一種治療耳病的系統(tǒng)和方法
【專利摘要】實(shí)施例提供了一種用于插入耳朵的器械，其包括用于插入外耳道的藥物遞送裝置，其中，所述藥物遞送裝置含有一種或多種能夠從藥物遞送裝置釋放到外耳道中的藥物活性劑。在更具體的實(shí)例中，所述藥物遞送裝置符合外耳道的形狀。
【專利說明】一種治療耳病的系統(tǒng)和方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明公開的內(nèi)容涉及一般的醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體地說，涉及治療耳病。
【背景技術(shù)】
[0002]耳朵-負(fù)責(zé)聽覺和平衡的器官-可能會受到各種耳病的影響。一個(gè)例子是中耳區(qū)感染，也被稱為中耳炎，其可表現(xiàn)為局部耳疼痛，常常伴有全身癥狀，如發(fā)燒、惡心、嘔吐和腹瀉。有些患者還可表現(xiàn)為單側(cè)聽力障礙。診斷可依據(jù)耳鏡檢查-耳朵和鼓室的目視檢查，也可稱為耳朵和鼓膜的目視檢查-可能會顯示突出的和紅斑性的鼓膜有不明顯的標(biāo)記和光反射位移。鼓膜自發(fā)性穿孔可能會引起從耳內(nèi)流出血性液體或粘膿性液體，稱為耳漏。雖然任何年齡都可能會發(fā)生急性中耳炎，但最常見是在3個(gè)月至3歲之間。在這個(gè)年齡段，咽鼓管-連接中耳與鼻咽的狹窄通道-比成人的咽鼓管更寬、更短且更平。急性中耳炎的致病源可能是細(xì)菌或病毒-后者通常因繼發(fā)的細(xì)菌感染而加重。
[0003]醫(yī)生給兒童開抗生素最常見的原因之一是急性中耳炎。除了它們的抗菌活性外，抗生素還可迅速緩解癥狀，并且可以降低發(fā)生剩余聽力損失和迷路或顱內(nèi)后遺癥的可能性。然而，患者或看護(hù)人頻繁的違規(guī)和/或不堅(jiān)持建議或方案，經(jīng)常導(dǎo)致中耳炎抗生素療法的失敗。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0004]為了提供對本發(fā)明公開內(nèi)容及其特征和優(yōu)點(diǎn)更完整的了解，可參考以下描述，再結(jié)合附圖，其中相同的附 圖標(biāo)記表示相同的部件，其中:
[0005]圖1是本發(fā)明涉及的簡化的人耳截面示意圖，顯示了藥物遞送裝置和耳朵截面；
[0006]圖2是根據(jù)本發(fā)明一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的截面示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0007]圖3是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的截面示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0008]圖4是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的截面示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0009]圖5是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的截面示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0010]圖6是根據(jù)本發(fā)明一個(gè)或多個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的截面示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0011]圖7A是本發(fā)明可能的另外的【具體實(shí)施方式】的簡化的立體示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0012]圖7B是本發(fā)明可能的另外的【具體實(shí)施方式】的簡化的立體示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0013]圖7C是本發(fā)明可能的另外的【具體實(shí)施方式】的簡化的立體示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0014]圖7D是本發(fā)明可能的另外的【具體實(shí)施方式】的簡化的立體示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0015]圖8A是根據(jù)本發(fā)明一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的立體示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0016]圖SB是根據(jù)本發(fā)明一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的立體示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0017]圖9A是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的立體示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0018]圖9B是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的立體示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0019]圖1OA是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的立體示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0020]圖1OB是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的立體示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0021]圖1lA是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的立體示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0022]圖1lB是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的立體示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0023]圖12A是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的立體示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0024]圖12B是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的立體示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0025]圖13A是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的立體示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0026]圖13B是簡化的立體示意圖，顯示了圖13A所示【具體實(shí)施方式】的另一方面；
[0027]圖14A是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的立體示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0028]圖14B是簡化的立體示意圖，顯示了圖14A所示【具體實(shí)施方式】的另一方面；
[0029]圖15是根據(jù)本發(fā)明的施用器的一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作；
[0030]圖16是根據(jù)本發(fā)明的施用器的另一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化示意圖，顯示了可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作。
