6-(哌啶-4-基氧基)-2h-異喹啉-1-酮鹽酸鹽的結(jié)晶性溶劑化物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽的結(jié)晶性溶劑化物、它們的制備方法和它們的用途。
【專利說明】6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽的結(jié)晶性溶劑化物【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽的新型結(jié)晶性溶劑化物、它們的制備方法和它們的用途，具體地為用于制備藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]6-(哌啶-4-基氧基)-2H_異喹啉-1-酮作為藥學(xué)活性化合物是已知的。在W02007/065916中6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮被描述為游離堿。W02007/01242UW02008/077550 和 W02009/080335 描述了 6_(哌啶-4-基氧基)_2H_ 異喹啉-1-酮及其鹽酸鹽的合成，但不含有任何可控的、可重現(xiàn)的結(jié)晶操作的證據(jù)。所述物質(zhì)僅通過冷凍干燥得到。
[0003]6_(哌啶-4-基氧基)-2H_異喹啉-1-酮的鹽酸(HCl)鹽為式⑴化合物:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽的結(jié)晶性水合物，所述6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽具有下式:
2.權(quán)利要求1的水合物，其中所述水合物每分子(I)含有1.85-2.2分子水。
3.權(quán)利要求2的水合物，其中所述水合物每分子(I)含有2.0分子水。
4.權(quán)利要求1的水合物，其中所述水合物含有10.5-12.5%(w/w)水。
5.6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽的結(jié)晶性水合物，所述6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽具有下式:

6.權(quán)利要求5的水合物，其在使用CuKa工輻射的X-射線粉末衍射圖中具有在7.7、.15.2 和 16.8。2 0 ±0.2。2 0 的衍射峰。
7.權(quán)利要求5的水合物，其在使用CuKa工輻射的X-射線粉末衍射圖中具有在7.7、.15.2、16.8、22.4、25.0 和 26.6。2 0 ±0.2。2 0 的衍射峰。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽的水合物，其用作藥物。
9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽的水合物，其用作治療和/或預(yù)防如下疾病的藥物:高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、眼高壓、視網(wǎng)膜病變、青光目艮、周圍循環(huán)障礙、周圍動(dòng)脈閉塞性疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心臟肥大、心力衰竭、缺血性疾病、終末器官損傷、纖維化肺、纖維化肝、肝衰竭、腎病、腎衰竭、纖維化腎、腎小球硬化癥、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征、血栓性障礙、中風(fēng)、腦血管痙攣、腦缺血癥、疼痛、神經(jīng)元變性、脊髓損傷、阿爾茨海默病、早產(chǎn)、勃起功能障礙、內(nèi)分泌功能障礙、動(dòng)脈硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病的并發(fā)癥、代謝綜合征、血管再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、自身免疫性病癥、骨病、消化道細(xì)菌感染、敗血病或癌癥發(fā)生和進(jìn)展。
10.權(quán)利要求8或9的6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽的水合物，其用作治療和/或預(yù)防腎病的藥物。
11.權(quán)利要求10的用途，其中所述腎病為糖尿病性腎病。
12.固體藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽水合物和一種或多種藥用賦形劑。
13.權(quán)利要求12的組合物，其用于治療和/或預(yù)防如下疾病:高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、眼高壓、視網(wǎng)膜病變、青光眼、周圍循環(huán)障礙、周圍動(dòng)脈閉塞性疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心臟肥大、心力衰竭、缺血性疾病、終末器官損傷、纖維化肺、纖維化肝、肝衰竭、腎病、腎衰竭、纖維化腎、腎小球硬化癥、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征、血栓性障礙、中風(fēng)、腦血管痙攣、腦缺血癥、疼痛、神經(jīng)元變性、脊髓損傷、阿爾茨海默病、早產(chǎn)、勃起功能障礙、內(nèi)分泌功能障礙、動(dòng)脈硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病的并發(fā)癥、代謝綜合征、血管再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、自身免疫性病癥、骨病、消化道細(xì)菌感染、敗血病或癌癥發(fā)生和進(jìn)展。
14.權(quán)利要求12或13的組合物，其用于制備用于治療和/或預(yù)防腎病的藥物。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述腎病為糖尿病性腎病。
16.藥物，其包含權(quán)利要求1-7的一項(xiàng)或多項(xiàng)中的一種或多種化合物和至少一種另外的活性成分。
17.權(quán)利要求16的藥物，其包含作為另外的活性成分的一種或多種抗糖尿病藥、活性降血糖成分或抗高血壓藥。
18.權(quán)利要求16的藥物，其包含作為另外的活性成分的一種或多種P受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或腎素-血管緊張素抑制劑。
19.權(quán)利要求18的藥物，其包含作為另外的活性成分的維拉帕米、戈洛帕米、芬地林、地爾硫卓、尼群地平、非洛地平、氨氯地平、硝苯地平、樂卡地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、伊拉地平、尼索地平、尼伐地平或馬尼地平。
20.權(quán)利要求19的藥物，其包含作為另外的活性成分的氨氯地平。
21.權(quán)利要求16的藥物，其包含作為另外的活性成分的一種或多種ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑。
22.權(quán)利要求21的藥物，其包含作為另外的活性成分的貝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪達(dá)`普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利或佐芬普利。
【文檔編號(hào)】A61K31/4725GK103781778SQ201280043723
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月8日
【發(fā)明者】N.納格爾, B.鮑姆加特納, H.博科托爾德, O.普利坦伯格, D.卡德賴特, M.莫尼克, S.格斯勒, J.蒂爾納 申請(qǐng)人:賽諾菲