鼻內(nèi)苯并二氮雜卓藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明通常涉及包含苯并二氮雜卓的鼻內(nèi)藥物組合物及其使用方法，在給藥后，所述藥物組合物可以提供治療效果，而不降低血壓和/或脈搏。
【專利說明】鼻內(nèi)苯并二氮雜卓藥物組合物
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請要求2011年3月31日申請的美國臨時申請系列第61 / 469940號的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容在此通過引用整體并入。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明通常涉及包含苯并二氮雜卓的鼻內(nèi)藥物組合物及其使用方法，在給藥后，所述藥物組合物可以提供治療效果，而不降低血壓和/或脈搏。
[0004]發(fā)明背景
[0005]急性反復(fù)發(fā)作(acute repetitive seizure, ARS),也稱作連續(xù)發(fā)作、次序發(fā)作、成群發(fā)作或者漸增發(fā)作，是一種嚴重的神經(jīng)學(xué)急癥。這些增加的發(fā)作活動的情形與重要的發(fā)病率和死亡率有關(guān)，是使人衰弱的，并且會發(fā)展成持續(xù)性癲癇。治療的目標是快速終止發(fā)作活動，因為未治療的ARS的情形越長，它的控制越困難和永久性腦損傷的風(fēng)險越大。
[0006]ARS目前的治療是靜脈內(nèi)(IV)施用苯并二氮雜卓(benzodiazepine)。但是靜脈內(nèi)給藥需要熟練的人員和運輸?shù)结t(yī)學(xué)設(shè)施，這會延遲治療的開始。治療延遲與發(fā)作期更長、終止發(fā)作更難、住院治療延長、死亡率更高和生活質(zhì)量降低有關(guān)。
[0007]大部分發(fā)作急癥發(fā)生在家里、工作場所或?qū)W校。過去15年的研究已經(jīng)證實醫(yī)院外治療非常有效，并且可以通過家庭成員或者急救醫(yī)師來實施。用于ARS的一種可選的治療是直腸施用地西泮(Diastat?)。但是，這種治療尚未被充分利用。如果發(fā)作發(fā)生在家里之
外，則直腸給藥是不方便的，并且在發(fā)作過程中給藥和保持有一定困難。另外，許多患者，特別是年長的孩子和成人，以及護理者反對直腸給藥。因此，需要一種快速的、更便利的和社會上可接受的給藥途徑，來有效管理發(fā)作急癥。
[0008]鼻內(nèi)治療可以由患者或護理者容易且安全地實施，并且能夠改進發(fā)作急癥的管理。苯并二氮雜卓的鼻內(nèi)給藥能使得藥治療更快速和謹慎地實施，能夠更容易地實施，和能夠提供直腸給藥的替代選擇，其會患者和護理者更具吸引力。但是，難以開發(fā)這樣的能夠在用于鼻內(nèi)給藥的實際劑量體積內(nèi)溶解足夠濃度的苯并二氮雜卓的鼻內(nèi)制劑。
[0009]本發(fā)明通過提供包含足夠濃度的苯并二氮雜卓的鼻內(nèi)藥物組合物來提供實際劑量體積，而解決了本領(lǐng)域前述缺點。另外，這些組合物在給藥后可以提供治療效果，而不降低血壓和/或脈搏。
[0010]發(fā)明概述
[0011]本發(fā)明提供了能夠適于治療發(fā)作(例如ARS)的包含苯并二氮雜卓的鼻內(nèi)藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物會是有利的，這歸因于與其他給藥形式如靜脈內(nèi)給藥和直腸給藥相比，鼻內(nèi)給藥容易、快速和便利和歸因于社會接受度和鼻內(nèi)給藥所需的培訓(xùn)程度。該藥物組合物在給藥后還可以有利地提供治療效果，而不降低血壓和/或脈搏。另外，該藥物組合物可以通過表現(xiàn)出一致的和/或低的變異系數(shù)顯示益處，并且可以提供足夠濃度的苯并二氮雜卓，來提供用于鼻內(nèi)給藥的實際劑量體積。
[0012]在一方面，該藥物組合物包含大約1%至大約10%重量的苯并二氮雜卓，如地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽，大約40 %至大約47 %重量的乙二醇醚，如二甘醇單乙基醚，和大約45%至大約55%重量的一種或多種脂肪酸酯。在本發(fā)明的一些實施方案中，該組合物進一步包含大約0.5%至大約3%重量的水。
[0013]本發(fā)明另一方面提供了藥物組合物，其包含大約1%至大約15%重量的苯并二氮雜卓，如地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽，大約43%至大約55%重量的乙二醇醚如二甘醇單乙基醚,大約16%至大約18%重量的一種或多種脂肪酸酯，大約22% -大約25%重量的N-甲基-2-吡咯烷酮，大約1% -大約5%重量的水和大約5% -大約10%重量的乙醇。
[0014]本發(fā)明的另一方面提供用于苯并二氮雜卓鼻內(nèi)給藥的藥物組合物，其包含苯并二氮雜卓如地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽，乙二醇醚如二甘醇單乙基醚，和一種或多種脂肪酸酯，其中施用于人類個體后，地西泮的血漿水平表現(xiàn)出小于大約40%的變異系數(shù)(CV)。
[0015]本發(fā)明另一方面提供了在用于治療發(fā)作的苯并二氮雜卓如地西泮給藥過程中防止個體的血壓和/或脈搏降低的方法，包括向有需要的個體鼻內(nèi)施用治療有效量的本發(fā)明的任何藥物組合物。
[0016]本發(fā)明前述和其他方面現(xiàn)在將參考這里所述的其他實施方案來更詳細的描述。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明可以體現(xiàn)為不同的形式，并且不應(yīng)當(dāng)解釋為限于此處所述的實施方案。而是提供這些實施方案來使得本發(fā)明將是徹底和完全的，并且將本發(fā)明的范圍充分的轉(zhuǎn)達給本領(lǐng)域技術(shù)人員。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖1顯示了在配方I(治療A)、配方2 (治療B)和Diastat? (治療C)給藥之后，平均地西泮濃度-時間曲線(0-24h)。
`[0018]圖2A-L顯示了參于研究的每個個體的個人地西泮濃度-時間曲線(0_240h)。
[0019]圖3A顯示了在DZNS配方I (治療A)、DZNS配方2 (治療B)和DiastatΦ (治療C)給藥之后，平均去甲西泮濃度-時間曲線。
[0020]圖3Β顯示了在DZNS配方I (治療A)、DZNS配方2 (治療B)和Diastat? (治療C)給藥之后，平均去甲羥基安定濃度-時間曲線。
[0021 ] 圖3C顯示T在DZNS配方I (治療A)、DZNS配方2 (治療B)和Diastat? (治療C)給藥之后，平均羥基安定濃度-時間曲線。
[0022]圖4顯示了在Diastaf、配方I或配方2給藥之后，在心臟收縮血壓中來自預(yù)劑量的平均變化。
[0023]圖5顯示了在Diastat?、配方I或配方2給藥之后，在心臟舒張血壓中來自預(yù)劑量的平均變化。
[0024]圖6顯示了在Diastat?、配方I或配方2給藥之后，在心率中來自預(yù)劑量的平均變化。
[0025]圖7顯示了在Diastat?、配方I或配方2給藥之后，在呼吸中來自預(yù)劑量的平均變化。[0026]圖8顯示了在Diastat?、配方I或配方2給藥之后，在氧飽和水平中來自預(yù)劑量的平均變化。
[0027]圖9顯示了利用改進的㈧和標準⑶小瓶支架的DZNS配方2的噴霧圖案圖象。
[0028]圖10顯示了利用改進的(A)和標準⑶小瓶支架的DZNS配方I的噴霧圖案圖象。
[0029]圖11顯示了利用改進的㈧和標準⑶小瓶支架的DZNS配方2的噴霧圖案圖象。
[0030]圖12顯示了利用改進的㈧和標準⑶小瓶支架的DZNS配方I的噴霧圖案圖象。
[0031]發(fā)明詳述
[0032]下文會更充分地描述本發(fā)明現(xiàn)。但是本發(fā)明可以體現(xiàn)為不同的形式，并且不應(yīng)當(dāng)解釋為限于此處所述的實施方案。而是提供這些實施方案來使得本發(fā)明將是徹底和完全的，并且將本發(fā)明的范圍充分的轉(zhuǎn)達給本領(lǐng)域技術(shù)人員。
[0033]這里本發(fā)明說明書所用的術(shù)語僅僅是用于說明具體實施方案的目的，并非打算限制本發(fā)明。如同本發(fā)明說明書和附加的權(quán)利要求中所用的，單數(shù)形式“a(—個/ 一種)”、“an ( 一個/ 一種)”和“the (該/所述)”目的是也包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文另有明確指示。[0034]除非另有定義，否則這里所用的全部術(shù)語(包括技術(shù)和科學(xué)術(shù)語)具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。還應(yīng)當(dāng)理解的是，術(shù)語例如通常使用的詞典中所定義的那些術(shù)語，應(yīng)當(dāng)解釋為具有與它們在本申請上下文和相關(guān)領(lǐng)域的含義一致的含義，并且不應(yīng)當(dāng)解釋為理想化的或者過度形式上的含義，除非這里明確進行了這樣的定義。這里本發(fā)明說明書所用的術(shù)語僅僅是用于說明具體實施方案的目的，并非打算限制本發(fā)明。所提及的全部出版物、專利申請、專利和其他參考文獻通過引用整體并入本文。