【具體實(shí)施方式】詳細(xì)描述
概述
[0031]一個(gè)實(shí)施例提供了一種插入耳朵的器械(apparatus)，包括插入外耳道的藥物遞送裝置，其中，所述藥物遞送裝置包含可從所述藥物遞送裝置釋放到外耳道的一種或多種藥物活性劑。在更具體的實(shí)例中，藥物遞送裝置可以符合外耳道的形狀。此外，藥物遞送裝置可具有一般的聚合物基體結(jié)構(gòu)。
[0032]在其它實(shí)施方式中，藥物遞送裝置具有一般的殼狀結(jié)構(gòu)。在其它實(shí)施例中，藥物遞送裝置可具有一般的儲器結(jié)構(gòu)。在另外的其它實(shí)施例中，藥物遞送裝置可以是一般的圓柱形。此外，藥物遞送裝置具有一般的環(huán)形形狀，以使得聲波向鼓膜傳播。進(jìn)一步的，藥物遞送裝置具有一般的螺旋形。
[0033]在更具體的實(shí)例中，藥物遞送裝置可以是藥物活性劑部分或完全不滲透的，以使得藥物活性劑定向釋放到靶區(qū)。在其它實(shí)例中，藥物遞送裝置可包括第一導(dǎo)管，用于將藥物活性劑和包括賦形劑和其它活性成分的某些可選的添加劑遞送到藥物遞送裝置；和第二導(dǎo)管，用于使空氣和其它材料從所述藥物遞送裝置中逸出。此外，藥物遞送裝置可具有至少一個(gè)元件，其能將藥物遞送裝置臨時(shí)固定在靶區(qū)附近。
[0034]在其它實(shí)施方式中，該器械還可以包括用于將藥物遞送裝置從耳朵中取出的器件。在其它實(shí)施例中，藥物遞送裝置可以由選自如下聚合物構(gòu)成的組的一種或多種聚合物制成:天然聚合物、合成聚合物、可溶脹的聚合物、非溶脹的聚合物、刺激響應(yīng)性聚合物、腐蝕聚合物和無腐蝕聚合物。在其它實(shí)例中，一種或多種藥物活性劑可選自下組中的一種或多種:抗細(xì)菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、消毒劑、止痛劑、抗炎劑、免疫抑制劑、耵聹溶解劑(cerumenolytic agents)、前庭劑(vestibular agents)和術(shù)前預(yù)給劑(premedicationagents)。
[0035]此外，藥物遞送裝置可含有選自下組中的一種或多種添加劑:溶解劑、乳化劑、螯合劑、防腐劑、耵聹溶解劑和滲透促進(jìn)劑。在其它實(shí)施例中，藥物活性劑和添加劑可加入聚合物基體中。此外，藥物活性劑和添加劑的制劑可為粘稠溶液劑、懸浮劑、凝膠劑、糊狀劑、軟膏劑、乳膏劑、粉餅劑或片劑。此外，藥物遞送裝置可被插入到外耳道，定位在鼓膜附近。在其它實(shí)例中，藥物從藥物遞送裝置中的釋放可通過溫度、pH或離子強(qiáng)度等環(huán)境變化控制。
【具體實(shí)施方式】
·[0036]轉(zhuǎn)到圖1，圖1是用于治療耳病的藥物遞送裝置10的簡化示意圖。圖1包括耳朵12。耳朵12包括外耳14、中耳16和內(nèi)耳18。外耳14包括耳廓(auricle)或耳殼(pinna)(耳朵的可見部分)和外耳道20，外耳道20的端部與鼓膜22相接。藥物遞送裝置10可以位于外耳道20內(nèi)的任何地方。在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，藥物遞送裝置10可以靠近鼓膜22。在另一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，藥物遞送裝置10可以位于外耳道14中。
[0037]藥物遞送裝置10通常可為圓形或橢圓形的藥物遞送裝置，以適應(yīng)外耳道20的內(nèi)徑，并允許將藥物活性劑遞送至耳朵中所需位置以治療外耳、中耳和/或內(nèi)耳疾病，和/或局部或全身性疾病，和/或減輕其癥狀。在一些【具體實(shí)施方式】中，藥物遞送裝置10具有環(huán)形形狀，符合外耳道20的輪廓。除了藥物活性劑外，藥物遞送裝置10還可含有添加劑，包括但不限于溶解劑、乳化劑、螯合劑、防腐劑、耵聹溶解劑和滲透促進(jìn)劑，可單獨(dú)或彼此結(jié)合，以促進(jìn)藥物活性劑摻入聚合物基體或制劑中，促進(jìn)其釋放以及滲透和進(jìn)入靶區(qū)。在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，環(huán)形的藥物遞送裝置10還可以使聲波向鼓膜傳播。
[0038]為了說明某些實(shí)施例中藥物遞送裝置10的技術(shù)，下面的基礎(chǔ)信息可作為解釋本
【發(fā)明內(nèi)容】
的依據(jù)。
[0039]外耳14包括耳廓或耳殼(耳朵的可見部分)和外耳道20。耳道的外側(cè)部是軟骨，被含有毛囊和耵聹腺的厚皮覆蓋；耵聹可保護(hù)上皮組織，并可捕獲進(jìn)入耳朵的外來顆粒。外耳道20的中部多骨，被無毛囊或耵聹腺的鱗狀(鱗片狀)上皮覆蓋。
[0040]中耳16由如下部分組成:鼓膜(耳膜)22、鼓膜22后充滿空氣的鼓室(中耳)腔和三個(gè)相互連接的聽小骨(小骨):錘骨(錘)、砧骨(砧)和鐙骨(鐙)。錘骨附著于鼓膜22的中層，而鐙骨的底板附著在內(nèi)耳的卵圓窗上。中耳的襯里是可分泌粘液的上皮組織，其類似于鼻腔中分泌粘液的上皮組織。中耳經(jīng)咽鼓管與鼻連通，咽鼓管為連接中耳與鼻咽的狹窄通道。咽鼓管開放可使分泌的粘液排出，保證鼓膜兩側(cè)的壓力相等，從而有利于聲音從鼓膜向卵圓窗傳播。
[0041]內(nèi)耳18被包裹在非常硬的骨(耳囊)內(nèi)，并充滿流體。它由聽覺感覺器官(耳蝸)和平衡感覺器官(前庭迷路)組成。耳蝸和迷路的神經(jīng)聯(lián)合形成了聽神經(jīng)(VIII)，它貫穿顳骨中多骨的內(nèi)聽道至腦干。
[0042]急性中耳炎或中耳感染通常伴有上呼吸道感染。癥狀包括疼痛，往往伴有如發(fā)熱、惡心、嘔吐和腹瀉等全身癥狀。有些患者還可能表現(xiàn)為單側(cè)聽力障礙。診斷可依據(jù)耳鏡檢查-耳朵和鼓室的目視檢查，也可稱為耳朵和鼓膜的目視檢查-可能會顯示突出的和紅斑性的鼓膜有不明顯的標(biāo)記和光反射位移。鼓膜自發(fā)性穿孔可能會引起從耳內(nèi)流出血性液體或粘膿性液體，稱為耳漏。一般而言，急性中耳炎的致病源可能是細(xì)菌或病毒-后者通常因繼發(fā)的細(xì)菌感染而加重。
[0043]如果使用得當(dāng)，用來治療急性中耳炎的耳局部(ototopical)抗生素制劑可能會比全身性抗生素制劑更有效、更安全。最常用的耳局部制劑為滴劑，可作為單劑或組合產(chǎn)品使用。單劑抗生素滴耳劑通常可使用粘度非常低的溶液，其粘度接近水的粘度。另一方面，組合產(chǎn)品往往更粘稠，因?yàn)橥ǔＲ獙⑵渑渲瞥蓱腋∫骸６植刊煼ㄐ枰颊咛上禄騼A斜頭部使受感染的耳朵朝上。將耳垂向后上方拉起(成人)或向后下方拉起(兒童)以便拉直耳道。然后，將藥物滴入耳道后，要求患者保持耳朵朝上約5分鐘，以使藥物覆蓋耳道和鼓膜的外側(cè)面。滴耳給藥方案根據(jù)藥物的不同而變化，每次3-10滴，每天2-4次，給藥7-10天。
[0044]為保證有效，滴耳劑需要達(dá)到并與感染區(qū)域(例如鼓膜-如果發(fā)生中耳炎的話)直接接觸一段時(shí)間，即停留時(shí)間。然而，很多時(shí)候由于不正確的施藥方式或不適合的頭部傾斜，滴耳劑無法到達(dá)靶區(qū)。另外，由于停留時(shí)間較短，滴耳劑可能無法充分發(fā)揮其對靶區(qū)的抑菌作用，在某種程度上，這可能是由于在耳局部滴給藥期間和/或之后患者缺乏合作。此外，頻繁和長期的給藥方案(見上文)以及滴耳劑溢出外耳道都可能導(dǎo)致滴耳療法的失敗。
[0045]不論是口服或耳局部給藥，不遵從抗生素療法經(jīng)常會引起急性耳部感染，這可能會導(dǎo)致還沒有完成治療過程的患者產(chǎn)生對抗生素療法的細(xì)菌耐藥性。不遵從通常是由于與藥物本身、添加劑，和/或制劑的給藥方式相關(guān)的局限性引起的。與全身性給藥方式相關(guān)的局限性可能包括藥物相關(guān)的副作用，如胃腸道并發(fā)癥和皮疹，和很少給藥(infrequentdosing)，這也可能引起細(xì)菌對抗生素療法的抗性。與耳局部給藥方式相關(guān)的局限性可能包括由于粘稠滴劑精確配藥困難引起的不正確的給藥方法和藥量變化。其它與耳局部給藥方式相關(guān)的局限性可能包括疼痛和耳毒性。
[0046]根據(jù)實(shí)施本
【發(fā)明內(nèi)容】
