用于激酶調(diào)節(jié)的化合物和方法以及其適應(yīng)癥的制作方法
【專利摘要】描述了對蛋白激酶有活性的化合物以及制備和利用這樣的化合物治療與蛋白激酶異?；钚杂嘘P(guān)的疾病和狀況的方法。
【專利說明】用于激酶調(diào)節(jié)的化合物和方法以及其適應(yīng)癥
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及激酶和化合物一所述化合物選擇性地調(diào)節(jié)激酶一及其應(yīng)用?！揪唧w實施方式】考慮疾病適應(yīng)癥，其可經(jīng)本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)激酶活性而得到治療。
[0002]發(fā)明背景
[0003]受體蛋白激酶調(diào)整關(guān)鍵信號傳導(dǎo)級聯(lián)，該關(guān)鍵信號傳導(dǎo)級聯(lián)控制或涉及控制過多的生理功能一包括細胞生長和增殖、細胞分化、細胞發(fā)育、細胞分裂、細胞黏附、應(yīng)激反應(yīng)、短范圍接觸介導(dǎo)的軸突引導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、畸形有絲分裂發(fā)生、血管發(fā)生、血管發(fā)育期間的異常上皮細胞-細胞或細胞-基質(zhì)相互作用、炎癥、淋巴造血干細胞活性、針對特定細菌的保護免疫性、過敏性哮喘、對JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活的異常組織特異性應(yīng)答、細胞轉(zhuǎn)化、記憶、凋亡、神經(jīng)肌肉突觸處的競爭活性依賴性突觸修飾、疾病的免疫性介導(dǎo)和鈣調(diào)節(jié)。
[0004]與蛋白激酶異常調(diào)整有關(guān)的特定疾病狀態(tài)包括，例如但不限于尖頭并指畸形I型、急性髓細胞樣白血病、AIDS誘發(fā)的非霍奇金淋巴瘤、阿耳茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、關(guān)節(jié)炎、哮喘、動脈粥樣硬化、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性疾病、細菌感染、膀胱癌、乳癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、胃腸道癌、卵巢癌、心力衰竭、慢性髓細胞樣白血病、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克魯宗綜合征、糖尿病、糖尿病性腎病變、氣腫、子宮內(nèi)膜組織異位、上皮癌、纖維變性病癥、胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)、腎小球性腎炎、格雷夫斯病、頭部損傷、肝細胞癌、赫希施普龍病、人神經(jīng)膠質(zhì)瘤、免疫缺陷病、炎性病癥、缺血性中風(fēng)、杰克遜-魏斯綜合征(Jackson-Weiss syndrome)、平滑肌肉瘤、白血病、狼瘡腎炎、惡性黑素瘤、惡性腎硬化、肥大細胞增生病、肥大細胞瘤、結(jié)腸黑素瘤、MEN2綜合征、代謝病癥、偏頭痛、多發(fā)性硬化癥、骨髓增生性疾病、腎炎、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)外傷疾病、非小細胞肺癌、器官移植排斥、骨質(zhì)疏松、疼痛、帕金森氏病、發(fā)否綜合征、多囊性腎病、原發(fā)性淋巴水腫、前列腺癌、牛皮癬、血管再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮和組織瘢痕化、選擇性T細胞缺陷(STD)、嚴重聯(lián)合免疫缺陷(SCID)、小細胞肺癌、脊髓損傷、鱗狀細胞癌、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、睪丸癌、血栓形成性微血管病綜合征、韋格納肉芽腫病、X連鎖無丙種球蛋白血癥、病毒感染、糖尿病性視網(wǎng)膜病、禿發(fā)癥、勃起機能障礙、黃斑變性、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、神經(jīng)纖維瘤和結(jié)節(jié)性硬化癥。因此，本領(lǐng)域需要用于調(diào)節(jié)受體蛋白激酶的化合物及其應(yīng)用方法。本發(fā)明滿足該需要和其它需要。
[0005]發(fā)明概述
[0006]在一個方面，本發(fā)明提供式I化合物:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物:
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中 Y1是CN、鹵素、-OH、C1^6烷基、Cu烷氧基、任選取代的C3_6環(huán)烷基、Cu齒烷基、C1^鹵烷氧基、芳基和雜芳基，其中Y1的脂族或芳族部分各獨立地任選取代有1-5個R1取代基；各R1獨立地選自:(^_6烷基、Cu烷氧基、Cu齒烷基、CV6齒烷氧基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)燒基-CV4-烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-CV4烷基或-Ra，其中 Ra 選自鹵素、-CH=CH2、-CN、-OH、-NH2, -NO2, -C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2, -C(S)NH2、-S(O)2NH2, -NHC(O) NH2、-NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH) NH2, -ORb、-SRb、-OC(O)Rb、-OC (S) Rb、-C (0) Rb、-C (S) Rb、-C (0) ORb、-C (S) ORb、-S (0) Rb、-S (0) 2R\ -C (0) NHRb、-C (S)NHRb、-C (0) NRbRb、-C (S) NRbRb、-S (0) 2NHR\ -S (0) 2NRbRb、-C (NH) NHRb、-C (NH) NRbRb、-NHC (0)Rb、-NHC (S) Rb、-NRbC(O) Rb、-NRbC (S) Rb、-NHS (O)2Rb、-NRbS (O)2Rb、-NHC(O)NH Rb、-NHC(S)NHRb、-NRbC(O)NH2, -NRbC(S)NH2, -NRbC(0)NHRb、-NRbC(S)NHRb, -NHC(O)NRbRb, -NHC(S)NRbRb、-NRbC (0) NRbRb、-NRbC (S) NRbRb、-NHS (0) 2NHR\-NRbS (0) 2NH2、-NRbS (0) 2NHR\ -NHS (0) 2NRbR\-NRbS (0) 