吲哚異羥肟酸和吲哚啉異羥肟酸于治療心臟衰竭或神經(jīng)損傷的用途
【專(zhuān)利摘要】在此揭示某些小分子的新穎用途，特別是具有吲哚基或是吲哚啉基的異羥肟酸(hydroxamate)化合物的新穎用途。此吲哚異羥肟酸和吲哚啉異羥肟酸化合物可做為先導(dǎo)化合物，來(lái)制備用以治療心臟衰竭或神經(jīng)損傷的藥劑或藥學(xué)組合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】吲哚異羥肟酸和吲哚啉異羥肟酸于治療心臟衰竭或神經(jīng)損傷的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明是有關(guān)于一種小分子的新穎用途，且特別是具有吲哚基或是吲哚啉基之異輕月虧酸(hydroxamates)化合物的新穎用途,此類(lèi)化合物可做為先導(dǎo)化合物來(lái)制備用以治療心臟衰竭或神經(jīng)損傷的藥劑或藥學(xué)組合物。

【背景技術(shù)】
[0002]心臟衰竭乃是心臟無(wú)法提供充足的血液與氧氣至體內(nèi)其它組織時(shí)所引起的心血管疾病。在已開(kāi)發(fā)國(guó)家中，患有心臟衰竭的人占人口總數(shù)的2 %，且其患病率隨著年齡增加而呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。目前，造成年齡65歲以上個(gè)體住院的最主要原因是心臟衰竭，此外，此疾病亦為醫(yī)療照護(hù)成本提升的主要因素。目前心臟衰竭的治療方法，主要是透過(guò)藥劑來(lái)恢復(fù)心臟功能，例如血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ang1tensin converting enzyme (ACE)inhibitors)、血管緊縮素 II 受體拮抗劑(ang1tensin II receptor blockers,ARBs)、利尿劑(diuretics)、毛地黃糖苷(digitalis glycosides)、β -受體阻斷劑(beta blocker)以及直接作用的血管擴(kuò)張劑(direct acting vasodilators),用以改善血管收縮能力。然而，使用藥物經(jīng)常伴隨有副作用(例如高血壓、腎功能異常以及身體活動(dòng)障礙)產(chǎn)生，造成使用藥物上的限制。對(duì)于藥物治療無(wú)效之嚴(yán)重心衰竭患者，或可采用換心手術(shù)為其治療方法。然而，目前器官捐贈(zèng)者的來(lái)源及數(shù)量仍極為有限。
[0003]中風(fēng)、挫傷或缺氧所造成的腦和脊髓損傷，往往會(huì)造成人們終身癱瘓或提前死亡。因此，在大多數(shù)國(guó)家中，創(chuàng)傷性腦損傷(Traumatic Brain injury, TBI)和缺血性腦梗塞為二種嚴(yán)重的公共健康議題。在美國(guó)，與TBI相關(guān)事件的次數(shù)(包含，死亡，住院和急診等)，每年估計(jì)約有170萬(wàn)件；此外，在傷害所造成的死亡案例中，TBI占有三成(30.5% )(每年約52，000人死亡)。而在美國(guó)，缺血性腦梗塞為排名第4大的死亡原因，其亦為導(dǎo)致長(zhǎng)期癱瘓的主因。美國(guó)每年約有795,000人患有腦中風(fēng)(stroke)，而依據(jù)2008年的死亡原因統(tǒng)計(jì)，其中每18位中就有一位是死于腦中風(fēng)。此外，未來(lái)預(yù)計(jì)在2000至2032年間，缺血性腦梗塞的死亡人數(shù)將增加一倍。預(yù)測(cè)顯示在2030年，人的一生罹患腦中風(fēng)的機(jī)率將增加至25%，換句話說(shuō)，僅在美國(guó)就有400萬(wàn)人將罹患有腦中風(fēng)。
[0004]有鑒于此，相關(guān)領(lǐng)域需要一種可改善或恢復(fù)心臟功能的藥劑或化合物；或是一種可降低或預(yù)防因?yàn)橹酗L(fēng)、缺氧或創(chuàng)傷型腦損傷所造成的神經(jīng)失調(diào)的藥劑或化合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明至少部分是基于不可預(yù)期地發(fā)現(xiàn)到，具有以下結(jié)構(gòu)的式(I)化合物能有效地恢復(fù)或改善受試個(gè)體(例如，人類(lèi))的心臟功能或是保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞不致受損，
[0006]

【權(quán)利要求】
1.一種可供治療心臟衰竭或神經(jīng)元損傷的藥劑的式(I)化合物，
其中
B 可以是 R、C (O) R、CH2R' SO2R' SO3R 或 SO2NRR,；
C 可以是 R、C (O) R、CH2R, SO2R 或 CH=CHC (O) NHOH ； Xa、Xb、Xc和Xd分別可以是R、鹵素(halogen)、硝基(nitro)、亞硝基(nitroso)、OR或CH=CHC (O) NHOH ；以及 R和R’分別可以是氫、烷基(alkyl)、烯基(alkenyl)、炔基(alkynyl)、芳香基(aryl)或雜芳基(heteroaryl)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中C、Xa、X。和Xd分別可以是氫；B可以是SO2R;且Xb可以是 CH=CHC (O)NHOH0