實(shí)施方式的一個(gè)實(shí)施例，藥物遞送裝置10基本上可以解決大部分上述與將藥物活性劑或藥劑遞送到靶區(qū)，例如鼓膜，相關(guān)的問題。通過將藥物遞送裝置10插入患者耳朵中靶區(qū)附近，藥物活性劑或藥劑可被遞送至靶區(qū)而不需要患者的協(xié)助。這樣的藥物遞送系統(tǒng)，可以僅應(yīng)用一次，目的是減少與患者或看護(hù)人不遵從治療方案相關(guān)的并發(fā)癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
[0047]在本發(fā)明的一些【具體實(shí)施方式】中，藥物遞送裝置10可以由無腐蝕性聚合物組成，所述無腐蝕性聚合物在一種或多種聚合物基質(zhì)中含有可擴(kuò)散的藥物活性劑。藥物活性劑在聚合后，可通過將藥物活性劑從藥物活性劑溶液中吸取而被物理包埋在聚合物基質(zhì)中，或者在聚合物體系的制造過程中包埋藥物活性劑。或者，它可以化學(xué)結(jié)合到聚合物基質(zhì)中。藥物釋放可通過以下方式實(shí)現(xiàn)，但不限于，簡單擴(kuò)散、異化擴(kuò)散、滲透作用、水解作用或聚合物酶解。
[0048]本發(fā)明的某些【具體實(shí)施方式】具有可對局部疾病調(diào)節(jié)(modifiers)和/或微環(huán)境變化作出響應(yīng)的元件，所述微環(huán)境變化包括但不限于，溫度、PH或滲透壓的變化，調(diào)節(jié)(modifiers)和變化可用于控制藥物從聚合物基質(zhì)或制劑中的釋放。一個(gè)需要藥物活性劑自控釋放的實(shí)施例可以是，開始時(shí)需要加強(qiáng)藥物釋放(突釋效應(yīng))_該效應(yīng)可由疾病急性期導(dǎo)致的局部溫度升高引起-隨后，當(dāng)溫度逐漸下降時(shí)，需要一個(gè)較慢的藥物活性劑釋放速度(維持藥物釋放)。
[0049]在本發(fā)明的其它【具體實(shí)施方式】中，藥物遞送裝置10可以由無腐蝕性聚合物組成，所述聚合物形狀如儲器(reservoir)且至少有一部分是由聚合物膜制成，藥物活性劑可透過所述聚合物膜。儲器中的藥物活性劑和添加劑可以是，但不限于，溶液或懸浮液的形式?；趦ζ鞯乃幬镞f送裝置的藥物釋放可通過以下方式來實(shí)現(xiàn)，但不限于，簡單擴(kuò)散、異化擴(kuò)散、滲透作用、水解作用或儲器中分子基團(tuán)(moiety)的酶解。
[0050]在本發(fā)明的一些【具體實(shí)施方式】中，藥物遞送裝置10可以由一種或多種可生物降解聚合物制成，藥物活性劑基團(tuán)(moiety)可在聚合過程中或聚合后被包裹于聚合物基體中。優(yōu)選地，聚合物基體均勻的表面腐蝕目的是為了符合藥學(xué)活性劑優(yōu)選的釋放曲線。
[0051]本發(fā)明的某些【具體實(shí)施方式】可基于腐蝕聚合物，其含有部分無腐蝕、非收縮、不滲透或半透膜(統(tǒng)稱“界膜”)?！ぴ谶@種情況下，腐蝕和藥物釋放可能只發(fā)生在相反的界膜。界膜的功能可包括:(a)保持裝置形狀，使其在靠近靶區(qū)的適當(dāng)位置，(b)使藥物活性劑在界(不滲透)膜對面單向釋放，和/或(C)控制藥物活性劑通過界(半滲透)膜的流量。
[0052]在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，藥物遞送裝置10可由無腐蝕性聚合物組成，所述無腐蝕性聚合物在聚合物基質(zhì)中含有可擴(kuò)散的藥物活性劑。藥物活性劑被結(jié)合在整個(gè)聚合物基體中，可以通過從藥物活性劑溶液中吸收或擴(kuò)散，也可以在聚合物裝置制造過程中通過結(jié)合藥物活性劑(液體或固體顆粒)?；蛘?，藥物活性劑可以化學(xué)結(jié)合到聚合物基體上。藥物活性劑或藥劑的釋放可通過以下方式來實(shí)現(xiàn)，但不限于，擴(kuò)散、水解、酶解或它們的組合。
[0053]在另一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，藥物遞送裝置10可以是由多孔的、可膨脹的、非生物降解的、具有不同的吸收能力的基體聚合物制成的裝置。藥物活性劑或藥劑負(fù)載到聚合物基體中可以通過將聚合物基體浸泡在藥物活性劑溶液中一定的時(shí)間來完成，這可能導(dǎo)致聚合物膨脹。聚合物膨脹狀態(tài)可以充分保持有效，只要它被存儲在藥物活性劑溶液或合適的封裝系統(tǒng)中。在插入外耳道時(shí)，通過收縮聚合物基體和降低其膨脹形狀，藥物活性劑可以從聚合物基體中得到釋放。
[0054]可用于制造藥物遞送裝置10的【具體實(shí)施方式】中各種元件的代表性材料，包括但不限于，以下列表中選擇的組分，可以單獨(dú)使用，也可以與同組或其它組中的一種或多種材料組合使用。另外，根據(jù)本發(fā)明不同的【具體實(shí)施方式】，所有聚合物基體和其它制劑的制造、配制和生產(chǎn)過程，包括但不限于，藥物活性劑的摻入及其釋放方法與常規(guī)的、眾所周知的方法一致，所述方法使用本文或其它文獻(xiàn)所述的材料，這些材料是本領(lǐng)域中廣泛使用的。
[0055]本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】中使用的主要的非膨脹性、非收縮性、無腐蝕組分，包括但不限于，聚丙烯酸化物、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酰亞胺、聚醚醚酮、聚對二甲苯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯和聚氨酯。
[0056]本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】中使用的主要的膨脹性、無腐蝕材料，包括但不限于，丙烯酸水凝膠聚合物、硅酮、橡膠、苯乙烯-丁二烯、聚異戊二烯、聚異丁烯和某些聚酯和聚酰胺。
[0057]本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】中使用的合成和/或半合成聚合物，包括但不限于，熱塑性彈性體，包括但不限于，硅酮彈性體、苯乙烯嵌段共聚物、熱塑性共聚酯、熱塑性聚酰胺、熱塑性聚烯烴、熱塑性聚氨酯、熱塑性硫化膠、聚氯乙烯、聚氨基酸它們的衍生物，含氟聚合物包括但不限于，聚四氟乙烯、氟化乙烯丙烯、乙烯/四氟乙烯共聚物、全氟烷氧基、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯、硅酮、丙烯酸類化合物、熱塑性聚酯、聚丙烯、聚乙烯、尼龍和砜樹脂。
[0058]本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】中使用的主要的天然聚合物，包括但不限于，纖維素聚合物、膠原、淀粉共混物、透明質(zhì)酸、藻酸鹽和角叉菜聚糖。
[0059]主要的刺激響應(yīng)性聚合物是那些隨著環(huán)境的改變(如pH值、溫度、離子強(qiáng)度)而發(fā)生了強(qiáng)的構(gòu)象變化的聚合物。這些變化導(dǎo)致水溶液相分離或水凝膠粒度的改變。例如，藥物活性劑或藥劑的收縮及隨之的釋放可能會由于組織溫度升高而被觸發(fā)和/或增強(qiáng)(突釋效應(yīng))，經(jīng)常出現(xiàn)在外耳炎或中耳炎。當(dāng)高溫下降時(shí)，藥物活性劑的釋放可能是緩慢的(穩(wěn)定水平)。
[0060]可用于本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】的主要熱響應(yīng)性聚合物，可以包括但不限于，聚(N-取代丙烯酰胺)家族，如聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、聚(N，N’-二乙基丙烯酰胺)、聚(二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(N- (L)- (1-羥甲基)丙基甲基丙烯酰胺)、聚(NIPAAm-共-甲基丙烯酸丁酯)(聚(NIPAAm-共-BM)，以及普流尼克或泊洛沙姆(ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0))，這些聚合物經(jīng)受了 PPO嵌段的疏水締合作用的變化，在大于臨界膠束溫度時(shí)，可引起膠束結(jié)構(gòu)大量形成。
