由姜黃油分離的化合物及使用方法
【專利摘要】提供用于認(rèn)知衰退，并且更具體為阿爾茲海默氏疾病的治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)候選藥物的化合物。還提供用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療、抑制和/或減輕認(rèn)知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法。也提供制備本發(fā)明的化合物/組合物的方法。
【專利說明】由姜黃油分離的化合物及使用方法
[0001]本申請(qǐng)要求2011年2月2日遞交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/438，916的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，所述臨時(shí)專利申請(qǐng)通過引用整體被并入本文。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0002]除其他之外，本發(fā)明提供對(duì)于認(rèn)知衰退的抑制、治療和/或減輕有用的化合物及其制備方法。在稱作“化學(xué)調(diào)理(chemical conditioning)”的方法中，本發(fā)明的某些化合物衍生自天然存在的化合物，例如在姜黃(turmeric (Curcuma 1nga))中發(fā)現(xiàn)的那些。本文描述的化學(xué)調(diào)理過程可應(yīng)用于多種的生物提取物，并且可以用來創(chuàng)造用于篩選潛在的新候選藥物的化合物陣列(compound array)。另外,一般地,通過化學(xué)調(diào)理過程衍生的化合物在化學(xué)上穩(wěn)定并在結(jié)構(gòu)上多樣化，并且是用于針對(duì)藥學(xué)活性的藥物篩選的優(yōu)良候選物。在一些實(shí)施方案中，提供衍生自姜黃油的化合物。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，提供通過本文描述的化學(xué)調(diào)理過程衍生自姜黃油的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供由姜黃油制備一批新穎的化合物的方法。在其他一些實(shí)施方案中，通過化學(xué)合成制備對(duì)于認(rèn)知衰退的抑制、治療和/或減輕有用的新穎的化合物。
[0003]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1-O的化合物:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.包括式1-O的化合物
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自CH3和CH2。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，選自: 2-甲基-6-P-甲苯基庚-2-烯-4-醇； 2-甲基-6- (4-甲基環(huán)己-1，3-二烯基)庚-2-烯-4-醇； 2-甲基-6-P-甲苯基庚-2，4- 二醇； N-異丁基-2-甲基-6- (P-甲苯基)庚-2-烯-4-胺； 4-(異丁基氨基)-2-甲基-6-P-甲苯基庚-2-醇； 4-(異丁基氨基)-2-甲基-6- (4-甲基環(huán)己-1，3-二烯基)庚-2-醇以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.包括式1-1的化合物: 1-1 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
自單鍵和鍵； R1 選自 CH3、CH2, F、Cl、Br、CF3> O-烷基和 OCF3 ；
R2 選自 CH2C (CH3) 20H 和 CH=C (CH3);并且
R3 選自 OH 和 NHCH2CH (CH3) 2。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1選自CH3和CH2。
6.權(quán)利要求4所述的化合物，選自: (6S) -2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-烯-4-醇； (6S)-2-甲基-6- (4-甲基環(huán)己-1，3-二烯基)庚-2-烯-4-醇；(6S ) -2-甲基-6-p-甲苯基庚-2，4- 二醇； (6S) -N-異丁基-2-甲基-6- (P-甲苯基)庚-2-烯-4-胺； (6S) -4-(異丁基氨基)-2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-醇； (6S)-4-(異丁基氨基)-2-甲基-6- (4-甲基環(huán)己-1，3-二烯基)庚-2-醇以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.包括式1-2的化合物:
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1選自CH3和CH2。
9.權(quán)利要求7所述的化合物，選自: (4S，6S)-N-異丁基-2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-烯-4-胺； (4R，6S)-N-異丁基-2-甲基-6-p-甲苯基庚_2_烯-4-胺以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種藥物組合物,所述藥物組合物包括治療有效量的式1-O的化合物:
11.權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中R1選自CH3和CH2。