3.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中該心臟衰竭可以由以下任一心肌纖維化(cardiacfibrosis)、高血壓(hypertens1n)、心肌梗塞(myocardial infarct1n)、心肌缺血(myocardial ischaemia)、擴(kuò)大性心肌病變(dilated card1myopathy)、肥厚性心肌病變(hypertrophic card1myopathy)、限制性心肌病變、(restrictive card1myopathy)、壓力性心肌病變(stress card1myopathy)、糖尿病性心肌病變(diabetic card1myopathy)或特發(fā)性心肌病變(id1pathic card1myopathy)所引起的。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中該心臟衰竭由心肌纖維化或高血壓所引起。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該神經(jīng)損傷可以是創(chuàng)傷性腦損傷(traumaticbrain injury)或缺血性腦梗塞(ischemic stroke)。
6.一種治療個(gè)體罹患心臟衰竭或神經(jīng)元損傷的方法，包括投予有效量的權(quán)利要求1的化合物至該個(gè)體。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中C、Xa、X。和Xd分別可以是氫；B可以是SO2R;且Xb可以是 CH=CHC (O)NHOH0
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該個(gè)體為人類(lèi)。
9.如權(quán)利要求6所述的方法,其中該心臟衰竭可以由以下任一心肌纖維化(cardiacfibrosis)、高血壓(hypertens1n)、心肌梗塞(myocardial infarct1n)、心肌缺血(myocardial ischaemia)、擴(kuò)大性心肌病變(dilated card1myopathy)、肥厚性心肌病變(hypertrophic card1myopathy)、限制性心肌病變、(restrictive card1myopathy)、壓力性心肌病變(stress card1myopathy)、糖尿病性心肌病變(diabetic card1myopathy)或特發(fā)性心肌病變(id1pathic card1myopathy)所引起的。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中該心臟衰竭由心肌纖維化或高血壓所引起。
11.如權(quán)利要求6所述的方法,其中該神經(jīng)損傷可以是創(chuàng)傷性腦損傷(traumaticbrain injury)或缺血性腦梗塞(ischemic stroke)。
12.—種可供治療心臟衰竭或神經(jīng)元損傷的藥劑的下列結(jié)構(gòu)化合物，
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中該心臟衰竭可以由以下任一心肌纖維化(cardiac fibrosis)、高血壓(hypertens1n)、心肌梗塞(myocardial infarct1n)、心肌缺血(myocardial ischaemia)、擴(kuò)大性心肌病變(dilated card1myopathy)、肥厚性心肌病變(hypertrophic card1myopathy)、限制性心肌病變、(restrictivecard1myopathy)、壓力性心肌病變(stress card1myopathy)、糖尿病性心肌病變(diabetic card1myopathy)或特發(fā)性心肌病變(id1pathic card1myopathy)所引起的。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中該心臟衰竭由心肌纖維化或高血壓所引起。
15.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中該神經(jīng)損傷可以是創(chuàng)傷性腦損傷(traumaticbrain injury)或缺血性腦梗塞(ischemic stroke)。
16.—種治療個(gè)體罹患心臟衰竭或神經(jīng)元損傷的方法，包括投予有效量的下列結(jié)構(gòu)的化合物至該個(gè)體:
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該個(gè)體為人類(lèi)。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該心臟衰竭可以由以下任一心肌纖維化(cardiacfibrosis)、高血壓(hypertens1n)、心肌梗塞(myocardial infarct1n)、心肌缺血(myocardial ischaemia)、擴(kuò)大性心肌病變(dilated card1myopathy)、肥厚性心肌病變(hypertrophic card1myopathy)、限制性心肌病變、(restrictive card1myopathy)、壓力性心肌病變(stress card1myopathy)、糖尿病性心肌病變(diabetic card1myopathy)或特發(fā)性心肌病變(id1pathic card1myopathy)所引起的。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中該心臟衰竭系由心肌纖維化或高血壓所引起的。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中該神經(jīng)損傷可以是創(chuàng)傷性腦損傷(traumaticbrain injury)或 缺血性腦梗塞(ischemic stroke)。
【文檔編號(hào)】A61K31/404GK104080451SQ201280045262
【公開(kāi)日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2012年9月15日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月15日
【發(fā)明者】陳亦仁, 洪國(guó)盛, 高玉勛, 劉景平, 單佩文 申請(qǐng)人:臺(tái)北醫(yī)學(xué)大學(xué)