[0061]可用于本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】的主要pH響應(yīng)性聚合物，可以包括但不限于，那些具有陰離子基團(tuán)的聚合物，例如，諸如聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸的聚羧酸，諸如聚磺酰胺(對氨基苯磺酰胺的衍生物)的多元酸聚合物，和諸如聚(甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯)(poly (N, N-diakyl aminoethyl methacrylates))、聚(賴氨酸)、聚(乙烯亞胺)和殼聚糖的陽離子聚電解質(zhì)。
[0062]可用于本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】的、藥物活性劑或藥劑可被包含并釋放到其中的主要易腐蝕聚合物，可以包括但不限于，聚原酸酯、聚磷腈、聚酸酐、聚芳酯和聚磷酸酯、聚乳酸和聚乙交酯，以及上述聚合物的變體與其它聚合物組的嵌段共聚物，其它聚合物組例如是聚乙二醇或聚氧乙烯。
[0063]交聯(lián)劑可以用于構(gòu)建藥物遞送裝置10的聚合物基體。單獨(dú)或與其它成分組合可用于本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】的主要的具代表性的交聯(lián)劑，可以包括但不限于下述藥劑中的部分或全部:N-羥基磺基琥珀酰亞胺鈉鹽，次氮基三乙酸三(N-琥珀酰亞胺基)酯(Nitrilotriacetic acid tri (N-succinimidyl) ester), 4-疊氮苯異硫氰酸酯，疏基丙酸異辛酯，和1，4- 二 (丙烯酰)哌嗪、N- (3- 二甲基-氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
[0064]藥物遞送裝置10可以被配置用于遞送藥物活性劑，藥物活性劑包括但不限于，抗細(xì)菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、消毒劑、止痛劑、抗炎劑、免疫抑制劑、耵聹溶解劑、前庭劑和術(shù)前預(yù)給劑。藥物活性劑可以單獨(dú)或與同組的或一組或多組其它組的藥劑和/或添加劑一起被引入藥物遞送裝置10。
[0065]可用于本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】的主要的具代表性的抗細(xì)菌劑，可以包括但不限于，諸如青霉素的天然青霉素，諸如阿莫西林和氨芐青霉素的氨基青霉素，諸如阿莫西林和克拉維酸的β_內(nèi)酰胺酶抑制劑，諸如紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素的大環(huán)內(nèi)酯類，諸如頭孢氨芐的第一代頭孢菌素，諸如氯氨芐青霉素和頭孢呋辛的第二代頭孢菌素，諸如頭孢地尼，頭孢他定，頭孢曲松和頭孢克肟的第三代頭孢菌素；諸如氧氟沙星(olofloxacin)，環(huán)丙沙星，莫西沙星，左氧氟沙星和加替沙星的抗感染藥，喹諾酮(quinolons)和氟喹諾酮單獨(dú)使用或組合其它藥劑使用或組合添加劑和/或諸如地塞米松的類固醇使用，例如組合環(huán)丙沙星/地塞米松和氫化可的松，組合氫化可的松/新霉素/多粘菌素B，諸如磺胺二甲異唑的磺胺單獨(dú)使用或組合 其它藥物使用，如組合磺胺甲噁唑/三甲氧芐二氨嘧啶，或諸如安替比林/苯佐卡因/苯腎上腺素的其它耳制劑。這些藥劑單獨(dú)或組合其它藥劑和/或添加劑混入藥物遞送裝置。
[0066]單獨(dú)或與其它活性劑和/或添加劑組合可用于本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】的主要的具代表性的止痛劑，可以包括但不限于，苯佐卡因、對乙酰氨基酚和布洛芬。
[0067]單獨(dú)或與其它活性劑和/或添加劑組合可用于本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】的主要的具代表性的耵聹溶解劑，可以包括但不限于，過氧化脲和三乙醇胺多肽煙酸鹽。
[0068]單獨(dú)或與其它活性劑和/或添加劑組合可用于本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】的主要的具代表性的抗炎劑，可以包括但不限于，類固醇如地塞米松，和非留體抗炎劑如萘普生、酮洛芬、塞來昔布和吲哚美辛。
[0069]可用于本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】的主要的具代表性的前庭抑制劑，可以包括但不限于下組中的藥劑和它們的組合:抗膽堿能藥物、抗組胺劑和苯二氮平類藥物。前庭抑制劑的例子為美克洛嗪(meclizine)和茶苯海明(dimenhydinate)(抗組胺劑_抗膽堿能藥物)和勞拉西泮(1razepam)和地西泮(diazepam)(苯并二氮平類藥物)。
[0070]單獨(dú)或與其它組合可用于本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】的主要的具代表性的添加劑，可以包括但不限于，滲透促進(jìn)劑、防腐劑、螯合劑、溶解劑、乳化劑、耵聹溶解劑。
[0071]可包含在本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】的主要的具代表性的滲透促進(jìn)劑，可以包括但不限于，低分子量的醇如乙醇和油醇，烷基甲醇亞砜(alkyl methanol sulphoxides),N-甲基-2-吡咯烷酮，脂肪胺如油胺，脂肪酸如油酸、棕櫚油酸、亞油酸和肉豆蘧酸，脂肪酸的酯如肉豆蘧酸異丙酯；葡萄糖酸及其衍生物如葡萄糖酸內(nèi)酯(conolactone)(特別是，葡萄糖酸-D-內(nèi)酯(gluconon-D-lactone))、氮酮和丙二醇,單獨(dú)或組合使用。丙二醇，可單獨(dú)或與諸如油酸或乙醇的其它促進(jìn)劑組合使用。葡萄糖酸內(nèi)酯，尤指葡糖酸-D-內(nèi)酯，可單獨(dú)或與諸如丙二醇的其它促進(jìn)劑組合使用。
[0072]單獨(dú)或與其它成分組合可包含在本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】的主要的具代表性的防腐劑，可以包括但不限于，水溶性的化合物，其也可用作抗微生物劑，例如，諸如苯索氯銨的苯索銨鹽。烷醇胺氯化物、烷醇胺硫酸鹽、烷醇胺磷酸鹽、苯甲酸的鹽、乙酸、水楊酸、草酸、鄰苯二甲酸、葡糖酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酒石酸、丙酸、抗壞血酸、扁桃酸、蘋果酸、檸檬酸、三乙醇胺氯化物、三乙醇胺磷酸二氫鹽、三乙醇胺硫酸鹽、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸銨、醋酸鈉、水楊酸鉀、水楊酸銨、草酸鈉、草酸鉀、鄰苯二甲酸銨、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鉀、葡萄糖酸銨、1-萘磺酸銨、2-萘磺酸鉀、2-萘磺酸銨、2-萘磺酸鈉、酒石酸鉀、馬來酸鈉、馬來酸鉀、丙二酸鈉、琥珀酸鈉、富馬酸鈉、丙酸鈉、丙酸三乙醇胺、抗壞血酸鈉、抗壞血酸三乙醇胺、抗壞血酸鉀、扁桃酸鈉、蘋果酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀和檸檬酸三乙醇胺。
[0073]可包含在本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】的主要的代表性的螯合劑，可以包括但不限于，乙二酸四乙酸二鈉(“EDTA”)、乙二酸四乙酸三鈉(edentate trisodium)、乙二酸四乙酸四鈉(edentate tetrasodium)或二乙烯三胺五乙酸(diethylene-amine pentaacetate)。
[0074]聚合物的藥物遞送裝置可充分裝入各種裝藥率的藥物活性劑。當(dāng)聚合物的結(jié)構(gòu)完整性被破壞時(shí)，就達(dá)到了裝入藥物活性劑最大負(fù)載量的上限。這通常發(fā)生在負(fù)載水平高于重量百分比50-60%時(shí)。聚合物的通常水平可在負(fù)載量為30-40%時(shí)實(shí)現(xiàn)。藥物活性劑可以在聚合過程中或聚合后浸入聚合物中來實(shí)現(xiàn)裝入聚合物中。需要注意的是，上面和下面例子的估算和計(jì)算僅供說明之用。提供的實(shí)施例不應(yīng)該限制保護(hù)范圍或抑制清楚的或隱含的藥物遞送裝置在任何【具體實(shí)施方式】中對制劑、形狀、設(shè)計(jì)、藥物吸收模式、釋放或遞送特性的廣泛啟示，其可能直接或間接地來源于本發(fā)明的內(nèi)容。例如，在正常人體中，兒童耳道的總?cè)莘e為0.3ml-l.0ml，成年人耳道的總?cè)莘e為0.65-1.75ml。在生病狀態(tài)如中耳炎時(shí)，容積最多可增加至2.9ml。因此，負(fù)載量為40%的總藥量范圍從大約0.12ml至高達(dá)1.2ml。假設(shè)密度為1.0g/ml，那么該負(fù)載量下的最大裝藥率的藥量大約是1.2g。假設(shè)藥物遞送裝置為圓柱形-它具有一個(gè)中央圓柱形空穴或通道，以允許聲波向鼓膜傳播-最大裝藥量為
