專利名稱：氮雜雙環(huán)5－h(huán)t1受體配體的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的氨基甲基苯氧基甲基/苯并異噁唑取代的氮雜雙環(huán)化合物，制備它們的中間體，含有它們的藥物組合物及它們的醫(yī)藥用途。本發(fā)明的化合物包括5-羥色胺1(5-HT1)受體，特別是5-HT1A和5-HT1D受體中的一個(gè)或兩者的選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑，它們用作治療或預(yù)防偏頭痛，抑郁癥及與5-HT1激動(dòng)劑或拮抗劑有關(guān)的疾病。
歐洲專利公開434,561(1991.06.26公開)涉及7-烷基，烷氧基和羥基取代的-1-(4-取代的-1-哌嗪基)-萘。該化合物被認(rèn)為是5-HT1激動(dòng)劑和拮抗劑，用于治療偏頭痛，抑郁癥，焦慮，精神分裂，緊張和疼痛。
歐洲專利公開343,050(1989.11.23公開)涉及7-未取代的，鹵代的和甲氧基取代的-1-(4-取代的-1-哌嗪基)-萘，用作5-HT1A配體治療劑。
PCT公開WO94/21619(1994.09.29公開)涉及作為5-HT1激動(dòng)劑和拮抗劑的萘衍生物。
PCT公開WO96/00720(1996.01.11公開)涉及作為5-HT1激動(dòng)劑和拮抗劑的萘醚。
歐洲專利公開701,819(1996.03.20公開)涉及5-HT1激動(dòng)劑和拮抗劑與5-HT再攝取抑制劑結(jié)合的用途。
Glennon等人在他們的論文“5-HT1D 5-羥色胺受體”中涉及7-甲氧基-1-(1-哌嗪基)-萘作為有用的5-HT1配體(Clinical Drug.Res.Dev.,22,25-36,1991)。
Glennon等人的論文“5-羥色胺受體臨床的意義”(Neurscience andBehavioral Reviews,14,35-47,1990)涉及與5-羥色胺受體有關(guān)的藥理學(xué)作用，包括飲食抑制，溫度調(diào)節(jié)，心血管/低血壓效應(yīng)，睡眠，精神病，焦慮，抑郁，惡心，嘔吐，早老性癡呆，帕金森病和亨廷頓舞蹈病。
PCT專利申請(qǐng)WO95/31988(1995,11,30公開)涉及5-HT1D拮抗劑與5-HT1A拮抗劑結(jié)合治療CNS疾病的用途，如抑郁，一般的焦慮，驚恐，曠野驚恐，社會(huì)恐怖癥，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，創(chuàng)傷后的壓抑，記憶疾病，厭食精神病和貪食精神病，帕金森病，遲發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙，內(nèi)分泌疾病如血摧乳素過多，血管痙攣(特別是腦血管痙攣)和高血壓，包括能動(dòng)性和分泌性變化的腸胃道疾病以及性機(jī)能障礙。
G.Maura等人(J.Neurochem,66,(1),203-209,1996)認(rèn)為使用5-HT1A受體或5-HT1A和5-HT1D受體的選擇性激動(dòng)劑可能顯示在治療人小腦共濟(jì)失調(diào)，多方面的綜合癥方面有大的改進(jìn)，對(duì)此還沒有建立適用的假設(shè)。
歐洲專利公開666,261(1995.08.09公開)涉及要求保護(hù)的噻嗪和硫代嗎啉衍生物，它們被用于治療白內(nèi)障。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及下式(Ⅰ)化合物 其中R3,R4和Z獨(dú)立地選自氫，鹵素(例如氯，氟，溴或碘)，未取代的或被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基，未取代的或被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷氧基，及(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，其中每個(gè)烷基部分是未取代的或被1-3個(gè)氟原子取代；W是CH2-O-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；或W是CH2NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；或者R1和R2與它們連接的氮原子一起形成飽和的四元單環(huán)，或飽和或不飽和的非芳香5-7元單環(huán)或飽和或不飽和非芳香7-10無雙環(huán)，它們可以含有或不含有除了NR1R2的氮原子以外的1個(gè)或2個(gè)雜原子，其中所述的雜原子獨(dú)立地選自氧，氮和硫，并且其中1-3個(gè)環(huán)碳原子或1個(gè)氮原子可以是未取代的或獨(dú)立地被以下取代基取代直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C3)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基，羥基，氨基，氰基，鹵素，芳基-(直鏈或支鏈(C1-C3)烷基)或雜芳基-(直鏈或支鏈(C1-C3)烷基)，其中所述的芳基選自苯基和萘基，所述雜芳基選自噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，四唑基，三唑基，噻吩基，咪唑基，吡嗪基，吡唑基，吲哚基，異吲哚基，吡嗪基，曾啉基，吡啶基和嘧啶基；其條件是在任何由NR1R2形成的環(huán)中，(a)環(huán)氧原子不多于1，(b)沒有羥基，烷氧基，烷氧基烷基，氰基，氨基或烷基氨基部分直接連接于任何環(huán)氮原子上，(c)沒有環(huán)碳原子以雙鍵連接到另一環(huán)碳原子上，并且芳香環(huán)體系的部分不連接到環(huán)氧原子或環(huán)氮原上。