2NRbR\-NHRb或-NRbRb,其中各Rb獨立地選自:(^_6烷基、鹵素、-CNX^烷氧基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基-CV4-烷基、-OHXn鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、芳基-Ch烷基、雜芳基和雜芳基烷基；或兩個Rb取代基在連接相同的氮原子時與氮原子一起形成三至八-元環(huán)，其具有0-2個選自N、O或S的另外的雜原子作為環(huán)成員；其中R1的脂族或芳族部分還任選取代有1-3個選自Cm烷基、C^6烷氧基、CV6鹵烷基、CV6鹵烷氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-CV4烷基或-Re的基團，其中各Re獨立地選自:鹵素、-CH=CH2, -CN、-OH、-NH2、-NO2、-C (O) OH、-C (S) OH、-C (O) NH2、-C (S) NH2、-S (O) 2NH2、-NHC (O)NH2, -NHC (S) NH2, -NHS (O) 2NH2、-C (NH) NH2, -ORd, -SRd, -OC (O) Rd、-OC (S) Rd、-C (0) Rd、-C (S)Rd、-C (0) ORd, -C (S) ORd, -S (0) Rd、-S (0) 2Rd、-C (0) NHRd,-C (S) NHRd,-C (0) NRdRd, -C (S) NRdRd、-S(0) 2NHRd、-S (0) 2NRdRd、-C (NH) NHRd,-C (NH) NRdRd、-NHC (0) Rd、-NHC (S) Rd、-NRdC (0) Rd、-NRdC (S)Rd,-NHS (0) 2Rd、-NRdS (0) 2Rd、-NHC (0) NH Rd、-NHC (S) NHRd^-NRdC (0) NH2、-NRdC (S) NH2、-NRdC (0) NHRd、-NRdC(S)NHRd, -NHC (0) NRdRd, -NHC(S) NRdRd, -NRdC (0) NRdRd、-NRdC (S) NRdRd, -NHS(O)2NHRd, -NRdS (0) 2NH2、-NRdS (0) 2NHRd、-NHS (0) 2NRdRd、-NRdS (0) 2NRdRd、-NHRd, Rf 或-NRdRd，其中各Rd獨立地選自:(^_6烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；和其中R1的芳族部分任選取代有1-3個獨立選自Re的取代基，其中 Re 選自:鹵素、-CN、-CH=CH2、-OH、-NH2、-NO2、-C (O) OH、-C (S) OH、-C (O) NH2、-C (S)NH2、-S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH) NH2, -ORf、-SRf、-OC(O)Rf、-OC (S) Rf、-C (O) Rf、-C (S) Rf、-C (O) ORf、-C (S) ORf、-S (O) Rf、-S (O) 2Rf、-C (O) NHRf、-C (S)NHRf、-C (O) NRfRf、-C (S) NRfRf、-S (O) 2NHRf、-S (O) 2NRfRf、-C (NH) NHRf、-C (NH) NRfRf、-NHC (O)Rf、-NHC (S) Rf、-NRfC (O) Rf、-NRfC (S) Rf、-NHS (O)2Rf, -NRfS (O)2Rf, -NHC (O) NHRf、-N HC(S)NHRf、-NRfC(O)NH2, -NRfC(S)NH2, -NRfC(O) NHRf, -NRfC (S) NHRf、-NHC(O)NRfRf, -NHC(S)NRfRf、-NRfC (O) NRfRf、-NRfC (S) NRfRf、-NHS (O) 2NHRf、-NRfS (0) 2NH2、-NRfS (0) 2NHRf、-NHS (0) 2NRfRf、-NRfS (0) 2NRfRf、-NHRf、-NRfRf和Rf，其中Rf是C^6烷基或芳基；或芳基或雜芳基環(huán)上兩個鄰近的R1基團與它們所連接的原子一起形成5-或6-元環(huán)，其具有O至2個選自N、O或S的另外的雜原子，任選取代有I至3個Rd取代基； R4和R5各獨立地選自:H、C^6烷基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中R4或R5任選取代有I至3個獨立選自CV6烷氧基、C1^齒烷基、C^6齒烷氧基、C1^烷基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或Re的成員；或R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成四至八元環(huán)，其具有0-2個選自N、0或S的另外的雜原子作為環(huán)成員，其中所述四至八元環(huán)任選取代有一至三個獨立選自(；_6鹵烷基、C1^6鹵烷氧基、CV6烷基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基或Re的基團；和 R6、R7和R8各獨立地是H、C1^6烷基、CV6鹵烷基、Cu鹵烷氧基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或-X2R9 ;其中R6、R7和R8的脂族或芳族部分各任選取代有I至3個獨立選自C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和Re的成員；或R6、R7和R8基團中的任意兩個與它們所連接的碳原子一起形成3至8-元碳環(huán)或4至8-元雜環(huán)，其具有I至2個選自N、O或S的雜原子作為環(huán)成員，其中所述3至8-元碳環(huán)或所述4至8-元雜環(huán)任選取代有一至三個獨立選自C^6鹵烷基、C1^6鹵烷氧基、任選取代有Re的Cu烷基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基或Re的基團。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Y1是芳基或雜芳基基團，其中所述雜芳基基團具有I至4個選自N、O或S的雜原子作為環(huán)成員；和其中所述芳基或雜芳基基團任選取代有I至3個R1取代基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y1是CN、鹵素、-OH、C1^6烷基、CV6烷氧基、Cu鹵烷基或Cu齒烷氧基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(Ia):
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(Ib):
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(Ic):