0.6g即達(dá)到外耳道容積的 50%。
[0075]藥物活性劑的釋放基本上可由，但不限于，以下的一種或多種控制:藥物活性劑總裝載量，聚合物基體或制劑的組成，交聯(lián)劑的類型和密度，藥物遞送系統(tǒng)的體積、形狀和表面積，以及外部/環(huán)境刺激(如溫度或pH)-目的在于控制聚合物基體的膨脹或收縮，增加或降低粘度，或藥物活性劑以其它方式從聚合物基體或制劑中釋放。根據(jù)藥物活性劑的效力，對突釋效應(yīng)的需要，和藥物活性劑所需的釋放時(shí)間-藥物活性劑的釋放速率可以被設(shè)計(jì)在每天毫微克至毫克范圍。在上述計(jì)算藥物裝載量的實(shí)施例中，將最大量0.6g的藥物活性劑裝入裝置中，3.25ml/天的釋放速率可達(dá)到大約6個(gè)月的遞送藥效，是傳統(tǒng)10天最長治療期限的約18倍。這可以提供潛在的選擇所需藥物遞送系統(tǒng)成分的很大靈活性以及載藥量水平和藥物遞送系統(tǒng)中藥物釋放速率的靈活性。
[0076]一旦懷疑發(fā)生了外耳炎(即感染外耳)或中耳炎，醫(yī)生可能會檢查患者的外耳道和鼓膜是否有炎癥、感染或滲漏物，并會用帶螺紋的細(xì)的軟棉簽輕輕清除外耳道中積累的耳垢和其它雜物。選自本發(fā)明【具體實(shí)施方式】中的耳用藥物遞送系統(tǒng)，可存儲在合適的封裝裝置中或藥物活性劑溶液中，藥物活性劑溶液可存儲在單獨(dú)的容器中或預(yù)裝好的裝置施用器中；直接耳鏡檢查時(shí)，耳用藥物遞送系統(tǒng)可位于外耳道的任何地方(主要治療外耳炎)或接近鼓膜處(主要治療中耳炎)，并且可以留在那里的時(shí)間具體為建議的藥物活性劑或藥劑的有效時(shí)間。在具體期限結(jié)束時(shí)，可以再次進(jìn)行耳鏡檢查以檢查耳朵和插入的藥物遞送裝置的情況，然后用敷料鉗或類似的可控制藥物遞送系統(tǒng)的工具或藥物遞送系統(tǒng)取出物或系繩工具將藥物遞送裝置從患者外耳道中慢慢移出，然后將其從患者耳中拉出。也可以采取類似的方法，移出本發(fā)明【具體實(shí)施方式】中其它的藥物遞送裝置，以治療耳局部前庭、局部或全身性疾病。
[0077]轉(zhuǎn)到圖2A，圖2A是一幅簡化的截面示意圖，顯示了本發(fā)明一個(gè)【具體實(shí)施方式】的藥物遞送裝置10的一種可能細(xì)節(jié)和潛在操作。藥物遞送裝置10可以是非收縮的，通常為O-環(huán)形或橢圓形的基于聚合物基體的裝置，以安裝在外耳道中。藥物遞送裝置10具有符合外耳道內(nèi)徑的外徑，和可使得聲波到達(dá)鼓膜的內(nèi)徑(孔)。藥物遞送裝置10具有徑向橫截面30、外表面24和內(nèi)表面26。外表面24和內(nèi)表面26聯(lián)合以形成聚合物基體28的整個(gè)包絡(luò)面區(qū)域。聚合物基體28內(nèi)包含一種或多種藥物活性劑32。藥物活性劑32可與其它藥劑和添加劑組合，所有這些可被物理包埋和/或化學(xué)結(jié)合到聚合物基體28中。
[0078]在使用中，藥物遞送裝置10可以被存儲在藥物活性劑溶液或合適的封裝系統(tǒng)中，其可被取出，并插入沿外耳道20的任何位置或接近鼓膜22處。藥物遞送裝置10可以使用鑷子、其它類似的工具或?qū)椴迦胨幬镞f送裝置10設(shè)計(jì)的插入施用器插入。
[0079]如圖2B所示，藥物活性劑32可以通過擴(kuò)散、水解或酶解作用從聚合物基體28中釋放至鼓膜22上或其附近，也可釋放至外耳道20相鄰壁上或其附近。隨后，藥物活性劑32可穿過鼓膜擴(kuò)散并進(jìn)入中耳16。
[0080]圖3A是根據(jù)一幅簡化的截面示意圖，顯示了本發(fā)明一個(gè)【具體實(shí)施方式】的藥物遞送裝置10的另一種可能細(xì)節(jié)和潛在操作。在圖3的【具體實(shí)施方式】中，藥物遞送裝置10具有符合外耳道內(nèi)徑的外徑，和可使得聲波到達(dá)鼓膜的內(nèi)徑(孔)。藥物遞送裝置10具有徑向橫截面30、外表面24和內(nèi)表面26。外表面24和內(nèi)表面26聯(lián)合以形成聚合物基體28的整個(gè)包絡(luò)面區(qū)域，其圍繞著支撐元件34。聚合物基體28內(nèi)包含一種或多種藥物活性劑32。藥物活性劑32可與其它藥劑和添加劑組合，所有這些可被物理包埋和/或化學(xué)結(jié)合到聚合物基體28中ο·
[0081]如圖3B所示，藥物活性劑32可以通過擴(kuò)散、水解或酶解從聚合物基體28中釋放至鼓膜22上或其附近，也可釋放至外耳道20相鄰壁上或其附近。進(jìn)一步地，藥物活性劑32可穿過鼓膜擴(kuò)散并進(jìn)入中耳16。
[0082]圖4是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的截面示意圖，顯示了另一個(gè)可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作。圖4包括藥物遞送裝置10。藥物遞送裝置10具有符合外耳道內(nèi)徑的外徑，和可使得聲波到達(dá)鼓膜的內(nèi)徑(孔)。藥物遞送裝置10具有徑向橫截面30、外表面24和內(nèi)表面26。外表面24和內(nèi)表面26聯(lián)合以形成聚合物基體28的整個(gè)包絡(luò)面區(qū)域。聚合物基體28內(nèi)包含一種或多種藥物活性劑32。藥物活性劑32可與其它藥劑和添加劑組合，所有這些可被物理包埋和/或化學(xué)結(jié)合到聚合物基體28中。內(nèi)表面26可包含不滲透的或半滲透的、非收縮的膜，其可作為藥物活性劑和添加劑向內(nèi)釋放的屏障。內(nèi)表面26可防止或減少藥物活性劑32和添加劑的釋放，從而可引導(dǎo)它們穿過外表面24向周邊釋放，至外耳道20相鄰壁上或其附近和/或鼓膜22邊緣。
[0083]圖5是根據(jù)本發(fā)明一個(gè)【具體實(shí)施方式】的簡化的截面示意圖，顯示了另一種可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作。圖5包括藥物遞送裝置10。藥物遞送裝置10具有符合外耳道內(nèi)徑的外徑，和可使得聲波到達(dá)鼓膜的內(nèi)徑(孔)。藥物遞送裝置10具有徑向橫截面30、外表面24和內(nèi)表面26。外表面24和內(nèi)表面26聯(lián)合以形成聚合物基體28的整個(gè)包絡(luò)面區(qū)域。聚合物基體28內(nèi)包含一種或多種藥物活性劑32。藥物活性劑32可與其它藥劑和添加劑組合，所有這些可被物理包埋和/或化學(xué)結(jié)合到聚合物基體28中。外表面24可包含不滲透的或半滲透的、非收縮的膜，其可作為藥物活性劑和添加劑向內(nèi)釋放的屏障。外表面24可防止或減少藥物活性劑32和添加劑的釋放，從而可引導(dǎo)它們集中釋放至鼓膜22上或其附近。
[0084]圖6是根據(jù)本發(fā)明某些【具體實(shí)施方式】的簡化的截面示意圖，顯示了另一種可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作。圖6包括藥物遞送裝置10，其具有系繩或取出工具36。取出工具36可被固定在藥物遞送裝置10上，如此，當(dāng)拉動(dòng)取出工具36時(shí)，藥物遞送裝置10也可從耳中移出。
[0085]圖7A-7D顯示了【具體實(shí)施方式】中藥物遞送裝置10的立體示意圖。圖7A顯示了一般開環(huán)形狀的藥物遞送裝置10。一般開環(huán)形狀的藥物遞送裝置10的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其彈簧狀的潛在作用，如此，當(dāng)其受到擠壓時(shí)可促進(jìn)插入外耳道中，松開時(shí)促進(jìn)后插入，通過對外耳道壁產(chǎn)生適當(dāng)?shù)耐庵軌毫?，其可使藥物遞送裝置10固定在最接近靶區(qū)處。圖7B顯示了具有彈性的圓筒形或環(huán)套形的藥物遞送裝置10。圓筒或套筒形狀可為裝載藥物活性劑32或添加劑提供較大的表面積。另外，圓筒形的藥物遞送裝置10可在最接近外耳道20的壁處提供大的表面積，使得藥物活性劑32更有效地釋放在最接近靶區(qū)處，特別是發(fā)生外耳炎或外耳炎和中耳炎同發(fā)時(shí)。圖7C顯示了一般開口的半圓筒形或半環(huán)套形的藥物遞送裝置10。一般開口的半圓筒形或半環(huán)套形的藥物遞送裝置10綜合了圖7A和7B描述的【具體實(shí)施方式】所描述的優(yōu)勢-即彈簧狀作用和較大的載藥量和釋放面積。圖7D顯示了螺旋形的藥物遞送裝置10，其為載藥量和藥物活性劑32的釋放提供了更大的表面積，在壓縮模式下可促進(jìn)插入以覆蓋大的靶區(qū)，如外耳道20的壁。需要注意的是，圖7A-7D闡釋的【具體實(shí)施方式】只是作為實(shí)例而描述，藥物遞送裝置10并不局限于任何一種特殊的形狀。每一個(gè)【具體實(shí)施方式】都具有可變的長度，可符合外耳道一般的內(nèi)周形狀，并具有上述任一個(gè)【具體實(shí)施方式】描述的任一個(gè)特點(diǎn)。