[0035]同樣，本文所用的“和/或”指的是和包括一種或多種相關(guān)列舉的項目的任何和全部可能組合，以及當(dāng)解釋為替代選項(“或者”)時，缺乏組合。
[0036]除非上下文另有指示，否則，明確規(guī)定，本文所述的本發(fā)明的不同特征可以以任何組合使用。例如，在有關(guān)一實施方案所述的特征也可以用于本發(fā)明其他實施方案和方面并可與之組合。
[0037]此外，本發(fā)明還預(yù)期，在本發(fā)明的一些實施方案中，可以排除或者省略本文所述的任何特征或者特征的組合。
[0038]為了說明，如果說明書提到復(fù)合物包含組分A、B和C，則明確規(guī)定A、B或C中的任何一個或其組合可以省略和放棄。
[0039]本文所用的連接詞“基本由...組成”(和語法變化)應(yīng)解釋為包括所述材料或步驟“和不對所請求保護的發(fā)明的基本的和新穎的特征產(chǎn)生實質(zhì)性影響的那些材料或步驟”。參見 In re Herz，537F.2d549，551-52，190U.S.P.Q.461，463 (CCPA1976)(原文強調(diào));還參見MPEP §2111.03。因此本文所用的術(shù)語“基本由...組成”不應(yīng)當(dāng)解釋為等價于“包含”。
[0040]本文所用的術(shù)語“大約”，當(dāng)指的是可測量值，如量或濃度(例如藥物組合物中苯并二氮雜卓的量)等時，就意味著包含所規(guī)定量的20%、10%、5%、1%、0.5%或者甚至
0.1 %的變化。
[0041]本文提及的全部專利、專利申請和出版物通過引用整體并入。在術(shù)語發(fā)生矛盾的情況下，以本說明書為準。
[0042]1.藥物組合物[0043]本發(fā)明提供了包含苯并二氮雜卓活性劑的鼻內(nèi)藥物組合物。本文所用的“苯并二氮雜卓”指的是這樣的化合物，其包含苯并二氮雜卓結(jié)構(gòu)，并且已知的是可用于或者隨后確定可用于治療發(fā)作。苯并二氮雜卓包括但不限于阿普唑侖(alprazolam)、溴基安定(bromazepam)、甲氨二氮草、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮卓(clorazepate)、地西泮、艾司唑侖(estazolam)、氟胺安定、三氟甲安定(halazepam)、凱他唑侖(ketazolam)、安樂寧錠(1razepam)、咪達唑侖(midazolam)、硝基安定、去甲羥基安定、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、羥基安定、三唑安定(triazolam)、其藥學(xué)上可接受的鹽及其混合物。除非另有指示，否則，本文所用的苯并二氮雜卓表示包括全部異構(gòu)體的(例如對映體、非對映異構(gòu)體和幾何(或者構(gòu)象))形式的結(jié)構(gòu)及其混合物；例如用于每個非對稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。所以苯并二氮雜卓的單個立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映體、非對映異構(gòu)體和幾何(或構(gòu)象)混合物也處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有指示，否則，苯并二氮雜卓全部的互變體形式、溶劑化物和水合物也處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的具體實施方案中，苯并二氮雜卓是地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0044]本文所用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是這樣的鹽，其保留了母體苯并二氮雜卓化合物的期望的生物活性，并且不賦予不期望的毒物學(xué)效應(yīng)。這樣的鹽的例子是(a)與無機酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；和與有機酸形成的鹽，例如諸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、丹寧酸、棕櫚酸、褐藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等；(b)由陰離子元素形成的鹽，例如氯、溴和碘；和(C)堿性鹽例如銨鹽，堿金屬鹽例如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽，與有機堿的鹽例如二環(huán)己基胺鹽，N-甲基-D-葡糖胺，和與氨基酸的鹽例如精氨酸和賴氨酸。
[0045]苯并二氮雜卓的存在量可以是藥物組合物重量的大約1% -大約20%。在本發(fā)明的一些實施方案中，苯并二氮雜卓存在量是該藥物組合物重量的大約1% -大約15%或者大約1% -大約10 %。在本發(fā)明具體的實施方案中，苯并二氮雜卓的存在量是大約1%、1.5%,2%,2.5%,3%,3.75%,4%,4.5%,5%,5.5%,6%,6.25%,6.75%,7%,7.5%,8 %,8.75 %,9 %,9.5 %U0 %U0.5 %U1 %>11.5 %U2 %U2.5 %U3 %U3.5
14.5%、15%、15.5%、16%、16.5%、17%、17.5%、18%、18.5%、19%、19.5%、20%，或者其中任何的范圍。在本發(fā)明的某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含大約2mg的苯并二氮雜卓-大約15mg的苯并二氮雜卓/ 100 μ L藥物組合物，或者其中任何的范圍，例如但不限于大約5mg至大約IOmg的苯并二氮雜卓/ 100 μ L藥物組合物。在本發(fā)明的一些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含大約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg的苯并二氮雜卓/ IOOyL藥物組合物。在本發(fā)明具體的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含大約9mg的苯并二氮雜卓/ 100 μ L藥物組合物，和在某些實施方案中，大約IOmg的苯并二氮雜卓/ 100 μ L藥物組合物。
[0046]在本發(fā)明的一方面，該藥物組合物包含、基本組成為或者組成為:(i)苯并二氮雜卓，(?)至少一種乙二醇醚和(iii)至少一種脂肪酸酯。本文所用的，“乙二醇醚”指的是乙二醇或者二甘醇的脂肪族醚，其中該乙二醇醚包含R-O-V或R-O-R' -0-R，其中R是脂肪族基團和V是所述化合物的其余二醇部分。當(dāng)該乙二醇醚包含R-O-R'時，二醇部分是-(CH2)2-OH或-(CH2)2-O-(CH2)2-OH,和當(dāng)該乙二醇醚包含R-O-1T -O-R時，二醇部分是-(CH2)2-或-(CH2)2-0(CH2)2_。乙二醇醚的脂肪族部分即R可以是C1-C8脂肪族基團,其可以是飽和的、不飽和的、直鏈的、支鏈的和/或環(huán)狀的。示例性乙二醇醚包括但不限于乙二醇單甲基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇單丙基醚、乙二醇單異丙基醚、乙二醇單丁基醚、乙二醇單苯基醚、乙二醇單芐基醚、二甘醇單甲基醚、二甘醇單乙基醚、二甘醇單正丁基醚及其任意組合。在本發(fā)明的一些實施方案中，至少一種乙二醇醚是二甘醇單乙基醚，例如諸如Transculol:< Ii P，可從 Gattefosse 購買獲得。
[0047]至少一種乙二醇醚的存在量可以是藥物組合物重量的大約30%至大約80%。在本發(fā)明具體的實施方案中，至少一種乙二醇醚的存在量是藥物組合物重量的大約35%至大約60%，大約35%至大約47%重量，大約37%至大約46%重量，大約40%至大約47%重量，大約43%至大約55%重量或者大約43%至大約50%重量。在本發(fā)明的某些實施方案中，至少一種乙二醇醚的存在量是大約30%、30.5%、31%、31.5%、32%、32.5%、33 %,33.5 %,34 %,34.5 %,35 %,35.5 %,36 %,36.5 %,37 %,37.5 %,38 %,38.539%,39.5%,40%,40.5%,41%,41.5%,42%,42.5%,43%,43.5%,44%,44.5%,45%,45.6%A5.7%A5.8%A6%A6.5%A7%A7.5%A8%A8.5%A9%A9.5 %,5050.5 %,51 %,51.5 %,52 %,52.5 %,53 %,53.5 %,54 %,54.5 %,55 %,55.5 %,56