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(Id):
9.權(quán)利要求8所述的化合物，其具有式(Id-1):
10.權(quán)利要求8所述的化合物，其具有式(Id-2):
11.權(quán)利要求8所述的化合物，其具有式(Id-3):
12.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(Ie):
13.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(If):
14.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(Ig):
15.權(quán)利要求14所述的化合物，其具有式(Ig-1):


16.權(quán)利要求14或15所述的化合物，其中Z是-N(R4)(R5)。
17.權(quán)利要求14或15所述的化合物，其中Z是:
18.權(quán)利要求14或15所述的化合物，其中: Z 是-CH(R7) (R8);和 R7和R8各獨立地是CV6烷基、CV6鹵烷基、C^6鹵烷氧基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或-X2R9,其中R7和R8的脂族或芳族部分各任選取代有I至3個獨立選自C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和R6的成員，條件是在每一次出現(xiàn)時，R6、R7和R8基團中的至少兩個不同時為氫；和其中X2是-NR10、O或S ;R1(I是H、CV6烷基或芳基；和R9是H、CV6烷基、CV6齒烷基、Cu齒烷氧基、C3_8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中R9任選取代有I至3個Re取代基。
19.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(Ih):


20.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(Ii):
21.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(Ij):(
22.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(Ik):

23.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(Il):

24.權(quán)利要求1-7任一項所述的化合物，其中Y1選自:苯基和萘基，其各獨立地任選取代有1-3個R1基團，其中R1的芳族部分任選取代有1-3個獨立選自Re的取代基；或苯基或萘基環(huán)上兩個鄰近的R1基團與它們所連接的原子一起形成5-或6-元環(huán)，其具有O至2個選自N、0或S的另外的雜原子，任選取代有I至3個#取代基。
25.權(quán)利要求1-7任一項所述的化合物，其中Y1是5或6-元雜芳基，其各獨立地任選取代有1-3個R1基團，其中R1的芳族部分任選取代有1-3個獨立選自Re的取代基；或苯基或萘基環(huán)上兩個鄰近的R1基團與它們所連接的原子一起形成5-或6-元環(huán)，其具有O至2個選自N、0或S的另外的雜原子，任選取代有I至3個Rd取代基。
26.權(quán)利要求24或25所述的化合物，其中各R1獨立地選自:鹵素、_CN、-OH、-CF3>CF3O-, CV6烷基、CV6烷氧基、C3_6環(huán)烷氧基、-NO2、芐基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、1-氰基環(huán)丙基、1-羧基環(huán)丙基、1-氨基甲?；h(huán)丙基、1-甲氧羰基環(huán)丙基、1-氰基異丙基、1-羥基環(huán)丙基、1-羥基異丙基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、C1^6烷基-1，2，4-曝二唑-3-基、5-Ch 烷基-1, 3，4-曝二唑-2-基、5- 二 (C1^6 烷基)氨基-1, 3，4-醺二唑-2-基、5-(^ 烷基氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、環(huán)丁基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、-OC (O) Rb、-C (O) Rb、-C (O) ORb、-NHC (O) Rb、-C (O) NHRb、-NHRb 或-NRbRb。
27.權(quán)利要求26 所述的化合物，其中 R1 是 F、Cl、Br、1、-CN、-OH、-CF3> NH2, CF3O-,CH3-> CH30、C2H5O-> -NO2、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丙基甲氨基、1-氰基環(huán)丙基、`1-羧基環(huán)丙基、1-氨基甲?；h(huán)丙基、1-甲氧羰基環(huán)丙基、1-氰基異丙基、1-羥基環(huán)丙基、1-羥基異丙基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、4-嗎啉代、4-羥基哌啶基、1-哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、環(huán)丙基氨基甲?；?、5-甲基-1, 2，4-馨二唑-3-基、5-甲基-1, 3，4-曝二唑~2~基、5- 二甲氨基-1, 3，4-曝二唑-2-基、5-甲氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、甲氨基、二甲氨基、甲基硫代、乙酸基、乙酰基、甲氧羰基、乙酰氨基、甲基氨基甲?；?、異丙基、1-吡咯烷基、1-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丙基乙基、1-環(huán)丙基乙氨基、2-環(huán)丙基乙氨基或1-羥基-1-甲基乙基。
28.權(quán)利要求1和3-7任一項所述的化合物，其中Y1是CN、鹵素、-OH、CH3>CH3O-, CF3>CF30、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基。