[0086]圖8A和8B是簡化的立體示意圖，顯示了另一種與本發(fā)明【具體實(shí)施方式】相關(guān)的可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作。圖8A和SB顯示的藥物遞送裝置10具有扁平的圓柱形狀和圓形或橢圓形的橫截面。藥物遞送裝置10含有外側(cè)面40、圓周面42和內(nèi)側(cè)面44。在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，藥物遞送裝置10具有預(yù)定的直徑和厚度，其聚合物基體可含有藥物活性劑或藥劑或添加劑，它們可物理包埋在聚合物基體中和/或化學(xué)結(jié)合在聚合物基體上。藥物遞送裝置10可被存儲在藥物活性劑溶液中或合適的封裝裝置中，其可從中移出并插入最接近鼓膜22的外側(cè)面處(如圖1所示)，該操作可使用常規(guī)的手術(shù)工具，包括但不限于，鉗子或?qū)I(yè)的插入施用器。然后，藥物活性劑或藥劑和添加劑可從藥物遞送裝置10的聚合物基體中通過擴(kuò)散、水解或酶解作用釋放至周圍組織和鼓膜22，穿過鼓膜22可擴(kuò)散至中耳16。
[0087]圖9A和9B是簡化的立體示意圖，顯示了另一種與本發(fā)明【具體實(shí)施方式】相關(guān)的可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛 在操作。圖9A和9B顯示的藥物遞送裝置10具有扁平的圓柱形狀和圓形或橢圓形的橫截面。藥物遞送裝置10含有外側(cè)面40、圓周面42和內(nèi)側(cè)面44。在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，藥物遞送裝置10具有一個(gè)或多個(gè)表面，其對聚合物基體中的藥物和/或添加劑基團(tuán)為可滲透或不可滲透的。例如，圖9A和9B顯示的藥物遞送裝置10的外側(cè)面40、圓周面42是基本上不滲透的表面，而內(nèi)側(cè)面44為對其聚合物基體中的藥物活性劑和/或添加劑基本上可滲透的。藥物遞送裝置10可能具有預(yù)定的直徑和厚度，其聚合物基體可含有藥物活性劑或藥劑或添加劑，它們可物理包埋在聚合物基體中和/或化學(xué)結(jié)合在聚合物基體上。藥物遞送裝置10可被存儲在藥物活性劑溶液中或合適的封裝裝置中，其可從中移出并插入到外耳道，如此，其可滲透的內(nèi)側(cè)面最接近鼓膜22的外側(cè)面處(如圖1所示)，該操作可使用常規(guī)的手術(shù)工具，包括但不限于，鉗子或?qū)I(yè)的插入施用器。然后，藥物活性劑或藥劑和添加劑可從藥物遞送裝置10的聚合物基體中通過擴(kuò)散、水解或酶解作用釋放至鼓膜22，穿過鼓膜22可單向擴(kuò)散并進(jìn)入中耳。
[0088]圖1OA和IOB是簡化的立體示意圖，顯示了另一種與本發(fā)明【具體實(shí)施方式】相關(guān)的可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作。圖1OA和IOB顯示的藥物遞送裝置10具有一般的扁平的O-環(huán)形和圓形或橢圓形的橫截面。藥物遞送裝置10含有外側(cè)面40、外圓周面42、內(nèi)側(cè)面44和內(nèi)圓周面46，后者描繪了一個(gè)中央?yún)^(qū)或孔，使得進(jìn)入的聲波能夠到達(dá)鼓膜22。在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，藥物遞送裝置10具有一個(gè)或多個(gè)表面，其對聚合物基體中的藥物和/或添加劑基團(tuán)為可滲透或不可滲透的。例如，圖1OA和IOB顯示的外側(cè)面40、外圓周面42和內(nèi)圓周面46為對聚合物基體中的藥物活性劑或其它基團(tuán)基本上不滲透的表面，而內(nèi)側(cè)面44為基本上可滲透的。藥物遞送裝置10可具有預(yù)定的直徑和厚度，其聚合物基體可含有藥物活性劑或藥劑或添加劑，它們可物理包埋在聚合物基體中和/或化學(xué)結(jié)合在聚合物基體上。藥物遞送裝置10可被存儲在藥物活性劑溶液中或合適的封裝裝置中，其可從中移出并插入到外耳道，如此，其可滲透的內(nèi)側(cè)面最接近鼓膜22的外側(cè)面處(如圖1所示)，該操作可使用常規(guī)的手術(shù)工具，包括但不限于，鉗子或?qū)I(yè)的插入施用器。然后，藥物活性劑或藥劑和添加劑可從藥物遞送裝置10的聚合物基體中通過擴(kuò)散、水解或酶解作用釋放至鼓膜22，穿過鼓膜22可單向擴(kuò)散并進(jìn)入中耳。
[0089]圖1lA和IlB是簡化的立體示意圖，依然是顯示了另一種與本發(fā)明【具體實(shí)施方式】相關(guān)的可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作。圖1lA和IlB顯示的藥物遞送裝置10具有一般的扁平的、圓柱體形狀的殼48和圓形或橢圓形的橫截面。殼48包括外側(cè)面52、外圓周面54,這兩個(gè)面對裝在開口的空腔50中的藥物有效劑和/或添加劑基團(tuán)基本上是不滲透的。藥物活性劑或藥劑或添加劑可被制成，包括但不限于，以下劑型:高粘稠溶液、混懸劑、凝膠劑、糊狀劑、軟膏劑、蠟制劑、乳膏劑、粉餅劑或片劑。空腔50可以具有向外傾斜的圓周邊緣56，其可能含有粘結(jié)劑和/或通過吸力(即“吸盤”般的效果)附于鼓膜22上。藥物活性劑和添加劑基團(tuán)可通過擴(kuò)散、水解或分子實(shí)體的酶解從空腔50中單向釋放，穿過空腔的開口處，釋放至鼓膜22，其中，藥物活性劑和添加劑基團(tuán)可包含于空腔的制劑中。然后，釋放出的藥物活性劑和/或添加劑基團(tuán)穿過鼓膜22擴(kuò)散進(jìn)入中耳。在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，殼48可以包括第一導(dǎo)管62和第二導(dǎo)管64。藥物遞送裝置10插入耳中并定位于貼近鼓膜22處后，第一導(dǎo)管62可用于將藥物活性劑和添加劑基團(tuán)遞送至空腔50。當(dāng)藥物和添加劑基團(tuán)被遞送至空腔50時(shí)，第二導(dǎo)管可使空氣和其它材料從空腔50中逸出。
[0090]圖12A和12B是簡化的立體示意圖，顯示了另一種與本發(fā)明【具體實(shí)施方式】相關(guān)的可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作。圖12A和12B顯示的藥物遞送裝置10具有一般的扁平的、O-環(huán)形或橢圓形的殼58。殼58包括空腔50、外側(cè)面52、外圓周面54和內(nèi)圓周面60。表面52、54和60被設(shè)計(jì)成對空腔50中含有的藥物活性劑或添加劑基本上不可滲透的?？涨?0中的藥物活性劑和添加劑可被制成，包括但不限于，以下劑型:高粘稠溶液、混懸劑、凝膠劑、糊狀劑、軟膏劑、蠟制劑、乳膏劑、粉餅劑或片劑?？涨?0 —般為開口，具有向外傾斜的圓周邊緣56。圓周邊緣56可能含有粘結(jié)劑和/或可通過吸力(即“吸盤”般的效果)附于鼓膜22上。藥物活性劑和添加劑基團(tuán)可通過擴(kuò)散、水解或分子實(shí)體的酶解從空腔50中釋放，穿過空腔的開口處，釋放至鼓膜22，其中，藥物活性劑和添加劑基團(tuán)可包含于空腔的制劑中。然后，釋放出的藥物活性劑和/或添加劑基團(tuán)穿過鼓膜22單向擴(kuò)散進(jìn)入中耳。在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，殼58可以包括第一導(dǎo)管62和第二導(dǎo)管64。藥物遞送裝置10插入耳中并定位于貼近鼓膜22處后，第一導(dǎo)管62可用于將藥物活性劑和添加劑基團(tuán)遞送至空腔