56.5 %,57 %,57.5 %,58 %,58.5 %,59 %,59.5 %,60 %,60.5 %,61 %,61.5 %,6262.5 %,63 %,63.5 %,64 %,64.5 %,65 %,65.5 %,66 %,66.5 %,67 %,67.5 %,6868.5 %,69 %,69.5 %,70 %,70.5 %,71 %,71.5 %,72 %,72.5 %,73 %,73.5 %,7474.5%、75%、75.5%、76%、76.5%、77%、77.5%、78%、78.5%、79%、79.5%、80%，或者其中的任何范圍。在本發(fā)明的一些實施方案中，隨著組合物中苯并二氮雜卓量的增加，至少一種乙二醇醚在組合物中的量相應(yīng)降低，反之亦然。
[0048]本文所用的“脂肪酸酯 ”指的是包含R-C (O) -O-基團的化合物，其中R包含C1-C24月旨肪族基團，其可以是飽和的、不飽和的、直鏈的、支鏈的、環(huán)狀的、取代的和/或未取代的。例如在本發(fā)明的一些實施方案中，脂肪酸酯可以包含R-C(O)-O-Ri，其中R和!^每個都包含C1-C24脂肪族基團，其可以相同或者不同，并且可以是飽和的、不飽和的、直鏈的、支鏈的、環(huán)狀的、取代的和/或未取代的。在本發(fā)明其他實施方案中，脂肪酸酯可以包含甘油酯部分和1、2或3個R-C (O) -O-基團。示例性脂肪酸酯包括但不限于辛酰己酰聚氧甘油酯，棕櫚酸異丙酯，油酰聚氧甘油酯，山梨醇酐單月桂酸酯20，月桂酸甲酯，月桂酸乙酯，肉豆蘧酸乙酯，棕櫚酸酯乙酯，亞油酸乙酯，異丁酸丙酯，月桂酸異丙酯，肉豆蘧酸異丙酯，聚山梨醇酯20，丙二醇單辛酸酯及其任意組合。至少一種脂肪酸酯在組合物中的存在量可以是該藥物組合物重量的大約5 % -大約60 %，大約5 % -大約29 %，大約10 % -大約30 %，大約16 % -大約18 %，大約30% -大約60%，大約40% -大約55%或者大約45% -大約55 %。在具體實施方案中，至少一種脂肪酸酯的存在量是大約5%、5.5%,6%,6.5%,7%,7.5%,8%,8.5%,9%,9.5%,10%,10.5%Ul %> 11.5%,12%,12.5%,13%,13.5%,14%,14.5%,15%,
15.5 %U6 %U6.5 %U7 %U7.7 %U7.5 %U8 %U8.5 %U9 %U9.5 %,20 %,20.5
21 %,21.5 %,22 %,22.5 %,23 %,23.5 %,24 %,24.5 %,25 %,25.5 %,26 %,26.527 %,27.5 %,28 %,28.5 %,29 %,29.5 %,30 %,30.5 %,31 %,31.5 %,32 %,32.533%,33.5%,34%,34.5%,35%,35.5%,36%,36.5% 37%,37.5%,38%,38.5%,39%,39.5 %,40 %,40.5 %,41 %,41.5 %,42 %,42.5 %,43 %,43.5 %,44 %,44.5 %,4545.6%,45.7%,45.8%,46%,46.5%,47%,47.5%,48%,48.45%,48.5%,49%,49.5%,50%,50.5%,51%,51.5%,52%,52.5%,53%,53.5%,54%,54.5%,55%,55.5%,56%,56.5%,57%,57.5%,58%,58.5%,59%,59.5%、60%，或者其中的任何范圍。
[0049]在本發(fā)明的一些實施方案中，至少一種脂肪酸酯選自辛酰己酰聚氧甘油酯、棕櫚酸異丙酯、山梨醇酐單月桂酸酯20及其任意組合。在本發(fā)明的其他實施方案中，至少一種脂肪酸酯選自辛酰己酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、山梨醇酐單月桂酸酯20及其任意組合。在本發(fā)明另外的實施方案中，至少一種脂肪酸酯選自月桂酸甲酯、丙二醇單辛酸酯及其任意組合。
[0050]在本發(fā)明的某些實施方案中，辛酰己酰聚氧甘油酯例如諸如可從GattefosM購買獲得的Labrnsol'存在量可以是該藥物組合物重量的大約5% -大約40%，大約5% -大約25%，大約20% -大約38%或者大約26% -大約34%。在一些實施方案中，辛酰己酰聚氧甘油酯的存在量是大約5%、5.5%、6%、6.25%,6.75 % ,7 % ,7.5 % ,8 %,8.75%,9%,9.5%,10%,10.5%,11%>11.5%,12%,12.5%,13%,13.5%,14%,14.5%,15 %U5.5 %U6 %U6.5 %U7 %U7.5 %U8 %U8.5 %U9 %U9.5 %,20 %,20.5
21 %,21.5 %,22 %,22.5 %,23 %,23.5 %,24 %,24.5 %,25 %,25.5 %,26 %,26.527 %,27.5 %,28 %,28.5 %,29 %,29.5 %,30 %,30.3 %,30.4 %,30.5 %,31 %,31.532%,32.5%,33%,33.5%,34%,34.5%,35%,35.5%,36%,36.5% 37%,37.5%,38%,38.5%,39%,39.5%、40%，或者其中的任何范圍。
[0051]棕櫚酸異丙酯的存在量可以是該藥物組合物重量的大約2% -大約15%或者大約5% -大約10%。在一些實施方案中，棕櫚酸異丙酯的存在量是大約
3%,3.75%,4%,4.5%,5%,5.5%,6%,6.25%,6.75%,7%,7.22%,7.3%,7.5%,8%,8.75%,9%,9.5%,10%,10.5%,11%>11.5%,12%,12.5%,13%,13.5%,14%,14.5%,15%，或者其中的任何范圍。
[0052]山梨醇酐單月桂酸酯20例如諸如市售自Sigma-Aldrich'?的spam* 20的存在量可以是該藥物組合物重量的大約1% -大約20%或者大約5% -大約15%。在一些實施方案中、山梨醇酐單月桂酸酯20的存在量是大約1%、1.5%,2%,2.5%,3%,3.75%,4%,4.5%,5%,5.5%,6%,6.25%,6.75%,7%,7.5%,8%,8.75%,9%,9.5%UO%,10.5%,
10.8 %U1 %>11.2 %U1.4 %U1.5 %U2 %U2.5 %U3 %U3.5 %U4 %U4.5 %,15
15.5%、16%、16.5%、17%、17.5%、18%、18.5%、19%、19.5%、20%，或者其中的任何范圍。
[0053]油酰聚氧甘油酯例如諸如市售自Gattefosse的Labrafil?的存在量可以是該藥物組合物重量的大約2% -大約15%或者大約5% -大約10%。在一些實施方案中，油酰聚氧甘油酯的存在量是大約 2%,2.5%,3%,3.75%,4%,4.5%,5%,5.5%,6%,6.25%、6.75 %,7 %,7.22 %,7.5 %,8 %,8.75 %,9 %,9.5 %U0 %U0.5 %U1 %>11.5 %,12
12.5%U3%U3.5%,14%,14.5%、15%，或者其中的任何范圍。
[0054]月桂酸甲酯的存在量可以是該藥物組合物重量的大約5% -大約15%或者大約9% -大約10%。在一些實施方案中，月桂酸甲酯的存在量是大約5%、5.5%、6%、6.25%,6.75%,7%,7.5%,8%,8.75%,9%,9.5%U0%U0.5%U0.8%U1%>11.2%,11.4%,
11.5%A2%A2.5%A3%A3.5%A4%A4.5%、15%，或者其中的任何范圍。[0055]丙二醇單辛酸酯例如諸如市售自Gattefoss6的Capryol?90的存在量可以是該藥物組合物重量的大約5% -大約15%或者大約7% -大約9%。在一些實施方案中，丙二醇單辛酸酯的存在量是大約 5%、5.5%、6%、6.25%,6.75 % ,7 % ,7.5 % ,7.6 % ,8 %,8.75 %,9 %,9.5 %U0 %U0.5 %U0.8 %U1 %>11.2 %U1.4 %U1.5 %U2 %,12.513%U3.5%,14%,14.5%、15%或者其中的任何范圍。
[0056]存在于本發(fā)明藥物組合物中水的量可以任選地以為該藥物組合物重量的大約0% -大約10%。在具體實施方案中，水的存在量是該藥物組合物重量的大約0.5% -大約5%，大約0.5% -大約3%或大約1% -大約5%。在某些實施方案中，水的存在量是大約0%,0.25%,0.5%,0.75%,0.95%,1%>1.5%U.9%,2%,2.5%,3%,3.5%,4%,4.5%,5%,5.5%,6%,6.25%,6.75%,7%,7.5%,8%,8.75%、9 %、9.5%、10%，或者其中的任何范圍。 [0057]本發(fā)明的藥物組合物可以任選的包含醇。示例性醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、異丙基醇、正丁醇、異丁醇、2-丁醇和叔丁醇。在本發(fā)明具體實施方案中，該藥物組合物包含乙醇。醇的存在量可以是該藥物組合物重量的大約0% -大約10%或大約5% -大約10%。在某些實施方案中，醇的存在量是大約0%、0.25%,0.5%,0.75%,0.95%,1%>