29.權(quán)利要求1-7任一項所述的化合物，其中(i)Y1選自:5_嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-甲氧基-5-嘧啶基、2-甲氧基-3-嘧啶基、2-甲氧基-4-嘧啶基、4-甲氧基-2-嘧啶基、4-甲氧基-4-嘧啶基、4-甲氧基-5-嘧啶基、5-甲氧基-2-嘧啶基、5-甲氧基-4-嘧啶基、2-環(huán)丙基-5-嘧啶基、2-環(huán)丙基-3-嘧啶基、2-環(huán)丙基-4-嘧啶基、4-環(huán)丙基_2_嘧啶基、4-環(huán)丙基-4-嘧啶基、4-環(huán)丙基-5-嘧啶基、5-環(huán)丙基-2-嘧啶基、5-環(huán)丙基_4_嘧啶基、2-環(huán)丙基甲基-5-嘧啶基、2-環(huán)丙基甲基-3-嘧啶基、2-環(huán)丙基甲基-4-嘧啶基、4-環(huán)丙基甲基-2-嘧啶基、4-環(huán)丙基甲基-4-嘧啶基、4-環(huán)丙基甲基-5-嘧啶基、5-環(huán)丙基甲基-2-嘧啶基、5-環(huán)丙基甲基-4-嘧啶基、2-甲基-5-嘧啶基、2-甲基-3-嘧啶基、2-甲基-4-嘧啶基、4-甲基-2-嘧啶基、4-甲基-4-嘧啶基、4-甲基-5-嘧啶基、5-甲基-2-嘧啶基、5-甲基-4-嘧啶基、2-鹵-5-嘧啶基、2-鹵-3-嘧啶基、2-鹵-4-嘧啶基、4-鹵-2-嘧啶基、4-鹵-4-嘧啶基、4-鹵-5-嘧啶基、5-鹵-2-嘧啶基、5-鹵-4-嘧啶基、2-(1-氰基環(huán)丙基)-5-嘧啶基、2-(1-氰基環(huán)丙基)-3-嘧啶基、2-(1-氰基環(huán)丙基)-4-嘧啶基、4-(1-氰基環(huán)丙基)-2-嘧啶基、4-(1-氰基環(huán)丙基)-4-嘧啶基、4-(1-氰基環(huán)丙基)-5-嘧啶基、5- (1-氰基環(huán)丙基)-2-嘧啶基、5- (1-氰基環(huán)丙基)-4-嘧啶基、2-環(huán)丙基氨基-5-嘧啶基、2-環(huán)丙基氨基-3-嘧啶基、2-環(huán)丙基氨基-4-嘧啶基、4-環(huán)丙基氨基-2-嘧啶基、4-環(huán)丙基氨基-4-嘧啶基、4-環(huán)丙基氨基-5-嘧啶基、5-環(huán)丙基氨基-2-嘧啶基、5-環(huán)丙基氨基-4-嘧啶基、2- 二甲氨基-5-嘧啶基、2- 二甲氨基-3-嘧啶基、2- 二甲氨基-4-嘧啶基、4- 二甲氨基-2-嘧啶基、4- 二甲氨基-4-嘧啶基、4- 二甲氨基-5-嘧啶基、5- 二甲氨基-2-嘧啶基、5- 二甲氨基-4-嘧啶基、2-氰基-5-嘧啶基、2-氰基-3-嘧啶基、2-氰基-4-嘧啶基、4-氰基-2-嘧啶基、4-氰基-4-嘧啶基、4-氰基-5-嘧啶基、5-氰基-2-嘧啶基、5-氰基-4-嘧啶基、2-三氟甲基-5-嘧啶基、2-三氟甲基-3-嘧啶基、2-三氟甲基-4-嘧啶基、4-三氟甲基-2-嘧啶基、4-三氟甲基-4-嘧啶基、4-三氟甲基-5-嘧啶基、5-三氟甲基-2-嘧啶基、5-三氟甲基-4-嘧啶基、2-三氟甲氧基-5-嘧啶基、2-三氟甲氧基-3-嘧啶基、2-三氟甲氧基-4-嘧啶基、4-三氟甲氧基-2-嘧啶基、4-三氟甲氧基-4-嘧啶基、4-三氟甲氧基-5-嘧啶基、5-三氟甲氧基-2-嘧啶基、5-三氟甲氧基-4-嘧啶基、2-羥基-5-嘧啶基、2-羥基-3-嘧啶基、2-羥基-4-嘧啶基、4-羥基-2-嘧啶基、4-羥基-4-嘧啶基、4-羥基-5-嘧啶基、5-羥基-2-嘧啶基、5-羥基-4-嘧啶基、2-氨基-5-嘧啶基、2-氨基-3-嘧啶基、2-氨基-4-嘧啶基、4-氨基-2-嘧啶基、4-氨基-4-嘧啶基、4-氨基-5-嘧啶基、5-氨基-2-嘧啶基、5-氨基-4-嘧啶基、2-甲氨基-5-嘧啶基、2-甲氨基-3-嘧啶基、2-甲氨基-4-嘧啶基、4-甲氨基-2-嘧啶基、4-甲氨基-4-嘧啶基、4-甲氨基-5-嘧啶基、5-甲氨基-2-嘧啶基、5-甲氨基-4-嘧啶基、2- 二甲氨基-5-嘧啶基、2- 二甲氨基-3-嘧啶基、2- 二甲氨基-4-嘧啶基、4- 二甲氨基-2-嘧啶基、4- 二甲氨基-4-嘧啶基、4- 二甲氨基-5-嘧啶基、5- 二甲氨基-2-嘧啶基、5- 二甲氨基-4-嘧啶基、2-乙酰氨基-5-嘧啶基、2-乙酰氨基-3-嘧啶基、2-乙酰氨基-4-嘧啶基、4-乙酰氨基-2-嘧啶基、4-乙酰氨基-4-嘧啶基、4-乙酰氨基-5-嘧啶基、5-乙酰氨基-2-嘧啶基、5-乙酰氨基-4-嘧啶基、2-甲基硫代-5-嘧啶基、2-甲基硫代-3-嘧啶基、2`-甲基硫代-4-嘧啶基、4-甲基硫代-2-嘧啶基、4-甲基硫代-4-嘧啶基、4-甲基硫代-5-嘧啶基、5-甲基硫代-2-嘧啶基、5-甲基硫代-4-嘧啶基、2-乙酸基-5-嘧啶基、2-乙酸基-3-嘧啶基、2-乙酸基-4-嘧啶基、4-乙酸基-2-嘧啶基、4-乙酸基-4-嘧啶基、4-乙酸基-5-嘧啶基、5-乙酸基-2-嘧啶基、5-乙酸基-4-嘧啶基、2-乙酰基-5-嘧啶基、2-乙?；?3-嘧啶基、2-乙?；?4-嘧啶基、4-乙?；?2-嘧啶基、4-乙?；?4-嘧啶基、4-乙酰基-5-嘧啶基、5-乙?；?2-嘧啶基、5-乙?；?4-嘧啶基、2-甲氧羰基-5-嘧啶基、2-甲氧羰基-3-嘧啶基、2-甲氧羰基-4-嘧啶基、4-甲氧羰基-2-嘧啶基、4-甲氧羰基-4-嘧啶基、4-甲氧羰基-5-嘧啶基、5-甲氧羰基-2-嘧啶基、5-甲氧羰基-4-嘧啶基、2-甲基氨基甲?；?5-嘧啶基、2-甲基氨基甲?；?3-嘧啶基、2-甲基氨基甲?；?4-嘧啶基、4-甲基氨基甲?；?2-嘧啶基、4-甲基氨基甲?；?4-嘧啶基、4-甲基氨基甲?；?5-嘧啶基、5-甲基氨基甲?；?2-嘧啶基、5-甲基氨基甲?；?4-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、4-甲氧基-2-吡淀基、5_甲氧基-2-吡淀基、6_甲氧基-2-吡淀基、2_甲氧基-3-吡淀基、4-甲氧基-3-吡淀基、5_甲氧基-3-吡淀基、6_甲氧基-3-吡淀基、2_甲氧基-4-吡淀基、3-甲氧基_4_批P定基、3_ \M _2_批P定基、4_ \M _2_批P定基、5- \M _2_批P定基、6- \M _2_ fl比淀基、2_齒_3_批淀基、4_齒_3_批淀基、5_齒_3_批淀基、6_齒_3_批淀基、2_齒~4~ P比P定基、3_齒_4_批P定基、3_氛基_2_批P定基、4_氛基_2_批P定基、5-氛基_2_批P定基、6-氛基_2_批P定基、2_氛基-3-批P定基、4_氛基-3-批P定基、5_氛基-3-批P定基、6-氛基-3- P比P定基、2-氛基_4-批P定基、3-氛基_4_批P定基、3-羥基-2_批P定基、4-羥基-2_批P定基、5-輕基-2-批P定基、6-羥基-2-批P定基、2-羥基-3-批P定基、4-羥基-3-批P定基、5-羥基-3- P比P定基、6-羥基-3_批P定基、2-羥基-4_批P定基、3-羥基-4_批P定基、3_ 二氣甲基-2_批口定基、4_ 二氣甲基-2-吡P定基、5_ 二氣甲基_2_吡P定基、6_ 二氣甲基-2-吡P定基、2- 二氣甲基-3-吡卩定基、4_ 二氣甲基-3-吡卩定基、5_ 二氣甲基-3-吡卩定基、6_ 二氣甲基-3-吡卩定基、2_ 二氣甲基_4_吡卩定基、3_ 二氣甲基_4_吡卩定基、3_氛基_2_吡卩定基、4_氛基_2_吡P定基、5_氛基_2_批P定基、6_氛基_2_批P定基、2_氛基-3-批P定基、4-氛基-3-批P定基、5-氛基-3-批P定基、6_氛基-3-批P定基、2_氛基-4-批P定基、3_氛基-4-批P定基、3- 二氣甲氧基_2_ BttP定基、4- 二氣甲氧基_2- BttP定基、5- 二氣甲氧基_2- BttP定基、6- 二氣甲氧基_2- P比P定基、2_ 二氣甲氧基_3_吡P定基、4- 