12.權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述化合物選自: 2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-烯-4-醇； 2-甲基-6- (4-甲基環(huán)己-1，3-二烯基)庚-2-烯-4-醇；2-甲基-6-p-甲苯基庚-2，4- 二醇； N-異丁基-2-甲基-6- (P-甲苯基)庚-2-烯-4-胺； 4-(異丁基氨基)-2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-醇； 4-(異丁基氨基)-2-甲基-6- (4-甲基環(huán)己-1，3-二烯基)庚-2-醇以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.一種藥物組合物,所述藥物組合物包括治療有效量的式1-1的化合物:
14.權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中R1選自CH3和CH2。
15.權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述化合物選自: (6S) -2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-烯-4-醇； (6S)-2-甲基-6- (4-甲基環(huán)己-1，3-二烯基)庚-2-烯-4-醇； (6S ) -2-甲基-6-p-甲苯基庚-2，4- 二醇； (6S) -N-異丁基-2-甲基-6- (P-甲苯基)庚-2-烯-4-胺； (6S) -4-(異丁基氨基)-2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-醇； (6S)-4-(異丁基氨基)-2-甲基-6- (4-甲基環(huán)己-1，3-二烯基)庚-2-醇以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.—種藥物組合物,所述藥物組合物包括治療有效量的式1-2的化合物:
17.權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中R1選自CH3和CH2。
18.權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述化合物選自: (4S，6S)-N-異丁基-2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-烯-4-胺； (4R，6S)-N-異丁基-2-甲基-6-p-甲苯基庚_2_烯-4-胺以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的4-(異丁基氨基)-2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-醇和治療有效量的4-(異丁基氨基)-2-甲基-6- (4-甲基環(huán)己-1，3-二烯基)庚-2-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的混合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
20.—種藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的(6S)-4-(異丁基氨基)-2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-醇和治療有效量的(6S)-4-(異丁基氨基)-2-甲基-6- (4-甲基環(huán)己-1，3- 二烯基)庚-2-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的混合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
21.—種形成化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括: Ca)使姜黃油與4-異丁基胺在反應(yīng)性胺化條件下反應(yīng)，以生成一粗產(chǎn)品，其中所述姜黃油對(duì)4-異丁基胺的比率是以重量計(jì)約3.4:1，以及 (b)分離包括至少80%、85%、90%或95%重量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物； 其中所述化合物具有在大致274的[M+H+]的分析質(zhì)譜峰。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述化合物的1HNMR (400MHz，⑶Cl3)譜包括在大致以下化學(xué)位移的峰:δ 9.08,7.09,7.05,5.26,3.74,2.84,2.56,2.28,2.11-2.07,1.73、1.57,1.17,0.91,0.89。
23.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述化合物的1HNMR (400MHz，⑶Cl3)譜包括在大致以下化學(xué)位移的峰:δ 9.19-9.17,7.11,5.30,3.40,2.78,2.64-2.48,2.33,1.30,1.19、1.04,0.97。
24.一種用于在患者中治療認(rèn)知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的式1-ο的化合物:


25.權(quán)利要求24所述的方法，其中R1選自CH3和CH2。
26.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述化合物選自:2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-烯-4-醇； 2-甲基-6- (4-甲基環(huán)己-1，3-二烯基)庚-2-烯-4-醇； 2-甲基-6-p-甲苯基庚-2，4- 二醇； N-異丁基-2-甲基-6- (P-甲苯基)庚-2-烯-4-胺； 4-(異丁基氨基)-2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-醇；和 4-(異丁基氨基)-2-甲基-6- (4-甲基環(huán)己-1，3-二烯基)庚-2-醇以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.權(quán)利要求24所述的方法，其中選自由記憶喪失、意識(shí)模糊、判斷力受損、人格改變、定向障礙和語言技能喪失組成的組的一種或更多種認(rèn)知衰退的癥狀被治療。