1.5%Λ.9 %,2 %,2.5 %,3 %,3.5%,4%,4.5 %,5 %,5.5 %,6 %,6.25 %,6.75 %,7
7.5%,7.6%,8%,8.75%,9%,9.5%、10%，或者其中的任何范圍。
[0058]N-甲基_2_吡咯燒酮例如諸如市售自International Specialty Products的Pharmasolve?可以任選地存在于本發(fā)明的藥物組合物中。在本發(fā)明的一些實施方案中，N-甲基-2-吡咯烷酮的存在量是該藥物組合物重量的大約0% -大約30%，大約10% -大約30%，大約20% -大約30%或者大約22% -大約25%。在某些實施方案中，N-甲基-2-吡咯烷酮的存在量是大約 0%,0.25%,0.5%,0.75%,0.95%U%>1.5%U.9%,2 %,2.5 %,3 %,3.5 %A %A.5 %,5 %,5.5 %,6 %,6.25 %,6.75 %,7 %,7.5 %,8
8.75%,9%,9.5%,10%,10.5%,11%>11.5%,12%,12.5%,13%,13.5%,14%,14.5%,15%U5.5%,16%,16.5%,17%,17.5%,18%,18.5%,19%,19.5%,20%,20.5%,21%,21.5 %,22 %,22.5 %,22.7 %,23 %,23.5 %,24 %,24.5 %,25 %,25.5 %,26 %,26.527%,27.5%,28%,28.5%,29%,29.5%、30%或者其中的任何范圍。
[0059]在本發(fā)明的一方面，該藥物組合物包含大約1%至大約10%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽，大約40%至大約47%重量的二甘醇單乙基醚和大約45%至大約55%重量的一種或多種脂肪酸酯。在其他實施方案中，該藥物組合物另外包含大約0.5%至大約3%重量的水。
[0060]本發(fā)明的另一方面提供藥物組合物，其包含大約1%至大約10%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽，大約60%至大約80%重量的二甘醇單乙基醚，大約5%至大約29%重量的一種或多種脂肪酸酯和大約0.5%至大約3%重量的水。在本發(fā)明的另一方面，該藥物組合物包含大約1%至大約10%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽，大約40%至大約47%重量的二甘醇單乙基醚，大約26%至大約34%重量的辛酰己酰聚氧甘油酯，大約5%至大約10%重量的棕櫚酸異丙酯，大約5%至大約15%重量的山梨醇酐單月桂酸酯20和大約0.5%至大約3%重量的水。本發(fā)明的另一方面提供藥物組合物，其包含大約1%至大約10%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽，大約40%至大約47%重量的二甘醇單乙基醚,大約26%至大約34%重量的辛酰己酰聚氧甘油酯，大約5%至大約10%重量的油酰聚氧甘油酯和大約5% -大約15%重量的山梨醇酐單月桂酸酯20。
[0061]在本發(fā)明另一方面，該藥物組合物包含大約1%至大約15%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽，大約43%至大約55%重量的二甘醇單乙基醚，大約16%至大約18%重量的一種或多種脂肪酸酯，大約22%至大約25%重量的N-甲基-2-吡咯烷酮，大約1%至大約5%重量的水和大約5%至大約10%重量的乙醇。
[0062]在本發(fā)明的另一方面，該藥物組合物包含大約1%至大約15%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽,大約43%至大約55%重量的二甘醇單乙基醚，大約9%至大約10%重量的月桂酸甲酯，大約7%至大約9%重量的丙二醇單辛酸酯，大約22%至大約25%重量的N-甲基-2-吡咯烷酮，大約I %至大約5%重量的水和大約5%至大約10%重量的乙醇。
[0063]該藥物組合物可以任選的包含一種或多種另外的組分，例如但不限于載體、賦形劑、增粘劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、粘合劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑、矯正劑、懸模劑、乳化劑、增溶劑、緩沖劑、強壯劑、去污劑、鎮(zhèn)定劑、含硫還原劑等。
[0064]本發(fā)明的藥物組合物可以根據(jù)常規(guī)技術(shù)配制，用于鼻內(nèi)給藥。參見例如Remington, The Science and Practice ofPharmacy (雷明頓藥物科學(xué)和實踐)(第 20 版,2000)。例如本發(fā)明的鼻內(nèi)藥物組合物可以配制為氣霧劑(這個術(shù)語包括液體和干粉氣霧劑二者)。液體粒子氣霧劑可以通過任何合適的手段產(chǎn)生，例如用壓力驅(qū)動的氣霧劑噴霧器或超聲噴霧器，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。參見例如美國專利N0.4501729。固體粒子氣霧劑同樣可以用任何固體微粒藥物氣霧劑發(fā)生器，通過藥物領(lǐng)域已知的技術(shù)來產(chǎn)生。作為另一例子，本發(fā)明的藥物組合物可以配制為隨時可溶解的形式，其提供了該藥物組合物的凍干部分和該藥物組合物的溶解溶液部分。
[0065]在本發(fā)明的一些實施方案中，該藥物組合物處于含水懸浮液形式，其可以由溶液或懸浮液來制備。關(guān)于溶液或者懸浮液，劑型量可以由親脂物質(zhì)、脂質(zhì)體(磷脂囊/隔膜)和/或脂肪酸(例如棕櫚酸)的膠束構(gòu)成。在具體實施方案中，該藥物組合物是溶液或懸浮液，其能夠溶解在鼻腔上皮粘膜分泌的流體中，這會有利地增強吸收。
[0066]該藥物組合物可以是水溶液、非水溶液或者水和非水溶液的組合。
[0067]合適的水溶液包括但不限于水凝膠、含水懸浮液、含水微球懸浮液、含水微球分散體、含水脂質(zhì)體分散體、含水脂質(zhì)體膠束、含水微乳液和前述的任意組合，或者能夠溶解在鼻腔粘膜分泌的流體中的任何其他水溶液。示例性非水溶液包括但不限于非水凝膠，非水懸浮液、非水微球懸浮液、非水微球分散體、非水脂質(zhì)體分散體、非水乳液、非水微乳液和前述任意的組合，或者任何其他能夠溶解或者混合到鼻腔粘膜所分泌的流體中的非水溶液。
[0068]粉末制劑的例子包括但不限于簡單的粉末混合物、微細化粉末、粉末微球、包覆的粉末微球、脂質(zhì)體分散體和前述任意的組合。粉末微球可以由不同的多糖和纖維素形成，其包括但不限于淀粉、甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡姆波、藻酸鹽聚乙烯醇、阿拉伯樹膠、殼聚糖及其任意組合。
[0069]在具體實施方案中，該組合物是這樣的組合物，即，至少部分的或者甚至基本上(例如至少80％90％，95%或更高)可溶于鼻粘膜(例如，包圍著嗅覺上皮的嗅覺接收器細胞的纖毛的粘膜)分泌的流體中，來促進吸收?？蛇x擇的或者另外，該組合物可以用載體和/或其他促進試劑在鼻分泌物中溶解的物質(zhì)來配制，所述物質(zhì)包括但不限于脂肪酸(例如棕櫚酸)、神經(jīng)節(jié)苷脂(例如GM-1)、磷脂(例如磷脂酰絲氨酸)和乳化劑(例如聚山梨醇酯80)。
[0070]本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解到，因為所施用的藥物組合物的體積通常較小，因此鼻分泌物會改變施用劑量的pH，因為鼻腔內(nèi)的pH范圍可以寬到5-8。這樣的改變會影響可用于吸收的未離子化的藥物的濃度。因此在代表性實施方案中，該藥物組合物還包含緩沖劑來保持或者原位調(diào)節(jié)PH。典型的緩沖劑包括但不限于乙酸酯、檸檬酸酯、醇溶谷蛋白、碳酸酯和磷酸鹽緩沖液。
[0071]在本發(fā)明的實施方案中，選擇藥物組合物的pH，以使得給藥后鼻腔的內(nèi)部環(huán)境是在酸性到中心側(cè)，其(I)能夠提供處于未離子化的形式的用于吸收的活性化合物，(2)預(yù)防致病細菌在鼻通道中生長，這更可能發(fā)生在堿性環(huán)境，和(3)降低了鼻黏膜發(fā)炎的可能性。
[0072]對于液體和粉末噴霧或氣霧劑，該藥物組合物可以配制成具有任何合適的和期望的粒子或者微滴尺寸。在示例性實施方案中，粒子或者液滴的主要和/或平均尺寸等于或者大于大約1、2.5、5、10、15或者20微米和/或等于或小于大約25、30、40、45、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400 或 425 微米(包括前述全部的組合)。大部分和/或平均粒子或者微滴尺寸的合適的范圍的代表性實例包括但不限于大約5-100微米，大約10-60微米，大約175-325微米和大約220-300微米，其促進了有效量的活性化合物在鼻腔中的沉積(例如在鼻腔的上面三分之一、上部導(dǎo)管、嗅覺區(qū)和/或竇區(qū)到目標嗅覺神經(jīng)通路)。通常，小于大約5微米的粒子或者液滴將沉積在氣管或者甚至肺中，而大約50微米或者更大的粒子或者液滴通常不到達鼻腔，并且沉積在前鼻部。