二氣甲氧基_3_吡P定基、5- 二氣甲氧基_3_ BttP定基、6_ 二氣甲氧基_3_吡卩定基、2_ 二氣甲氧基_4_吡卩定基、3_ 二氣甲氧基_4_吡卩定基、3_甲基_2_吡卩定基、4_甲基-2-吡卩定基、5_甲基-2-吡卩定基、6_甲基-2-吡卩定基、2_甲基_3_ P比啶基、4-甲基-3-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、3-甲基-4-批卩定基、3_甲氧基_2_批卩定基、4_甲氧基_2_批卩定基、5_甲氧基_2_批卩定基、6_甲氧基-2_批卩定基、2_甲氧基_3_批卩定基、4_甲氧基_3_批卩定基、5_甲氧基_3_批卩定基、6_甲氧基-3_ BttP定基、2_甲氧基_4- BttP定基、3_甲氧基_4_ BttP定基、3-環(huán)丙基-2-批卩定基、4-環(huán)丙基_2_批P定基、5-環(huán)丙基-2-批P定基、6-環(huán)丙基-2-批P定基、2-環(huán)丙基-3-批P定基、4-環(huán)丙基-3-批P定基、5-環(huán)丙基_3-批P定基、6-環(huán)丙基_3-批P定基、2-環(huán)丙基-4-批P定基、3-環(huán)丙基-4-吡啶基、3-環(huán)丙基甲基-2-吡啶基、4-環(huán)丙基甲基-2-吡啶基、5-環(huán)丙基甲基-2-吡P定基、6-環(huán)丙基甲基-2_ B比P定基、2-環(huán)丙基甲基-3_ B比P定基、4-環(huán)丙基甲基-3_ BttP定基、5-環(huán)丙基甲基-3-吡啶基、6-環(huán)丙基甲基-3-吡啶基、2-環(huán)丙基甲基-4-吡啶基、3-環(huán)丙基甲基_4_批P定基、3_環(huán)丙基氛基-2-`批P定基、4_環(huán)丙基氛基-2-批P定基、5_環(huán)丙基氛基2_批P定基、6_環(huán)丙基氛基-2-批P定基、2_環(huán)丙基氛基-3-批P定基、4_環(huán)丙基氛基-3-批口定基、5_環(huán)丙基氛基-3-批P定基、6_環(huán)丙基氛基-3-批P定基、2_環(huán)丙基氛基-4-批P定基、3-環(huán)丙基氨基_4_ BttP定基、3_環(huán)丙基甲氨基-2- BttP定基、4_環(huán)丙基甲氨基_2_ BttP定基、5-環(huán)丙基甲氨基_2_ BttP定基、6-環(huán)丙基甲氨基_2_ BttP定基、2-環(huán)丙基甲氨基_3_批^定基、4_環(huán)丙基甲氨基_3_ BttP定基、5-環(huán)丙基甲氨基_3_ BttP定基、6-環(huán)丙基甲氨基_3_批P定基、2-環(huán)丙基甲氨基-4-吡啶基、3-環(huán)丙基甲氨基-4-吡啶基、3-甲氨基-2-吡啶基、4-甲氨基-2-吡P定基、5-甲氨基-2- BttP定基、6-甲氨基_2_ BttP定基、2-甲氨基_3_ BttP定基、4-甲氨基_3_ P比P定基、5-甲氨基_3_吡卩定基、6-甲氨基-3-吡卩定基、2-甲氨基-4-吡卩定基、3-甲氨基-4- P比P定基、3_ 二甲氛基-2-吡卩定基、4_ 二甲氛基_2_吡卩定基、5_ 二甲氛基-2-吡卩定基、6_ 二甲氨基_2_ BltP定基、2_ 二甲氨基_3_ BttP定基、4_ 二甲氨基_3_ BttP定基、5- 二甲氨基_3_吡口定基、6_ 二甲氛基-3-批卩定基、2_ 二甲氛基-4-批卩定基、3_ 二甲氛基-4-批卩定基、3_甲基硫代_2- BttP定基、4_甲基硫代_2_ BttP定基、5_甲基硫代_2- BttP定基、6_甲基硫代_2_吡口定基、2_甲基硫代_3_ BttP定基、4_甲基硫代_3_ BttP定基、5_甲基硫代_3_ BttP定基、6_甲基硫代_3-吡淀基、2_甲基硫代_4-吡淀基、3_甲基硫代_4-吡淀基、3_乙酸基_2-吡淀基、4-乙酸基-2-吡啶基、5-乙酸基-2-吡啶基、6-乙酸基-2-吡啶基、2-乙酸基-吡啶基、4-乙酸基-3-吡啶基、5-乙酸基-3-吡啶基、6-乙酸基-3-吡啶基、2-乙酸基-4-吡啶基、3-乙酸基_4_吡唳基、3_乙酸基_2_吡唳基、4_乙酸基_2_吡唳基、5_乙酸基-2-吡唳基、6-乙酸基_2_吡唳基、2_乙酸基-吡唳基、4_乙酸基_3_吡唳基、5_乙酸基_3_吡唳基、6-乙酸基-3-吡淀基、2_乙酸基-4-吡淀基、3_乙酸基-4-吡淀基、3_甲氧擬基_2-吡淀基、4-甲氧擬基_2_吡唳基、5-甲氧擬基_2_吡唳基、6-甲氧擬基_2_吡唳基、2-甲氧擬基_3_吡唳基、4_甲氧擬基_3_吡唳基、5_甲氧擬基_3_吡唳基、6_甲氧擬基_3_吡唳基、2-甲氧羰基-4-吡啶基、3-甲氧羰基-4-吡啶基、3-甲基氨基甲?；?2-吡啶基、4-甲基氨基甲?；?2-吡啶基、5-甲基氨基甲?；?2-吡啶基、6-甲基氨基甲酰基-2-吡啶基、2-甲基氨基甲酰基-3-吡啶基、4-甲基氨基甲?；?3-吡啶基、5-甲基氨基甲?；?3-吡啶基、6-甲基氨基甲?；?3-吡啶基、2-甲基氨基甲?；?4-吡啶基、3-甲基氨基甲?；?4-吡唳基、乙酸氨基_2_吡唳基、4-乙酸氨基_2_吡唳基、5-乙酸氨基_2_吡唳基、6-乙酸氨基-2-吡唳基、2-乙酸氨基-3-吡唳基、4-乙酸氨基-3-吡唳基、5-乙酸氨基-3-吡唳基、6-乙酸氨基-3-吡唳基、2-乙酸氨基-4-吡唳基和3-乙酸氨基-4-吡唳基、3-(1-氰基環(huán)丙基)_2_吡啶基、4_(1_氰基環(huán)丙基)-2_吡啶基、5_(1_氰基環(huán)丙基)-2_吡啶基、6-(1-氰基環(huán)丙基)-2_吡啶基、2-(1-氰基環(huán)丙基)-3_吡啶基、4-(1-氰基環(huán)丙基)-3_批唳基、5-(1-氰基環(huán)丙基)-3_吡啶基、6-(1-氰基環(huán)丙基)-3_吡啶基和2-(1-氰基環(huán)丙基)-4-吡啶基、3- (1-氰基環(huán)丙基)-4-吡啶基，其均任選取代有I至2個獨立選自以下的取代基:F、Cl、Br、1、-CN、-OH、-CF3> NH2, CF3O-, CH3-> CH3O, -NO2、環(huán)丙基、1-氰基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丙基甲氨基`、甲氨基、二甲氨基、甲基硫代、乙酸基、乙?；?、甲氧羰基、乙酰氨基或甲基氨基甲?；?；或(ii)Y1選自:4_嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-苯硫基、3-苯硫基、2-氨基-喹唑啉-5-基、2-氨基-喹唑啉-6-基、2-氨基-喹唑啉-6-基、2-氨基-喹唑啉-7-基、2-氨基-喹唑啉-8-基、2-氧代-6- 二氫吲哚基、2-氧代-4- 二氫吲哚基、2-氧代-5- 二氫吲哚基、2-氧代-7- 二氫吲哚基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、IH-吲唑-4-基、IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-6-基和IH-吲唑-7-基，其均取代有I至2個獨立選自以下的取代基:F、Cl、Br、1、-CN、-0H、-CF3、NH2> CF3O-> CH3-> CH3O> C2H5O-> _N02、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基氛基、環(huán)丙基甲氛基、1-氛基環(huán)丙基、1-羧基環(huán)丙基、1-氨基甲酰基環(huán)丙基、1-甲氧羰基環(huán)丙基、1-氰基異丙基、1-羥基環(huán)丙基、1-羥基異丙基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、4-嗎啉代、4-羥基哌啶基、1-哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、環(huán)丙基氨基甲?