28.權(quán)利要求24所述的方法，其中治療包括一種或更多種的: (i)長期潛能的修復(fù)； (ii)抑制、治療和/或減輕神經(jīng)退化； (iii)抑制、治療和/或減輕一般性淀粉樣變性； (iv)抑制、治療和/或減輕淀粉樣蛋白產(chǎn)生、淀粉樣蛋白組裝、淀粉樣蛋白聚集、淀粉樣蛋白寡聚物結(jié)合和淀粉樣蛋白沉積的一種或更多種；以及 (V)抑制、治療和/或減輕一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細(xì)胞上的活性/作用。
29.權(quán)利要求24所述的方法，其中治療包括淀粉樣蛋白產(chǎn)生的抑制、淀粉樣蛋白組裝的抑制、一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細(xì)胞上的活性的抑制、淀粉樣蛋白聚集的抑制、淀粉樣蛋白結(jié)合的抑制和淀粉樣蛋白沉積的抑制的一種或更多種。
30.權(quán)利要求24所述的方法，其中治療包括一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細(xì)胞上的活性的抑制、淀粉樣蛋白聚集的抑制、淀粉樣蛋白結(jié)合的抑制和淀粉樣蛋白沉積的抑制。
31.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述化合物在包括藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物中。
32.一種用于在患者中治療認(rèn)知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的式1-ι的化合物:
33.權(quán)利要求32所述的方法，其中R1選自CH3和CH2。
34.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述化合物選自: (6S) -2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-烯-4-醇； (6S)-2-甲基-6- (4-甲基環(huán)己-1，3-二烯基)庚-2-烯-4-醇； (6S ) -2-甲基-6-p-甲苯基庚-2，4- 二醇； (6S) -N-異丁基-2-甲基-6- (P-甲苯基)庚-2-烯-4-胺； (6S) -4-(異丁基氨基)-2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-醇；和 (6S)-4-(異丁基氨基)-2-甲基-6- (4-甲基環(huán)己-1，3-二烯基)庚-2-醇以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
35.權(quán)利要求32所述的方法，其中選自由記憶喪失、意識(shí)模糊、判斷力受損、人格改變、定向障礙和語言技能喪失組成的組的一種或更多種認(rèn)知衰退的癥狀被治療。
36.權(quán)利要求32所述的方法，其中治療包括一種或更多種的: (i)長期潛能的修復(fù)； (ii)抑制、治療和/或減輕神經(jīng)退化； (iii)抑制、治療和/或減輕一般性淀粉樣變性； (iv)抑制、治療和/或減輕淀粉樣蛋白產(chǎn)生、淀粉樣蛋白組裝、淀粉樣蛋白聚集、淀粉樣蛋白寡聚物結(jié)合和淀粉樣蛋白沉積的一種或更多種；以及 (V)抑制、治療和/或減輕一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細(xì)胞上的活性/作用。
37.權(quán)利要求32所述的方法，其中治療包括淀粉樣蛋白產(chǎn)生的抑制、淀粉樣蛋白組裝的抑制、一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細(xì)胞上的活性的抑制、淀粉樣蛋白聚集的抑制、淀粉樣蛋白結(jié)合的抑制、淀粉樣蛋白沉積的抑制的一種或更多種。
38.權(quán)利要求32所述的方法，其中治療包括一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細(xì)胞上的活性的抑制、淀粉樣蛋白聚集的抑制、淀粉樣蛋白結(jié)合的抑制和淀粉樣蛋白沉積的抑制。
39.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述化合物在包括藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物中。
40.一種用于在患者中治療認(rèn)知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的式1-2的化合物:
I ISg1-2 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
R1 選自 CH3、CH2, F、Cl、Br、CF3> O-烷基和 OCF3 ；
R2 選自 CH2C (CH3) 20H 和 CH=C (CH3);并且
R3 選自 OH 和 NHCH2CH (CH3) 2。
41.權(quán)利要求40所述的方法，其中R1選自CH3和CH2。
42.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述化合物選自: (4S，6S)-N-異丁基-2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-烯-4-胺; (4S，6S)-N-異丁基-2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-烯-4-胺以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
43.權(quán)利要求40所述的方法，其中選自由記憶喪失、意識(shí)模糊、判斷力受損、人格改變、定向障礙和語言技能喪失組成的組的一種或更多種認(rèn)知衰退的癥狀被治療。
44.權(quán)利要求40所述的方法，其中治療包括一種或更多種的: (i)長期潛能的修復(fù)； (ii)抑制、治療和/或減輕神經(jīng)退化； (iii)抑制、治療和/或減輕一般性淀粉樣變性； (iv)抑制、治療和/或減輕淀粉樣蛋白產(chǎn)生、淀粉樣蛋白組裝、淀粉樣蛋白聚集、淀粉樣蛋白寡聚物結(jié)合和淀粉樣蛋白沉積的一種或更多種；以及 (V)抑制、治療和/或減輕一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細(xì)胞上的活性/作用。