[0073]國際專利公開W02005 / 023335 (Kurve Technology, Inc.)描述了直徑尺寸適于本發(fā)明代表性實施方案的實踐的粒子和液滴。例如該粒子或者液滴的平均直徑可以是大約2-50微米，大約5-50微米 ，大約5-40微米，大約5_35微米，大約5_30微米，大約5_20微米，大約5-17微米，大約5-30微米，大約10-25微米，大約10-15微米，大約11-50微米，大約11-30微米，大約11-20微米，大約11-15微米，大約12-17微米，大約15-25微米，大約15-27微米或者大約17-23微米。
[0074]在具體實施方案中，該粒子或者液滴的平均直徑是大約5-30微米，大約10-20微米，大約10-17微米，大約10-15微米，大約12-17微米，大約10-15微米或者大約10_12微米。
[0075]此外，該粒子或者液滴的平均直徑可以是大約10-20微米，大約10-25微米，大約10-30微米或者大約15-30微米。
[0076]該粒子可以“實質(zhì)上”具有本文所述的平均直徑或尺寸，即，至少大約50 %，60 %，70%,80%,90%或者95或更多的粒子具有所示直徑或尺寸范圍。
[0077]該組合物任選地作為具有上述微滴尺寸的霧狀或霧化液體來送遞。
[0078]在具體實施方案中，該藥物組合物是等壓到稍微高滲的，例如同滲容摩范圍是大約150-550m0sM。作為另一具體例子，該藥物組合物是等壓的，具有例如大約150_350m0sM的同滲容摩范圍。
[0079]根據(jù)鼻內(nèi)給藥的具體方法，令人期望的是，延長藥物組合物在鼻腔(例如在鼻腔的上面三分之一、上部導(dǎo)管、嗅覺區(qū)和/或竇區(qū))中的駐留時間，例如來增強吸收。因此，該藥物組合物可以任選的用下面的物質(zhì)來配制:生物粘結(jié)劑聚合物、樹膠(例如黃原膠)、殼聚糖(例如高度凈化的陽離子多糖)、果膠(或者任何的當(dāng)用于鼻粘膜時能夠增稠的碳水化合物如凝膠或乳化劑)、微球(例如淀粉、白蛋白、葡聚糖、環(huán)糊精)、凝膠、脂質(zhì)體、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸鹽、阿拉伯樹膠、殼聚糖和/或纖維素(例如甲基或者丙基；羥基或者羧基；竣甲基或者輕丙基)，其是提聞在鼻腔內(nèi)駐留時間的試劑。作為另一方法，提聞制劑的粘度也可以提供延長試劑與鼻上皮細胞接觸的手段。該藥物組合物可以配制為鼻乳液、藥膏或凝膠，其因為它們的粘度而提供了局部施用的優(yōu)點。
[0080]濕潤和高度血管化的膜能促進快速吸收；因此，該藥物組合物可以任選的包含潤濕劑，特別是在凝膠基組合物的情況中，目的是確保足夠的鼻內(nèi)水分含量。合適的潤濕劑的例子包括但不限于甘油或者丙三醇、礦物油、植物油、膜調(diào)節(jié)劑、鎮(zhèn)定劑和/或糖醇(例如木糖醇、山梨糖醇；和/或甘露醇)。潤濕劑在藥物組合物中的濃度將根據(jù)所選擇的試劑和配方而變化。
[0081]該藥物組合物還可以任選的包括吸收增強劑，例如這樣的試劑，其抑制酶活性、降低粘液粘度或者彈性，降低粘膜纖毛清潔效應(yīng)、打開緊密連接和/或使活性化合物增溶。化學(xué)增強劑是本領(lǐng)域已知的，并且包括螯合劑(例如EDTA)、脂肪酸、膽汁酸鹽、表面活性劑和/或防腐劑。當(dāng)配制表現(xiàn)出差的隔膜滲透性、缺乏親脂性和/或被氨基肽酶降解的化合物時，用于滲透的增強劑會是特別有用的。吸收增強劑在藥物組合物中的濃度將根據(jù)所選擇的試劑和配方而變化。
[0082]為了延長保存期限，防腐劑可以任選地加入到該藥物組合物中。合適的防腐劑包括但不限于芐基醇、對羥基苯甲酸酯、噻汞撒、氯丁醇和殺藻胺以及前述的組合。防腐劑的濃度將根據(jù)所用防腐劑、要配制的化合物、配方等而變化。在代表性的實施方案中，防腐劑的存在量是大約2%重量或者更小。
[0083]該藥物組合物可以任選的包含氣味劑(如EP0504263B1所述的)來提供氣味感覺，來幫助該組合物的吸入從而促進送遞到嗅覺區(qū)和/或來觸發(fā)通過嗅覺神經(jīng)元的傳輸。
[0084]作為另一選項，該組合物可以包含調(diào)味劑，例如來增強味道和/或受個體對于該組合物的接受度。
[0085]I1.治療方法
[0086]本發(fā)明的另一方面提供了用于將苯并二氮雜卓例如諸如地西泮鼻內(nèi)施用到個體的藥物組合物。本文所用的術(shù)語“鼻內(nèi)給藥”指的是苯并二氮雜卓給藥的系統(tǒng)形式，由此將苯并二氮雜卓引入到個體的鼻通道之一或者之二中，以使得苯并二氮雜卓接觸鼻粘膜，并且被吸收到體循環(huán)中。在某些實施方案中，施用治療有效量。本發(fā)明藥物組合物的鼻內(nèi)給藥可以包括該組合物的單次給藥或者多次給藥。
[0087]本發(fā)明可用于獸醫(yī)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用二者中。本發(fā)明合適的個體包括但不限于哺乳動物。本文所用的術(shù)語“哺乳動物”包括但不限于靈長類(例如猿和人)、非人類的靈長類(例如猴子、狒狒、黑猩猩、大猩猩)、牛、綿羊、山羊、蹄類動物、豬、馬、貓、犬、兔類、鰭足類、嚙齒動物(例如大鼠、大頰鼠和小鼠)等。在本發(fā)明的一些實施方案中，個體是人類。人類個體包括男性和女性二者和所有年齡的個體，包括新生兒、嬰兒、少年、青少年、成人和老年個體。
[0088]在本發(fā)明的一些實施方案中，通過向個體鼻內(nèi)給藥，苯并二氮雜卓的血漿水平表現(xiàn)出(CV)小于大約50%、小于大約40%、小于大約30%或者小于大約20%的變異系數(shù)。在具體實施方案中，苯并二氮雜卓是地西泮。本文所用的“變異系數(shù)”指的是標準偏差與個體的血清或者血漿中最大苯并二氮雜卓濃度(Cmax)的平均值之比或者曲線下面的面積(AUC)，該曲線沿著縱坐標(Y軸)相對于沿著橫坐標(X軸)的時間對苯并二氮雜卓的血清或者血漿濃度作圖。
[0089]與靜脈內(nèi)和/或直腸施用的包含苯并二氮雜卓的相比，本發(fā)明的鼻內(nèi)藥物組合物在一些實施方案中可以提供更大的苯并二氮雜卓吸收和/或更大的苯并二氮雜卓生物利用率。
[0090]本發(fā)明的另一方面基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即，在將藥物組合物鼻內(nèi)施用于個體之后，該個體的血壓和/或脈搏保持在一致的水平。本文所用的“一致的水平”指的是保持在初始或者對照值(其是在該藥物組合物給藥之前采取的值)的大約25%或者更低范圍內(nèi)的值的度量或者單位。本文所用的“給藥之前”指的是施用該組合物之前小于I小時，例如小于30分鐘，15分鐘，10分鐘或者5分鐘。在本發(fā)明的一些實施方案中，該值保持在該藥物組合物給藥之前的初始值的大約20 %或更低，大約15 %或更低，大約10 %或更低，或者大約5 %或更低。在該組合物給藥后，該個體的血壓和/或脈搏在一些實施方案中可以保持一致的水平，持續(xù)至少大約15分鐘、30分鐘、I小時、2小時、3小時、5小時、7小時、10小時或者更長。[0091]該個體的血壓在一些實施方案中保持在該組合物給藥之前個體的血壓的大約25 / 25mmHg(SBP / DBP)內(nèi)。在其他實施方案中，該個體的血壓保持在該組合物給藥之前該個體血壓的大約20 / 20mmHg,大約15 / 15mmHg,大約10 / IOmmHg或者大約5 /5mmHg (SBP / DBP)內(nèi)。
[0092]該個體的脈搏在一些實施方案中保持在該組合物給藥之前個體的脈搏的10次跳動/分鐘內(nèi)。在其他實施方案中，該個體的脈搏保持在該組合物給藥之前個體的脈搏的9次跳動/分鐘，8次跳動/分鐘，7次跳動/分鐘，6次跳動/分鐘或者5次跳動/分鐘內(nèi)。
[0093]本發(fā)明另一方面提供治療或者預(yù)防個體的發(fā)作方法，包括向有需要的個體鼻內(nèi)施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。本文所用的“有需要的”個體指的是這樣的個體，其會受益于本發(fā)明藥物組合物的治療和/或防病效果。例如個體可以是正在經(jīng)歷發(fā)作、經(jīng)歷過發(fā)作、表現(xiàn)出或者表現(xiàn)過將要發(fā)生發(fā)作信號或癥狀，和/或是危險人群(例如該個體可以處于發(fā)作風(fēng)險中或者更易于發(fā)作)。
[0094]用術(shù)語“治療(treat) ”、“治療(treating) ”或“治療(treatment) ” (及其語法變化)表示降低、至少部分改善或者減輕個體疾病狀況的嚴重性，和/或?qū)崿F(xiàn)了至少一種臨床癥狀的一些減輕、緩解或者降低和/或延遲疾病或者病癥的發(fā)展。
[0095]術(shù)語“預(yù)防(prevent)”、“預(yù)防(preventing) ” 和“預(yù)防(prevention) ”(及其語法變化)指的是相對于不使用本發(fā)明方法時所發(fā)生的情形，降低和/或延遲個體的疾病、病癥和/或臨床癥狀的發(fā)作和/或發(fā)展和/或降低疾病、病癥和/或臨床癥狀的發(fā)作和/或發(fā)展的嚴重性?？梢酝耆A(yù)防，例如完全不存在疾病、病癥和/或臨床癥狀。預(yù)防也可以是部分的，以使得個體的疾病、病癥和/或臨床癥狀的發(fā)生和/或發(fā)作和/或發(fā)展的嚴重性小于不使用本發(fā)明時所發(fā)生的情況。