；?、5_甲基-1，2, 4-曝二唑_3_基、5_甲基-1，3, 4-嚅二唑_2_基、5_ 二甲氨基-1，3，4-二唑-2-基、5-甲氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、甲氨基甲氨基、二甲氨基、甲基硫代、乙酸基、乙酰基、甲氧羰基、乙酰氨基、甲基氨基甲?；?、異丙基、1-吡咯烷基、1-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丙基乙基、1-環(huán)丙基乙氨基、2-環(huán)丙基乙氨基或1-羥基-1-甲基乙基。
30.權(quán)利要求1-7任一項所述的化合物，其中(i)Y1選自:苯基、2-鹵化苯基、3-鹵化苯基、4-鹵化苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-羥苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氛基苯基、3_氛基苯基、4_氛基苯基、2_二氣甲基苯基、3_ 二氣甲基苯基、4_ 二氣甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-環(huán)丙基苯基、3-環(huán)丙基苯基、4-環(huán)丙基苯基、2-環(huán)丙基甲基苯基、3-環(huán)丙基甲基苯基、4-環(huán)丙基甲基苯基、2-環(huán)丙基甲氨基苯基、3-環(huán)丙基甲氨基苯基、4-環(huán)丙基甲氨基苯基、2_環(huán)丙基氛基苯基、3_環(huán)丙基氛基苯基、4_環(huán)丙基氛基苯基、2_甲氛基苯基、3_甲氛基苯基、4_甲氛基苯基、2_二甲氛基苯基、3_ 二甲氛基苯基、4_二甲氛基苯基、2_甲基硫代苯基、3-甲基硫代苯基、4-甲基硫代苯基、2-乙酸基苯基、3-乙酸基苯基、4-乙酸基苯基、2-乙?；交?、3-乙?；交?-乙?；交?、2-甲氧羰基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、2_乙酸氛基苯基、3_乙酸氛基苯基、4_乙酸氛基苯基、2_甲基氛基甲酸基苯基、3_甲基氨基甲酰基苯基、4-甲基氨基甲?；交?、2-(1-氰基環(huán)丙基)苯基、3-(1-氰基環(huán)丙基)苯基和4-(1-氰基環(huán)丙基)苯基，其均任選取代有I至2個獨立選自以下的取代基:F、C1、Br、1、-CN、-OH、-CF3> NH2, CF3O-, CH3-> CH3O, -NO2、環(huán)丙基、1-氰基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丙基甲氨基、甲氨基、二甲氨基、甲基硫代、乙酸基、乙?；?、甲氧羰基、乙酰氨基或甲基氨基甲酰基；或(ii)Y1是取代有I至2個獨立選自以下的取代基的苯基:F、Cl、Br, I>-CN, -OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-> CH3O, C2H5O-, -NO2、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丙基甲氨基、1-氰基環(huán)丙基、1-羧基環(huán)丙基、1-氨基甲?；h(huán)丙基、1-甲氧羰基環(huán)丙基、1-氰基異丙基、1-羥基環(huán)丙基、1-羥基異丙基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、4-嗎啉代、4-羥基哌啶基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、環(huán)丙基氨基甲酰基、5-甲基-1, 2，4-爾二唑-3-基、5-甲基-1, 3，4-囉二唑-2-基、5- 二甲氨基-1，3，4-鑤二唑-2-基、5-甲氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、甲氨基甲氨基、二甲氨基、甲基硫代、乙酸基、乙?；?、甲氧羰基、乙酰氨基、甲基氨基甲?；?、異丙基、1-吡咯烷基、1-環(huán)丙基乙基`、2-環(huán)丙基乙基、1-環(huán)丙基乙氨基、2-環(huán)丙基乙氨基或1-羥基-1-甲基乙基。
31.權(quán)利要求1-23任一項所述的化合物，其中Y2是H、鹵素、CN、CV6烷基、C^6烷氧基、c3_6環(huán)烷基氨基、C3_6環(huán)烷基-Cu烷基氨基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基。
32.權(quán)利要求30所述的化合物，其中Y2是H、F、Cl、1、CN、CH3>CH30_、環(huán)丙基氨基或環(huán)丙基甲氨基。
33.權(quán)利要求1-5、8-9、12-16和19-23任一項所述的化合物，其中R4和R5各獨立地選自Cu烷基、c3_8環(huán)烷基、c3_8環(huán)烷基烷基、芳基、芳基-CV4烷基、雜芳基或雜芳基-CV4烷基，其均任選取代有1-3個獨立選自以下的取代基:(^_6烷氧基、CV6鹵烷基、C1^6鹵烷氧基、CV6烷基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或R6。
34.權(quán)利要求1-5、8-9、12-16和19-23任一項所述的化合物，其中R4是-CH3和R5是C2_6烷基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基烷基、芳基、芳基-Cy烷基、雜芳基或雜芳基-Cy烷基，其均任選取代有1_3個獨立選自以下的取代基:(^_6烷氧基、Cp6齒烷基、CV6齒烷氧基、Cu燒基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或R6。