式Ⅰ化合物的優(yōu)選實(shí)例是有絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型的稱為7R,9aS-反式或7S,9aS-順式的化合物。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案是以下式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(7R,9aS)-反式-1-{3-[2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-醇；(7R,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-嗎啉-4-基甲基苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-1-(3-[1-[2-(苯并[d]異噁唑-3-基-甲基-氨基)-乙基]-6-甲基-哌啶-3-基甲氧基]芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇；(7R,9aS)-反式-2-(4-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-1-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-芐基]吡咯烷-3,4-二醇；(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(3-甲氧基-5-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；
(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-氯-3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-7-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐基]-環(huán)丙基甲基-胺；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-芐基]-環(huán)丙基胺；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基甲基]--八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐基]-環(huán)己基-胺；(7S,9aS)-順式-1-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐基]-吡咯烷-3-醇；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[3-(2,5-二甲基-[吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基甲基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[3-(2,5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-1-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐基]-吡咯烷-3,4-二醇；(7S,9aS)-順式-1-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐基]-吡咯烷-3-醇；(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐基]-異丁基-胺；
(7S,9aS)-順式-苯并[d]異噁唑-3-基-甲基-{2-[2-甲基-5-(2-嗎啉-4-基甲基苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-胺；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-嗎啉-4-基-甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7R,9aS)-反式-2-(7-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7R,9aS)-反式-2-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7R,9aS)-反式-2-(6,7-二氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7R,9aS)-反式-3-{3-[2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]甲氧基]-芐基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；和(7R,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-[3-順式-八氫-異吲哚-2-基甲基)-苯氧基甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；其它本發(fā)明具體實(shí)施方案是下列式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(7S,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-反式-2-(5-甲基苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7R,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(2-嗎啉-4-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；