[0096]本文所用的術(shù)語“治療有效量”指的是能夠在個體中引出治療有用響應(yīng)的苯并二氮雜卓的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，該治療效果不需要是完全的或者治愈的，只要能夠為個體提供一些益處即可。
[0097]能夠根據(jù)本發(fā)明的方法治療和/或預(yù)防的發(fā)作包括但不限于原發(fā)性全身性發(fā)作(primary generalized seizure),例如失神發(fā)作、非典型性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、弛緩性發(fā)作(atonic seizure)、強直發(fā)作、陣攣發(fā)作、強直-陣攣發(fā)作和癲癇大發(fā)作；部分發(fā)作例如簡單部分發(fā)作、復(fù)雜部分發(fā)作和繼發(fā)性全身性發(fā)作(secondary generalized seizure);非癲癇性發(fā)作；急性反復(fù)發(fā)作；和持續(xù)性癲癇。本文所用的“急性反復(fù)發(fā)作”指的是成群的或者大量的原發(fā)性全身性發(fā)作的和/或部分發(fā)作，其在短時間內(nèi)例如30分鐘或更低，20分鐘或更低，15分鐘或更低，10分鐘或更低，或者5分鐘或更低發(fā)生，其中個體在發(fā)作之間會重新獲得知覺。本文所用的“持續(xù)性癲癇”指的是癲癇事件，其中原發(fā)性全身性發(fā)作的和/或部分發(fā)作持續(xù)長于大約5分鐘或者其中在大于大約5分鐘的時間內(nèi)發(fā)生了一系列的全身性發(fā)作和/或部分發(fā)作，而在發(fā)作之間沒有完全恢復(fù)知覺。急性反復(fù)發(fā)作與持續(xù)性癲癇有關(guān)，并且可以發(fā)展或者轉(zhuǎn)化成其他。
[0098]本發(fā)明另一方面提供了一種預(yù)防個體在施用苯并二氮雜卓例如諸如地西泮來治療發(fā)作期間降低血壓和/或脈搏的方法，包括向有需要的患者鼻內(nèi)施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。
[0099]在一些實施方案中，將該藥物組合物送遞到鼻腔上面三分之一、上導(dǎo)管、嗅覺區(qū)和/或鼻子的竇區(qū)。嗅覺區(qū)是一個位于鼻腔上面三分之一的小區(qū)域，典型的對于人是大約2-lOem2(對于貓是25cm2)，用于通過嗅覺上皮細胞沉積和吸收，隨后通過嗅覺接收器神經(jīng)元傳輸。位于鼻腔頂部，處于上部導(dǎo)管中，該嗅覺區(qū)是令人期望的用于傳遞的，因為它是身體中唯一已知的在其中CNS與環(huán)境擴充接觸的部件(Bois等人，F(xiàn)undamentals ofOtolaryngology,% 184 頁，ff.B.Saunders C0.，Phila.，1989)。
[0100]本發(fā)明的組合物是以與劑量制劑相容的方式、以對于期望的結(jié)果將是有效的量施用。在具體實施方案中，將藥物組合物以治療有效量施用于個體(如上文所述)。待施用的量取決于諸多因素，例如諸如待治療的個體和疾病狀況的嚴重性。需要施用的活性成分的精確量可能取決于從業(yè)者的判斷。通常，每個個體的劑量是5 μ g、50 μ g或者250 μ g，高達5mg, IOmg, 20mg 或者 IOOmg /` 劑量。
[0101]示例性劑量包括大約0.001、0.01或者0.1至大約1、5、10或者20mg /劑量，例如
每日一次、兩次或三次，每周2-4次，每周一次，每月2-3次或者每月一次，或者根據(jù)個體的需要。
[0102]該化合物可以施用持續(xù)期，例如至少大約I月，至少大約2月，至少大約3月，至少大約6月或者至少大約12月或者更長(例如慢性終生治療)。
[0103]可以遵照任何合適的劑量給藥方案。例如劑量給藥頻率可以是一周一次劑量給藥。該劑量給藥頻率可以是每日一次劑量給藥。該劑量給藥頻率可以大于每周一次劑量給藥。該劑量給藥頻率可以大于每日一次劑量給藥，例如每日2、3、4、5或者大于5次劑量中任何之一。該劑量給藥頻率可以是間歇的(例如每日一次劑量給藥持續(xù)7天，隨后7天無劑量，重復(fù)任意14天時間期間，例如2個月、4個月、6個月或者更長)。該劑量給藥頻率可以是連續(xù)的(例如一周一次劑量給藥持續(xù)數(shù)周)。
[0104]在其他實施方案中，本發(fā)明的方法可以根據(jù)需要，通過自我藥物治療來進行。
[0105]任何的劑量給藥頻率可以以任何劑量使用。此外，任何的劑量給藥頻率和/或劑量可以以本文所述的任何藥物組合物使用。
[0106]該藥物組合物可以以任何合適的給藥體積傳遞。在本發(fā)明的代表性實施方案中，用于鼻內(nèi)給藥的給藥體積范圍是大約25微升至200微升或者大約50至150微升或者大約50、100、250或者500微升至大約1、2、3、3.5或者4毫升。通常，將給藥體積選擇的足夠大，以允許有效量但足夠少的苯并二氮雜卓溶解，來防止治療顯著量的苯并二氮雜卓從鼻子前室中逸出和/或排入到咽喉、后鼻部。
[0107]本發(fā)明藥物組合物的鼻內(nèi)給藥可以通過任何已知的方法來實現(xiàn)。在具體實施方案中，鼻內(nèi)給藥是通過吸入(例如使用吸入器、霧化器或者噴霧裝置)，可選地的，通過噴霧器、管、導(dǎo)液管、注射器、點滴器、packtail、移液管、紗布等。作為進一步的說明，該藥物組合物可以作為下面來鼻內(nèi)給藥:(I)鼻滴劑，(2)粉末或者液體噴霧劑或者氣霧劑，(3)注射的液體或者半固體，(4)通過藥簽、紗布或者其他類似施用手段的液體或者半固體，(5)凝膠、霜劑或者藥膏，(6)灌輸劑或者(7)通過注射，或者通過現(xiàn)有技術(shù)目前已知的或者以后發(fā)展的任何手段。在具體實施方案中，給藥方法是通過滴鼻、噴霧或者氣霧劑來進行的。如本文所用的，氣霧劑可以用于送遞粉末、液體或者分散體(在液體中的固體)。
[0108]在代表性的實施方案中，將該藥物制劑在給藥過程中向上引導(dǎo)，來增強向鼻腔上部三分之一(例如嗅覺區(qū)中的嗅覺上皮)和側(cè)壁(例如鼻上皮)的送遞。此外,將個體的頭定向于反轉(zhuǎn)回的位置或者將個體的身體定向于Mygind位置或者向麥加祈禱的位置可以用于促進向嗅覺區(qū)的送遞。
[0109]該制劑可以以單劑型或者多劑型來提供。在后者的情況中，可以提供劑量計的手段。在點滴器或者移液管的情況中，這可以通過患者或者護理者施用適當(dāng)?shù)念A(yù)定體積的組合物來實現(xiàn)。在噴霧的情況中，這可以例如依靠計量霧化噴霧泵來實現(xiàn)。
[0110]本發(fā)明另一方面是包含本發(fā)明的藥物組合物的鼻內(nèi)噴霧裝置。
[0111]用于鼻給藥的許多裝置是現(xiàn)有技術(shù)已知的。示例性裝置包括粒子分散裝置，雙向裝置和使用芯片基噴墨工藝的裝置。ViaNase (Kurve Technolgies, Inc.,美國)使用受控的粒子分散工藝(例如集成的噴霧器和粒子分散室設(shè)備，如國際專利公開W02005 /023335 所述)ο Optinose 和 Optimist (OptiNose, AS,挪威)和 DirectHaler (Direct-HalerA / S,丹麥)是雙向鼻傳遞裝置的實例。噴墨分液器(ink-jet dispenser)描述在美國專利N0.6325475中(MicroFab Technologies, Inc.,美國)，并且使用毫米尺寸化芯片的藥物微滴。依靠離子電滲/超聲滲入/電遷移的裝置也是已知的，如美國專利N0.6410046所述(Intrabrain International NV, Curacao, AN)。這些裝置包含電極，其連接有插入鼻子內(nèi)的藥物存儲室(drug reservoir) ?具有或者不具有化學(xué)滲透增強劑的離子電滲、電遷移或者超聲滲入可以用于將藥物送遞到目標區(qū)(例如嗅覺區(qū))。其他市售鼻子施用器例如是Pfeiffer單位劑量和雙劑量系統(tǒng)、Valois單噴霧器、雙劑量和單粉末系統(tǒng)或者Becton-Dickinson Accuspray?系統(tǒng)。同樣合適的是帶有市售計量泵噴霧頭玻璃或塑料瓶。
[0112]鼻內(nèi)給藥裝置也描述在美國專利N0.6715485 (OptiNose AS);美國專利N0.6325475(Microfab Technologies, Inc.);美國專利 N0.6948492(Universityof Kentucky Research Foundation);美國專利 N0.6244573(LyteSyde, LLC)；美國專利 N0.6234459 (LyteSyde, LLC);美國專利 N0.6244573 (LyteSyde, LLC);美國專利 N0.6113078 (LyteSyde, LLC);美國專利 N0.6669176 (LyteSyde, LLC);美國專利N0.5724965 (Respironics Inc.);和美國專利公開 US2004 / 0112378A1 ；US2004 /0112379A1 ；US2004 / 0149289A1 ；US2004 / 0112380A1 ；US2004 / 0182388A1 ；US2005 /0028812A1 ；US2005 / 0235992A1 ；US2005 / 0072430A1 和 US2005 / 0061324A1 中。