45.權(quán)利要求40所述的方法，其中治療包括淀粉樣蛋白產(chǎn)生的抑制、淀粉樣蛋白組裝的抑制、一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細(xì)胞上的活性的抑制、淀粉樣蛋白聚集的抑制、淀粉樣蛋白結(jié)合的抑制和淀粉樣蛋白沉積的抑制的一種或更多種。
46.權(quán)利要求40所述的方法，其中治療包括一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細(xì)胞上的活性的抑制、淀粉樣蛋 白聚集的抑制、淀粉樣蛋白結(jié)合的抑制和淀粉樣蛋白沉積的抑制。
47.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述化合物在包括藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物中。
48.一種用于在患者中治療認(rèn)知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法，所述方法包括給予所述患者藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的4-(異丁基氨基)-2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-醇和治療有效量的4-(異丁基氨基)-2-甲基-6- (4-甲基環(huán)己-1，3-二烯基)庚-2-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的混合物。
49.權(quán)利要求48所述的方法，其中選自由記憶喪失、意識(shí)模糊、判斷力受損、人格改變、定向障礙和語言技能喪失組成的組的一種或更多種認(rèn)知衰退的癥狀被治療。
50.權(quán)利要求48所述的方法，其中治療包括一種或更多種的: (i)長期潛能的修復(fù)； (ii)抑制、治療和/或減輕神經(jīng)退化； (iii)抑制、治療和/或減輕一般性淀粉樣變性； (iv)抑制、治療和/或減輕淀粉樣蛋白產(chǎn)生、淀粉樣蛋白組裝、淀粉樣蛋白聚集、淀粉樣蛋白寡聚物結(jié)合和淀粉樣蛋白沉積的一種或更多種；以及 (V)抑制、治療和/或減輕一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細(xì)胞上的活性/作用。
51.權(quán)利要求48所述的方法，其中治療包括淀粉樣蛋白產(chǎn)生的抑制、淀粉樣蛋白組裝的抑制、一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細(xì)胞上的活性的抑制、淀粉樣蛋白聚集的抑制、淀粉樣蛋白結(jié)合的抑制和淀粉樣蛋白沉積的抑制的一種或更多種。
52.權(quán)利要求48所述的方法，其中治療包括一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細(xì)胞上的活性的抑制、淀粉樣蛋白聚集的抑制、淀粉樣蛋白結(jié)合的抑制和淀粉樣蛋白沉積的抑制。
53.權(quán)利要求48所述的方法，其中所述化合物在包括藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物中。
54.一種用于在患者中治療認(rèn)知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法，所述方法包括給予所述患者藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的(6S)-4-(異丁基氨基)-2-甲基-6-p-甲苯基庚-2-醇和治療有效量的(6S)-4-(異丁基氨基)-2-甲基-6- (4-甲基環(huán)己-1，3- 二烯基)庚-2-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的混合物。
55.權(quán)利要求54所述的方法，其中選自由記憶喪失、意識(shí)模糊、判斷力受損、人格改變、定向障礙和語言技能喪失組成的組的一種或更多種認(rèn)知衰退的癥狀被治療。
56.權(quán)利要求54所述的方法，其中治療包括一種或更多種的: (i)長期潛能的修復(fù)； (ii)抑制、治療和/或減輕神經(jīng)退化； (iii)抑制、治療和/或減輕一般性淀粉樣變性； (iv)抑制、治療和/或減輕淀粉樣蛋白產(chǎn)生、淀粉樣蛋白組裝、淀粉樣蛋白聚集、淀粉樣蛋白寡聚物結(jié)合和淀粉樣蛋白沉積的一種或更多種；以及 (V)抑制、治療和/或減輕一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細(xì)胞上的活性/作用。
57.權(quán)利要求54所述的方法，其中治療包括淀粉樣蛋白產(chǎn)生的抑制、淀粉樣蛋白組裝的抑制、一種或更多種Abe ta寡聚物在神經(jīng)元細(xì)胞上的活性的抑制、淀粉樣蛋白聚集的抑制、淀粉樣蛋白結(jié)合的抑制和淀粉樣蛋白沉積的抑制的一種或更多種。
58.權(quán)利要求54所述的方法，其中治療包括一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細(xì)胞上的活性的抑制、淀粉樣蛋白聚集的抑制、淀粉樣蛋白結(jié)合的抑制和淀粉樣蛋白沉積的抑制。
59.權(quán)利要求54所述的方法，其中所述化合物在包括藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物中。
【文檔編號(hào)】A61K31/137GK103458885SQ201280017032
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年2月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月2日
【發(fā)明者】G·M·里什頓, S·卡塔拉諾 申請(qǐng)人:考格尼申治療股份有限公司