(7S,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(4-嗎啉-4-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7R,9aS)-反式-2-(2-甲氧基苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-(5-甲氧基苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7R,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7R,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7R,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-[3-(2-甲氧基甲基-哌啶-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；和(7R,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-[3-(3-甲氧基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物特別是人疾病和病癥的藥物組合物，這些疾病和病癥選自高血壓，抑郁(例如癌癥患者的抑郁，帕金森病患者的抑郁，心肌梗塞后的抑郁，亞綜合癥抑郁，不生育婦女抑郁，兒童抑郁，成年人抑郁，個(gè)別發(fā)作的抑郁，再發(fā)作的抑郁，兒童惡習(xí)誘發(fā)的抑郁和分娩后的抑郁)，廣泛性焦慮癥，恐怖癥(例如曠野恐怖，社會(huì)恐怖和單純恐怖)，創(chuàng)傷后壓抑綜合癥，回避個(gè)性癥，早射精，飲食疾病(例如厭食精神病和貪食精神病)，肥胖，化學(xué)依賴病(例如對(duì)酒精，可卡因，海洛因，苯巴比妥，尼古丁和苯并二氮雜_的強(qiáng)烈依賴性)，叢集性頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，恐怖性障礙，記憶疾病(例如癡呆，遺忘癥，與年齡有關(guān)的認(rèn)識(shí)衰退(ARCD))，帕金森病(例如帕金森癡呆，抑制神經(jīng)誘發(fā)的帕金森病和遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙)，內(nèi)分泌疾病(例如血摧乳素過多)，血管痙攣(特別是腦血管痙攣)，小腦共濟(jì)失調(diào)，腸胃道疾病(包括機(jī)能性和內(nèi)分泌變化引起的)，精神分裂的消極癥狀，月經(jīng)前期綜合癥，纖維痛綜合癥，壓抑失禁，圖雷特癥，拔毛狂，偷盜狂，男性陽萎，癌(例如小細(xì)胞肺癌)，慢性發(fā)作的偏頭痛和頭痛(與血管疾病有關(guān)的)，上述組合物包括治療所述疾病或病癥有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及治療能夠通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物，特別是人體中的血清素能性的神經(jīng)傳遞治療的疾病或病癥的藥物組合物，上述組合物包括治療所述疾病或病癥有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體，這些疾病或病癥的實(shí)例是上段提到的疾病。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物特別是人疾病或病癥的方法，這些疾病或病癥包括高血壓，抑郁(例如癌癥患者的抑郁，帕金森病患者的抑郁，心肌梗塞后的抑郁，亞綜合癥抑郁，不生育婦女抑郁，兒童抑郁，成年人抑郁，個(gè)別發(fā)作的抑郁，再發(fā)作的抑郁，兒童惡習(xí)誘發(fā)的抑郁和分娩后的抑郁)，廣泛性焦慮癥，恐怖癥(例如曠野恐怖，社會(huì)恐怖和單純恐怖)，創(chuàng)傷后壓抑綜合癥，回避個(gè)性癥，早射精，飲食疾病(例如厭食精神病和貪食精神病)，肥胖，化學(xué)依賴病(例如對(duì)酒精，可卡因，海洛因，苯巴比妥，尼古丁和苯并二氮雜_的強(qiáng)烈依賴性)，叢集性頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，恐怖性障礙，記憶疾病(例如癡呆，遺忘癥，與年齡有關(guān)的認(rèn)識(shí)衰退(ARCD))，帕金森病(例如帕金森癡呆，抑制神經(jīng)誘發(fā)的帕金森病和遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙)，內(nèi)分泌疾病(例如血摧乳素過多)，血管痙攣(特別是腦血管痙攣)，小腦共濟(jì)失調(diào)，腸胃道疾病(包括機(jī)能性和內(nèi)分泌變化引起的)，精神分裂的消極癥狀，月經(jīng)前期綜合癥，纖維痛綜合癥，壓抑失禁，圖雷特癥，拔毛狂，偷盜狂，男性陽萎，癌(例如小細(xì)胞肺癌)，慢性發(fā)作的偏頭痛和頭痛(與血管疾病有關(guān)的)，上述方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥治療所述疾病或病癥有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療能夠通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物，特別是人體中的血清素能性的神經(jīng)傳遞治療的疾病的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥治療所述疾病或病癥有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物特別是人疾病和病癥的藥物組合物，這些疾