35.權(quán)利要求33所述的化合物，其中R4和R5各獨立地選自CH3、乙基、丙基、丁基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、苯基或芐基，其均任選取代有1-3個獨立選自以下的取代基:F、Cl、Br、1、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-> CH3-> CH3O> -NO2、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丙基甲氨基、1-氰基環(huán)丙基、甲氨基、二甲氨基、甲基硫代、乙酸基、乙酰基、甲氧羰基、乙酰氨基、甲基氨基甲?；?、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-氧雜環(huán)丁烷基、3-氧雜環(huán)丁烷基、2-氧雜環(huán)丁烷基甲基、3-氧雜環(huán)丁烷基甲基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫呋喃基甲基、3-四氫呋喃基甲基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-四氫苯硫基、3-四氫苯硫基、4-嗎啉基、2-嗎啉基或3-嗎啉基。
36.權(quán)利要求33所述的化合物，其中R4是CH3和R5選自乙基、丙基、丁基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、苯基或芐基，其均任選取代有1-3個獨立選自以下的取代基:F、Cl、fc、1、-CN、-0H、-CF3、NH2、CF30-、CH3-、CH3O, -NO2、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丙基甲氨基、1-氰基環(huán)丙基、甲氨基、二甲氨基、甲基硫代、乙酸基、乙酰基、甲氧羰基、乙酰氨基、甲基氨基甲?；?-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-氧雜環(huán)丁烷基、3-氧雜環(huán)`丁烷基、2-氧雜環(huán)丁烷基甲基、3-氧雜環(huán)丁烷基甲基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫呋喃基甲基、3-四氫呋喃基甲基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-四氫苯硫基、3-四氫苯硫基、4-嗎啉基、2-嗎啉基或3-嗎啉基。
37.權(quán)利要求1-4、8-9、12-16和19-23任一項所述的化合物，其中Z選自:環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、3-:::1唑烷基、3-噻唑烷基、2-異疇唑烷基、2-異噻唑烷基、1-吡唑烷基、1-哌嗪基、1-六氫化嘧啶基和1-六氫化噠嗪基，其均任選取代有一至三個獨立選自以下的R24取代基:鹵素、CV6烷基、Cu烷氧基、Cp6齒烷基、Cu齒烷氧基、CV6烷基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和Rci ;或兩個鄰近的R24取代基與它們所連接的原子一起形成5或6-元芳族環(huán)，其具有O至2個選自O(shè)、N或S的另外的原子作為環(huán)成員。
38.權(quán)利要求1-4、8-9、12-16和19-23任一項所述的化合物，其中Z選自:1-吡咯烷基、仲丁基、戊-2-基、戊-3-基、環(huán)丙基、(CH3) (CF3CH2)N-、環(huán)丙基甲氨基、環(huán)丁基和環(huán)戊基，其均任選取代有1-2個選自下列的成員:_F、甲氧羰基、乙氧羰基、-CH3> CH3 (CO) NH-、乙烯基、丙烯-3-基或 CH3 (CO) (CH3) N-。
39.權(quán)利要求6、10和17任一項所述的化合物，其中η是1、2、3或4。
40.權(quán)利要求6、10和17任一項所述的化合物，其中下標(biāo)m是O。
41.權(quán)利要求6、10和17任一項所述的化合物，其中1?11是!^、(:1、81'、1、-0隊-0!1、-〇&、NH2> CF3O-> CH3-> CH30、-NO2、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丙基甲氨基、1-氰基環(huán)丙基、苯基、芐基、甲氨基、二甲氨基、甲基硫代、乙酸基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰氨基、甲基氨基甲?；?、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-氧雜環(huán)丁烷基、3-氧雜環(huán)丁烷基、2-氧雜環(huán)丁烷基甲基、3-氧雜環(huán)丁烷基甲基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫呋喃基甲基、3-四氫呋喃基甲基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-四氫苯硫基、3-四氫苯硫基、4-嗎啉基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-苯硫基、3-苯硫基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基或2-噻唑基。
42.權(quán)利要求9-23 任一項所述的化合物，其中 R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22各獨立地選自H、CN、鹵素、-OH、CV6烷基、Cp6烷氧基、Cp6鹵烷基、CV6鹵烷氧基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基-Cy烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-Cy烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中R12的脂族或芳族部分還任選取代有1-3個選自下列的取代基:F、Cl、Br、1、-CN > -OH > -CF3、NH2、CF3O-、CH3-> CH3O > -NO2、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基氛基、環(huán)丙基甲氛基、1-氰基環(huán)丙基、芐基、芐氧基、甲氨基、二甲氨基、甲基硫代、乙酸基、乙?；⒓籽豸驶?、乙酰氨基或甲基氨基甲?；?。
43.權(quán)利要求42 所述的化合物，其中 R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R2°、R21 和 R22 各獨立地選自 H、F、Cl、Br、1、-CN、-OH、-CF3> NH2, CF3O-, CH3-> CH3O, -NO2、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丙基甲氨基、1-氰基環(huán)丙基、芐基、甲氨基、二甲氨基、甲基硫代、乙酸基、乙?；?、甲氧羰基、乙酰氨基或甲基氨基甲?；?。