[0113]此外，本發(fā)明的藥物組合物可以任選的與一種或多種其他治療劑組合來施用，例如在治療和/或預(yù)防發(fā)作或者與發(fā)作有關(guān)的副作用中有用的其他治療劑。示例性的治療劑包括但不限于抗發(fā)作劑例如例如氨甲酰氮草、
Carbatrol', Depakene.'、Depakote , Depakote ER/、地侖丁、乙琥
胺、非氨酯(felbamate)、FelbatO!?、加巴噴丁 (gabapentin)、Gabitrfl.、Keppra > Lamictal".拉莫三嗪(Iamotrigine)、左乙拉西坦(Ievetiracetam)、魯米諾、Mysoline4+、Neurontine? 奧卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥、Phenytekx,苯妥英、普里米酮、Tegretol+?, Tegretol XR?、硫加賓(tiagabine)、
Topamaxe、Topiramate、Trileptale、丙戊酸、Zarontin.、Zonegran* 和
Zonisamide,抗抑郁劑,例如諸如阿米替林、NMDA受體拮抗劑、離子通道拮抗劑、煙堿受體拮抗劑，和抗帕金森劑，例如諸如節(jié)甲炔胺(deprenyl)、金剛胺、左旋多巴和甲基多巴肼。其他治療劑包括但不限于巴比妥鹽(例如苯巴比妥和戊巴比妥)、類固醇(例如促腎上腺皮質(zhì)激素例如替可克肽(tetracosactide)乙酸酯)和抗驚厥劑(例如乙內(nèi)酰脲(苯妥英、乙妥英等)、惡唑烷(三甲雙酮等)、琥珀酰亞胺(乙琥胺等)，苯乙酰脲(苯乙酰脲、乙?；蕉□ｋ宓?、磺酰胺(舒噻嗪(sulthiame)、乙酰唑胺等)、氨基丁酸(例如Y-氨基羥基丁酸等)，丙基戊酸鈉及其衍生物(例如丙戊酸、丙基戊酰胺、丙基戊酸匹伏(Pivoxil)、丙基戍酸鈉、丙基戍酸半鈉)、氨甲酰氮草、viagabatrinejtWS (tiagabine)和金剛胺)和/或任何其他能夠使得個體受益的治療劑。
[0114]如本文所用的，兩種或者更多種化合物“組合”給藥意味著將兩種化合物在足夠接近的時間內(nèi)施用，來使得在一種存在下改變另一種的生物效果。該兩種化合物可以同時在相同或者不同的制劑中施用，或者順序施用。同時給藥可以通過在給藥前混合該化合物或者通過以兩種不同的制劑施用所述化合物來進行，例如在同一時間點，但是在不同的解剖位置或者使用不同的給藥途徑。本文所用的“同時”或“同時的”意味著在時間上足夠接近以產(chǎn)生組合效應(yīng)(即，同時的可以是同時地，或者它可以是在彼此之前或者之后短時間內(nèi)發(fā)生的兩個或者更多個事件)。
[0115]在下面的非限定性實施例中更詳細地解釋本發(fā)明。
實施例
[0116]實施例1
[0117]進行了 一種開發(fā)標記的、三期的、交叉研究來確定兩種制劑即地西泮鼻內(nèi)噴霧(DZNS)對地西泮直腸凝膠(i)iasiai1 )在健康志愿者中的相對生物可利用率。
[0118]研究目標:
[0119]-1.依照單個IOmg鼻內(nèi)劑量DZNS配方I和DZNS配方2，測定地西泮的藥代動力學(xué)。
[0120]-2.依照這兩種配方，與單個IOmg直腸劑量的Uiasuu?1相比，來評估地西泮相對的生物利用率。
[0121]-3.評估兩種DZNS制劑(DZNS配方I和DZNS配方2)的安全性和耐受性。
[0122]研究設(shè)計:
[0123]這是一項單中心、開放標記的、三期、隨機化的交叉研究。該研究招募了 12個健康的成年男性或者沒有懷孕、非哺乳的女性個體，年齡介于18-50歲，包括端值，篩選體重介于50-90kg，包括端值。在每個劑量給藥期間，個體以隨機順序接收下述治療之一:
[0124]-DZNS配方I的單10mg劑量(參見下表1)，在每個鼻孔中作為一個5mg噴霧(100 μ I)給藥，早晨使用。(批號:2010J128A)
[0125]-DZNS配方2的單10mg劑量(參見下表2),在每個鼻孔中作為一個5mg噴霧(100 μ I)給藥，早晨使用。(批號:2010J118A)
[0126]-Diastat?的單10mg劑量，經(jīng)由Diastaf|ACUDialTM直腸給藥，早晨使用。(批號:CEDH ;截止日:05 / 2014)
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，其包含大約1%至大約15%重量的苯并二氮雜卓或者其藥學(xué)上可接受的鹽,大約43%至大約55%重量的乙二醇醚，大約16%至大約18%重量的一種或多種脂肪酸酯，大約22%至大約25%重量的N-甲基-2-吡咯烷酮，大約1%至大約5%重量的水和大約5%至大約10%重量的乙醇。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含大約1%至大約15%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽，大約43%至大約55%重量的二甘醇單乙基醚，大約9%至大約10%重量的月桂酸甲酯，大約7%至大約9%重量的丙二醇單辛酸酯，大約22%至大約25%重量的N-甲基-2-吡咯烷酮，大約1%至大約5%重量的水和大約5%至大約10%重量的乙醇。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含2.50%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽，48.20%重量的二甘醇單乙基醚，7.60%重量的丙二醇單辛酸酯，9.50%重量的月桂酸甲酯，22.70%重量的N-甲基-2-吡咯烷酮，7.60%重量的乙醇和1.90%重量的水。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含3.75%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽,46.95%重量的二甘醇單乙基醚，7.60%重量的丙二醇單辛酸酯，9.50%重量的月桂酸甲酯，22.70%重量的N-甲基-2-吡咯烷酮，7.60%重量的乙醇和1.90%重量的水。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含5.00%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽,45.70%重量的二甘醇單乙基醚，7.60%重量的丙二醇單辛酸酯，9.50%重量的月桂酸甲酯，22.70%重量的N-甲基-2-吡咯烷酮，7.60%重量的乙醇和1.90%重量的水。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含6.25%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽,44.45%重量的二甘醇單乙基醚，7.60%重量的丙二醇單辛酸酯，9.50%重量的月桂酸甲酯，22.70%重量的N-甲基-2-吡咯烷酮，7.60%重量的乙醇和1.90%重量的水。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含7.50%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽，43.20%重量的二甘醇單乙基醚，7.60%重量的丙二醇單辛酸酯，9.50%重量的月桂酸甲酯，22.70%重量的N-甲基-2-吡咯烷酮，7.60%重量的乙醇和1.90%重量的水。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含8.75%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽,41.95%重量的二甘醇單乙基醚，7.60%重量的丙二醇單辛酸酯，9.50%重量的月桂酸甲酯，22.70%重量的N-甲基-2-吡咯烷酮，7.60%重量的乙醇和1.90%重量的水。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含10.00%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽,40.70%重量的二甘醇單乙基醚，7.60%重量的丙二醇單辛酸酯，9.50%重量的月桂酸甲酯，22.70%重量的N-甲基-2-吡咯烷酮，7.60%重量的乙醇和1.90%重量的水。
10.一種藥物組合物，其包含大約1%至大約10%重量的苯并二氮雜卓或者其藥學(xué)上可接受的鹽，大約40%至大約47%重量的乙二醇醚和大約45%至大約55%重量的一種或多種脂肪酸酯。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其還包含大約0.5%至大約3%重量的水。