50。當(dāng)藥物和添加劑基團(tuán)被遞送至空腔50時(shí)，第二導(dǎo)管可使空氣和其它材料從空腔50中逸出。
[0091]圖13A和13B是簡化的立體示意圖，依然是顯示了另一種與本發(fā)明【具體實(shí)施方式】相關(guān)的可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作。圖13A和13B顯示的藥物遞送裝置10具有一般的扁平的、圓柱形殼68和圓形或橢圓形的橫截面。殼68包括外側(cè)面62和外圓周面64,其被設(shè)計(jì)成對空腔50中含有的藥物有效劑或添加劑基團(tuán)基本上不可滲透的。外圓周面64可包括突出的外環(huán)65，其可用于加固裝置10和/或作為穩(wěn)定元件裝于專門設(shè)計(jì)的裝置施用器中相應(yīng)的槽中。空腔50可具有向外傾斜的圓周邊緣66，其中可含有粘結(jié)劑和/或可通過吸力(即“吸盤”般的效果)附于鼓膜22上?？涨?0中的藥物活性劑或藥劑和添加劑可被制成，包括但不限于，以下劑型:高粘稠溶液、混懸劑、凝膠劑、糊狀劑、軟膏劑、蠟制劑、乳膏劑、粉餅劑或片劑。藥物活性劑和添加劑基團(tuán)可通過擴(kuò)散、水解或分子實(shí)體的酶解從空腔50中單向釋放，穿過空腔的開口處，釋放至鼓膜22，其中，藥物活性劑和添加劑基團(tuán)可包含于空腔的制劑中。然后，釋放出 的藥物活性劑和/或添加劑基團(tuán)穿過鼓膜22擴(kuò)散進(jìn)入中耳。在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，殼68可以包括一個(gè)或多個(gè)突起67，其可作為裝置手柄在插入和取出裝置10時(shí)被其它儀器(例如鉗子)抓住或作為將裝置10固定在裝置施用器中的元件。
[0092]圖14A和14B是簡化的立體示意圖，顯示了另一種與本發(fā)明【具體實(shí)施方式】相關(guān)的可能的實(shí)施例細(xì)節(jié)和潛在操作。圖14A和14B顯示的藥物遞送裝置10具有一般的扁平的、O-環(huán)形或橢圓形殼78。殼78包括空腔50、外側(cè)面62、外圓周面64和內(nèi)圓周面70。表面62、64和70被設(shè)計(jì)成對空腔50中含有的藥物活性劑和/或添加劑基團(tuán)基本上不可滲透的。外圓周面64可包括突出的外環(huán)65，其可用于加固裝置10和/或作為穩(wěn)定元件裝于專門設(shè)計(jì)的裝置施用器中相應(yīng)的槽中?？涨?0中的藥物活性劑或藥劑和添加劑可被制成，包括但不限于，以下劑型:高粘稠溶液、混懸劑、凝膠劑、糊狀劑、軟膏劑、蠟制劑、乳膏劑、粉餅劑或片劑?？涨?0—般是開口的，具有向外傾斜的圓周邊緣66。圓周邊緣66可含有粘結(jié)劑和/或可通過吸力(即“吸盤”般的效果)附于鼓膜22上。藥物活性劑和添加劑基團(tuán)可通過擴(kuò)散、水解或分子實(shí)體的酶解從空腔50中釋放，穿過空腔的開口處，釋放至鼓膜22，其中，藥物活性劑和添加劑基團(tuán)可包含于空腔的制劑中。然后，釋放出的藥物活性劑和/或添加劑基團(tuán)穿過鼓膜22單向擴(kuò)散進(jìn)入中耳。在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，殼78可以包括突起67，其可作為裝置手柄在插入和取出裝置10時(shí)被其它儀器(例如鉗子)抓住或作為將裝置10固定在裝置施用器中的元件。
[0093]圖15和16是簡化的立體示意圖，顯示了與本發(fā)明藥物遞送裝置施用器的【具體實(shí)施方式】相關(guān)的可能的設(shè)置細(xì)節(jié)和潛在操作。[0094]圖15是簡化的橫截面示意圖，顯示了本發(fā)明藥物遞送裝置施用器200的一種可能的【具體實(shí)施方式】。該示意圖中，藥物遞送裝置施用器200可包括由外管狀部件220和內(nèi)活塞狀部件240組成的普通圓柱形狀210。管狀部件220旨在順利地安裝于人耳的外耳道20(圖1)中，其具有近端222、主體226和遠(yuǎn)端230。在本發(fā)明的一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，近端222可具有圓孔，可在主體226中形成筒形腔。藥物遞送裝置施用器200的遠(yuǎn)端230可具有圓頂形端部232以促進(jìn)藥物遞送裝置施用器200進(jìn)入并沿外耳道20插入。圓頂形端部232是中空的，可由兩個(gè)或多個(gè)葉狀結(jié)構(gòu)234組成，目的是當(dāng)推動(dòng)活塞狀部件240時(shí)，圓頂形端部可機(jī)械地打開，以使遠(yuǎn)端打開。活塞狀部件240具有近端242、中軸244和遠(yuǎn)端246。近端242被設(shè)計(jì)成適應(yīng)操作者的拇指沿施用器主體226的筒形腔推動(dòng)活塞240。活塞240的遠(yuǎn)端246可具有由側(cè)壁252和圓周壁256組成的杯狀支架，目的在于調(diào)節(jié)藥物遞送裝置10。在本發(fā)明的一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，側(cè)壁252和圓周壁256通過機(jī)械裝置250連接，當(dāng)圓周壁256在活塞240沿主體226筒形腔活動(dòng)遇到阻力時(shí)，機(jī)械裝置250可將其分離。可位于葉狀結(jié)構(gòu)234或作為其底座一部分的一個(gè)或多個(gè)突起254，其作用為:(a)打開遠(yuǎn)端230的圓頂形端部232，和(b)阻擋圓周壁256的杯狀支架的進(jìn)一步前進(jìn)，從而使側(cè)壁252與圓周壁256脫離，并沿打開的圓頂形端部移動(dòng)，而推進(jìn)藥物遞送裝置10至鼓膜22。
[0095]圖16是簡化的橫截面示意圖，顯示了本發(fā)明藥物遞送裝置施用器300的另一種可能的【具體實(shí)施方式】。該示意圖中，藥物遞送裝置施用器300可包括由外管狀部件220和內(nèi)活塞狀部件340組成的普通圓柱形狀210。管狀部件220旨在順利地安裝于人耳的外耳道20 (圖1)中，其具有近端222、主體226和遠(yuǎn)端230。在本發(fā)明的一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，近端222可具有圓孔，可在主體226中形成筒形腔。近端222圓孔被設(shè)計(jì)成適合常規(guī)的窺耳器350，其連接有具有光源和用于充氣式耳鏡檢查的吹氣口的耳鏡。來自耳鏡的由壓力控制的氣體，穿過窺器350以推動(dòng)杯狀支架340向鼓膜22前進(jìn)。藥物遞送裝置施用器300的遠(yuǎn)端230可具有圓頂形端部232以促進(jìn)藥物遞送裝置施用器300進(jìn)入并沿外耳道20插入。圓頂形端部232是中空的，可由兩個(gè)或多個(gè)葉狀結(jié)構(gòu)234組成，目的是當(dāng)推動(dòng)杯狀支架340時(shí)，圓頂形端部可機(jī)械地打開，以使遠(yuǎn)端打開。杯狀支架340可由側(cè)壁252和圓周壁256組成，目的在于調(diào)節(jié)藥物遞送·裝置10。在本發(fā)明的一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，側(cè)壁252和圓周壁256通過機(jī)械裝置250連接，當(dāng)圓周壁256在杯狀支架340沿主體226筒形腔活動(dòng)遇到阻力時(shí)，機(jī)械裝置250可將其分離。可位于葉狀結(jié)構(gòu)234或作為其底座一部分的一個(gè)或多個(gè)突起254，其作用為:(a)打開遠(yuǎn)端230的圓頂形端部232，和(b)阻擋圓周壁256的杯狀支架的進(jìn)一步前進(jìn)，從而使側(cè)壁252與圓周壁256脫離，并沿打開的圓頂形端部移動(dòng)，而推進(jìn)藥物遞送裝置10至鼓膜22。
[0096]需要注意的是，上面提供的實(shí)施例以及這里提供的其它多種實(shí)施例，只描述了二、三或四個(gè)元件的相互作用。然而，這只是為了描述清楚和舉出實(shí)施例。藥物遞送裝置10(及其啟示)很容易規(guī)?；?，可適用于大量組件，以及更復(fù)雜的/精致的裝置和配置。相應(yīng)地，提供的實(shí)施例不應(yīng)該限制范圍或禁止將藥物遞送裝置10應(yīng)用于大量的其它結(jié)構(gòu)中的廣泛啟