44.選自表2所示化合物P-0012至P-Ol17和P-0223至P-0351任意之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體。
45.選自表3所示化合物P-0118至P-0222任意之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體。
46.組合物，其包含權(quán)利要求1-45任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
47.組合物，其包含權(quán)利要求1-45任一項的化合物和另外的治療劑。
48.試劑盒，其包含權(quán)利要求1-45任一項的化合物。
49.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法包括: 使具有式II:
50.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法包括: 使具有式II:
51.具有式(VIII)的化合物:
52.治療遭受蛋白激酶介導(dǎo)的疾病或狀況或處于蛋白激酶介導(dǎo)的疾病或狀況的風(fēng)險的對象的方法，所述方法包括: 給所述對象施用有效量的權(quán)利要求1-45任一項的化合物或權(quán)利要求46或47的組合物。
53.權(quán)利要求52所述的方法，其中所述蛋白激酶是B-Raf及其任何突變。
54.權(quán)利要求52所述的方法，其中所述疾病或狀況選自:缺血性中風(fēng)、腦血管缺血、多發(fā)性硬化性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿耳茨海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、癡呆、老年性舞蹈病、杭廷頓舞蹈病、腫瘤性疾病、腫瘤性疾病并發(fā)癥、化療誘發(fā)的低氧、胃腸道間質(zhì)瘤、前列腺瘤、肥大細胞瘤、犬科動物肥大細胞瘤、急性髓細胞樣白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞樣白血病、慢性淋巴細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、肥大細胞增生病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、惡性膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、肉瘤、神經(jīng)外胚層起源的肉瘤、平滑肌肉瘤、肺癌、乳癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肝細胞癌、腎癌、女性生殖道癌、鱗狀細胞癌、原位癌、淋巴瘤、組織細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、MEN2綜合征、神經(jīng)纖維瘤、許旺氏細胞瘤形成、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管發(fā)生、甲狀腺癌、肝癌、骨癌、皮膚癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、胰腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、前列腺癌、胃腸道癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、睪丸癌、卵巢癌、神經(jīng)病起源的疼痛、炎癥起源的疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、心血管疾病、心力衰竭、心臟肥厚、血栓形成、血栓形成性微血管病綜合征、動脈粥樣硬化、再灌注損傷、局部缺血、腦血管局部缺血、肝局部缺血、炎癥、多囊性腎病、年齡相關(guān)性黃斑變性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過敏性鼻炎、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、斯耶格倫氏綜合怔、韋格納肉芽腫病、牛皮癬、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、骨性關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜組織異位、皮瘢痕化、組織瘢痕化、血管再狹窄、纖維變性病癥、嗜伊紅細胞增多癥、CNS炎癥、胰腺炎、腎炎、特應(yīng)性皮炎、肝炎、免疫缺陷病、嚴重聯(lián)合免疫缺陷、器官移植排斥、移植物抗宿主病、腎疾病、前列腺病、糖尿病性腎病變、腎硬化、腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎炎、狼瘡腎炎、前列腺增生、慢性腎衰竭、腎小管壞死、糖尿病相關(guān)的腎并發(fā)癥、聯(lián)合性腎肥厚、I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜合征、肥胖、肝皮脂腺病、胰島素抵抗、高血糖、脂解肥胖、感染、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染、流感病毒(Influenza virus)感染、發(fā)熱、膿毒癥、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、支氣管炎、氣腫、肺部纖維化、遺傳發(fā)育疾病、諾南綜合征、克魯宗綜合征、尖頭并指畸形I型、發(fā)否綜合征、杰克遜-魏斯綜合征、Costello綜合征、面皮膚骨骼綜合征、豹斑綜合征、心-面皮膚綜合征、引起心血管、骨骼、腸、皮膚、毛發(fā)或內(nèi)分泌疾病的神經(jīng)脊綜合征異常、骨結(jié)構(gòu)病癥或礦化、骨質(zhì)疏松、骨折風(fēng)險增加、高鈣血綜合征、骨轉(zhuǎn)移、格雷夫斯病、赫希施普龍病、淋巴水腫、選擇性T細胞缺陷、X連鎖無丙種球蛋白血癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、禿發(fā)癥、勃起機能障礙和結(jié)節(jié)性硬化癥。`
55.權(quán)利要求52所述的方法，其中所述疾病或狀況選自黑色素瘤、甲狀腺癌或結(jié)腸癌。
【文檔編號】A61K31/407GK103517710SQ201280017017
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年2月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月7日
【發(fā)明者】P·N·易卜拉欣, C·張, W·斯皮瓦克, J·張, G·吳, J·林, H·周, M·奈斯皮, S·史, T·尤因, Y·張 申請人:普萊?？乒?br>