12.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其包含大約1%至大約10%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽,大約40%至大約47%重量的二甘醇單乙基醚，大約26%至大約34%重量的辛酰己酰聚氧甘油酯,大約5%至大約10%重量的油酰聚氧甘油酯和大約5%-大約15%重量的山梨醇酐單月桂酸酯20。
13.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其包含4.95%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽,45.62%重量的二甘醇單乙基醚，30.42%重量的辛酰己酰聚氧甘油酯，7.6%重量的油酰聚氧甘油酯和11.41%重量的山梨醇酐單月桂酸酯20。
14.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其包含6.63%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽,44.82%重量的二甘醇單乙基醚，29.88%重量的辛酰己酰聚氧甘油酯，7.47%重量的油酰聚氧甘油酯和11.20%重量的山梨醇酐單月桂酸酯20。
15.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其包含大約1%至大約10%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽，大約40%至大約47%重量的二甘醇單乙基醚，大約26%至大約34%重量的辛酰己酰聚氧甘油酯,大約5%至大約10%重量的棕櫚酸異丙酯，大約5%至大約15%重量的山梨醇酐單月桂酸酯20和大約0.5%至大約3%重量的水。
16.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其包含2.50%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽,48.10%重量的二甘醇單乙基醚，7.30%重量的棕櫚酸異丙酯，10.80%重量的山梨醇酐單月桂酸酯20，30.30%重量的辛酰己酰聚氧甘油酯和1.00%重量的水。
17.如權(quán)利要求11的藥物組合物，其包含3.75%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽，46.85%重量的二甘醇單乙基醚，7.30%重量的棕櫚酸異丙酯，10.80%重量的山梨醇酐單月桂酸酯20，30.30%重量的辛酰己酰聚氧甘油酯和1.00%重量的水。
18.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其包含5.0%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽,45.60%重量的二甘醇單乙基醚，7.30%重量的棕櫚酸異丙酯，10.80%重量的山梨醇酐單月桂酸酯20，30.30%重量的辛酰己酰聚氧甘油酯和1.00%重量的水。
19.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其包含5.0%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽,45.60%重量的二甘醇單乙基醚，7.22%重量的棕櫚酸異丙酯，10.83%重量的山梨醇酐單月桂酸酯20，30.40%重量的辛酰己酰聚氧甘油酯和0.95%重量的水。
20.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其包含6.25%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽,44.35%重量的二甘醇單乙基醚，7.30%重量的棕櫚酸異丙酯，10.80%重量的山梨醇酐單月桂酸酯20，30.30%重量的辛酰己酰聚氧甘油酯和1.00%重量的水。
21.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其包含7.50%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽,43.10%重量的二甘醇單乙基醚，7.30%重量的棕櫚酸異丙酯，10.80%重量的山梨醇酐單月桂酸酯20，30.30%重量的辛酰己酰聚氧甘油酯和1.00%重量的水。
22.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其包含8.75%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽,41.85%重量的二甘醇單乙基醚，7.30%重量的棕櫚酸異丙酯，10.80%重量的山梨醇酐單月桂酸酯20，30.30%重量的辛酰己酰聚氧甘油酯和1.00%重量的水。
23.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其包含10.00%重量的地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽,40.60%重量的二甘醇單乙基醚，7.30%重量的棕櫚酸異丙酯，10.80%重量的山梨醇酐單月桂酸酯20，30.30%重量的辛酰己酰聚氧甘油酯和1.00%重量的水。
24.如權(quán)利要求1或10任一項所述的藥物組合物，其中所述苯并二氮雜卓是地西泮。
25.如權(quán)利要求1或10任一項所述的藥物組合物，其中所述乙二醇醚是二甘醇單乙基醚。
26.如權(quán)利要求1或10所述的藥物組合物，其中所述一種或多種脂肪酸酯選自辛酰己酰聚氧甘油酯、棕櫚酸異丙酯、油酰聚氧甘油酯、山梨醇酐單月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、聚山梨醇酯20、丙二醇單辛酸酯及其任意組合。
27.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種脂肪酸酯選自月桂酸甲酯、丙二醇單辛酸酯及其任意組合。
28.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述一種或多種脂肪酸酯選自辛酰己酰聚氧甘油酯、棕櫚酸異丙酯、山梨醇酐單月桂酸酯20及其任意組合。
29.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述一種或多種脂肪酸酯選自辛酰己酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、山梨醇酐單月桂酸酯20及其任意組合。
30.如權(quán)利要求1-29任一項所述的藥物組合物，其為用于鼻內(nèi)給藥的形式。
31.一種用于鼻內(nèi)施予地西泮的藥物組合物，其包含地西泮或者其藥學(xué)上可接受的鹽、乙二醇醚和一種或多種脂肪酸酯，其中在向人類個體給藥后，地西泮的血漿水平表現(xiàn)出小于大約40%的變異系數(shù)(CV)。
32.如權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其中所述CV小于大約30%。
33.一種鼻內(nèi)噴霧裝置，其包含權(quán)利要求1-32任一項所述的藥物組合物。
34.一種治療個體的發(fā)作的方法，其包含向有需要的個體鼻內(nèi)施用治療有效量的權(quán)利要求1-32任一項所述的藥物組合物。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中在將所述組合物施用于所述個體之后，所述個體的血壓在一致水平保持至少I小時。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述個體的血壓在施用所述組合物后保持在施用所述組合物之前所述個體血壓的10/10mmHg(SBP/DBP)內(nèi)。
37.如權(quán)利要求34所 述的方法，其中在將所述組合物施用于所述個體之后，所述個體的脈搏在一致水平保持至少I小時。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述個體的脈搏保持在施用所述組合物前所述個體脈搏的5次跳動/分鐘內(nèi)。
39.一種用于在治療發(fā)作的地西泮施用過程中預(yù)防個體血壓降低的方法，包括向有需要的個體鼻內(nèi)施用治療有效量的權(quán)利要求1-32中任一項所述的藥物組合物。
【文檔編號】A61K31/5517GK103619338SQ201280017015
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月31日
【發(fā)明者】加里·布里姆, 摩西·A·凱雷拉, 白洺基, 趙載勳, 張惠真 申請人:阿索爾達治療有限公司, 愛思開生物制藥株式會社