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[0097]雖然本發(fā)明已詳細(xì)說明了有關(guān)的裝置和配置，實(shí)施例的裝置和配置也可進(jìn)行改變，由此產(chǎn)生的特征應(yīng)用于其它不同裝置也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，除這里公開的外，本發(fā)明同樣地適用于各種技術(shù)，因?yàn)檫@些只是為討論的目的而提供的。[0098]本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行的常規(guī)的其它不同的變化、替換、變形、改動(dòng)和改進(jìn)，以及為了本發(fā)明的目的而進(jìn)行的所有變化、替換、變形、改動(dòng)和改進(jìn)，均落入所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種器械，用于插入具有外耳道和鼓膜的耳朵，該器械包括: 用于插入外耳道的藥物遞送裝置； 一種或多種藥物活性劑； 一種或多種可選的藥物添加劑和賦形劑；以及 一種或多種可選的其它活性成分； 其中，所述一種或多種藥物活性劑，所述一種或多種可選的藥物添加劑和賦形劑，以及所述一種或多種可選的其它活性成分由藥物遞送裝置攜帶，被選擇性的遞送到耳的靶區(qū)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述藥物遞送裝置符合外耳道的形狀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述藥物遞送裝置包括常規(guī)的聚合物基體結(jié)構(gòu)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述藥物遞送裝置包括常規(guī)的殼狀結(jié)構(gòu)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述藥物遞送裝置包括常規(guī)的儲器結(jié)構(gòu)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述藥物遞送裝置通常為圓柱形。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述藥物遞送裝置通常為環(huán)形。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述藥物遞送裝置通常為螺旋形。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述藥物遞送裝置的至少一部分是所述藥物活性劑不可滲透的，從而使所述`藥物活性劑、所述一種或多種可選的藥物添加劑和賦形劑以及所述一種或多種可選的其它活性成分定向釋放到耳的選定的靶區(qū)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述藥物遞送裝置的至少一部分是所述藥物活性劑部分不可滲透的，從而使所述藥物活性劑、所述一種或多種可選的藥物添加劑和賦形劑以及所述一種或多種可選的其它活性成分定向釋放到耳的選定的靶區(qū)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述藥物遞送裝置包括: 第一導(dǎo)管，用于將藥物活性劑和添加劑遞送至所述藥物遞送裝置；和第二導(dǎo)管，用于使空氣和其它材料從所述藥物遞送裝置中逸出。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，還包括: 一個(gè)或多個(gè)元件，在將所述藥物遞送裝置插入耳中以及從耳中取出的過程中，用于操作所述藥物遞送裝置。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，還包括: 一個(gè)或多個(gè)元件，用于定位藥物遞送裝置施用器內(nèi)的所述藥物遞送裝置。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，還包括: 至少一個(gè)元件，用于將所述藥物遞送裝置臨時(shí)固定在耳的選定的靶區(qū)附近。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述藥物遞送裝置由選自如下組的一種或多種聚合物制成:天然聚合物、合成聚合物、可溶脹的聚合物、非溶脹的聚合物、刺激響應(yīng)性聚合物、腐蝕聚合物和無腐蝕聚合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述一種或多種藥物活性劑選自下組中的一種或多種:抗細(xì)菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、消毒劑、止痛劑、抗炎劑、免疫抑制劑、耵聹溶解劑、前庭劑和術(shù)前預(yù)給劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述一種或多種藥物添加劑選自下組:溶解劑、乳化劑、螯合劑、防腐劑、耵聹溶解劑和滲透促進(jìn)劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述藥物活性劑、可選的藥物添加劑和賦形劑以及可選的其它活性成分被加入到所述藥物遞送裝置中。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述藥物活性劑、可選的藥物添加劑和賦形劑以及可選的其它活性成分被制成以下劑型或其組合:粘稠溶液劑、混懸劑、凝膠劑、糊狀劑、軟膏劑、蠟制劑、乳膏劑、粉餅劑、片劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，配置所述藥物遞送裝置用于插入外耳道和定位在鼓膜附近。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述藥物活性劑、可選的藥物添加劑和賦形劑以及可選的其它活性成分從所述藥物遞送裝置的釋放通過溫度、PH或離子強(qiáng)度的局部變化被選擇性地控制。
22.—種器械，用于插入具有外耳道和鼓膜的耳朵，該器械包括: 藥物遞送裝置；和 可釋放地連接到所述藥物遞送裝置的施用器，用于將該藥物遞送裝置插入外耳道。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的器械，其中，所述藥物遞送裝置被配置為攜帶一種或多種藥物活性劑、一種或多種可選的藥物添加劑和賦形劑以及一種或多種可選的其它活性成分。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的器械，其中，所述施用器符合外耳道的形狀。
25.根據(jù)權(quán)利要求2 1所述的器械，其中，所述施用器通常為圓柱形。
26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的器械，其中，所述施用器包括: 外管狀部件； 內(nèi)活塞狀部件，具有手柄部分和用于攜帶藥物遞送裝置的杯狀支架，所述杯狀支架至少是部分地被設(shè)置在外管狀部件內(nèi)；以及 中空的圓頂形端部，設(shè)置在所述外管狀部件的遠(yuǎn)端； 其中，所述圓頂形端部打開以作為對活塞狀部件相對于外管狀部件活動(dòng)的反應(yīng)，從而使至少一部分的杯狀支架向前移動(dòng)，至少部分地通過圓頂形端部。
27.根據(jù)權(quán)利要求21所述的器械，其中，所述圓頂形端部包括: 葉狀結(jié)構(gòu)，壓合在一起形成外殼。
28.根據(jù)權(quán)利要求21所述的器械，其中，所述施用器包括: 外管狀部件； 杯狀支架，用于攜帶藥物遞送裝置，所述杯狀支架至少是部分地被設(shè)置在外管狀部件內(nèi)； 中空的圓頂形端部，設(shè)置在所述外管狀部件的遠(yuǎn)端； 窺器，其連接至具有光源和吹氣口的用于充氣式耳鏡檢查的耳鏡，，從而使至少一部分的杯狀支架向前移動(dòng)，至少部分地通過圓頂形端部。
【文檔編號】A61B1/227GK103796573SQ201280045190
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年9月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月15日
【發(fā)明者】優(yōu)瑟夫·雅阿科比 申請人:優(yōu)瑟夫·雅阿科比