病和病癥包括高血壓，抑郁(例如癌癥患者的抑郁，帕金森病患者的抑郁，心肌梗塞后的抑郁，亞綜合癥抑郁，不生育婦女抑郁，兒童抑郁，成年人抑郁，個(gè)別發(fā)作的抑郁，再發(fā)作的抑郁，兒童惡習(xí)誘發(fā)的抑郁和分娩后的抑郁)，廣泛性焦慮癥，恐怖癥(例如曠野恐怖，社會(huì)恐怖和單純恐怖)，創(chuàng)傷后壓抑綜合癥，回避個(gè)性癥，早射精，飲食疾病(例如厭食精神病和貪食精神病)，肥胖，化學(xué)依賴病(例如對(duì)酒精，可卡因，海洛因，苯巴比妥，尼古丁和苯并二氮雜_的強(qiáng)烈依賴性)，叢集性頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，恐怖性障礙，記憶疾病(例如癡呆，遺忘癥，與年齡有關(guān)的認(rèn)識(shí)衰退(ARCD))，帕金森病(例如帕金森癡呆，抑制神經(jīng)誘發(fā)的帕金森病和遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙)，內(nèi)分泌疾病(例如血摧乳素過多)，血管痙攣(特別是腦血管痙攣)，小腦共濟(jì)失調(diào)，腸胃道疾病(包括機(jī)能性和內(nèi)分泌變化引起的)，精神分裂的消極癥狀，月經(jīng)前期綜合癥，纖維痛綜合癥，壓抑失禁，圖雷特癥，拔毛狂，偷盜狂，男性陽萎，癌(例如小細(xì)胞肺癌)，慢性發(fā)作的偏頭痛和頭痛(與血管疾病有關(guān)的)，上述組合物包括拮抗或激動(dòng)5-羥色胺1A受體或5-羥色胺1D受體有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及治療能夠通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物，特別是人體中的血清素能性的神經(jīng)傳遞治療的疾病或病癥的藥物組合物，包括拮抗或激動(dòng)5-羥色胺1A受體或5-羥色胺1D受體有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物特別是人疾病或病癥的方法，這些疾病包括高血壓，抑郁(例如癌癥患者的抑郁，帕金森病患者的抑郁，心肌梗塞后的抑郁，亞綜合癥抑郁，不生育婦女抑郁，兒童抑郁，成年人抑郁，個(gè)別發(fā)作的抑郁，再發(fā)作的抑郁，兒童惡習(xí)誘發(fā)的抑郁和分娩后的抑郁)，廣泛性焦慮癥，恐怖癥(例如曠野恐怖，社會(huì)恐怖和單純恐怖)，創(chuàng)傷后壓抑綜合癥，回避個(gè)性癥，早射精，飲食疾病(例如厭食精神病和貪食精神病)，肥胖，化學(xué)依賴病(例如對(duì)酒精，可卡因，海洛因，苯巴比妥，尼古丁和苯并二氮雜_的強(qiáng)烈依賴性)，叢集性頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，恐怖性障礙，記憶疾病(例如癡呆，遺忘癥，與年齡有關(guān)的認(rèn)識(shí)衰退(ARCD))，帕金森病(例如帕金森癡呆，抑制神經(jīng)誘發(fā)的帕金森病和遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙)，內(nèi)分泌疾病(例如血摧乳素過多)，血管痙攣(特別是腦血管痙攣)，小腦共濟(jì)失調(diào)，腸胃道疾病(包括機(jī)能性和內(nèi)分泌變化引起的)，精神分裂的消極癥狀，月經(jīng)前期綜合癥，纖維痛綜合癥，壓抑失禁，圖雷特癥，拔毛狂，偷盜狂，男性陽萎，癌(例如小細(xì)胞肺癌)，慢性發(fā)作的偏頭痛和頭痛(與血管疾病有關(guān)的)，上述方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥拮抗或激動(dòng)5-羥色胺1A受體或5-羥色胺1D受體有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療能夠通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物，特別是人體中的血清素能性的神經(jīng)傳遞治療的疾病的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥拮抗或激動(dòng)5-羥色胺1A受體或5-羥色胺1D受體有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療能夠通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物，特別是人體中的血清素能性的神經(jīng)傳遞治療的疾病或病癥的藥物組合物，包括a)藥學(xué)上可接受的載體；b)式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和c)5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林，或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中活性化合物的數(shù)量(即式Ⅰ化合物和5-HT再攝取抑制劑)應(yīng)該結(jié)合一起能夠有效地治療所述疾病或病癥。
本發(fā)明還涉及治療能夠通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物，特別是人體中的血清素能性的神經(jīng)傳遞治療的疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥a)上述定義的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b)5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林，或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中活性化合物的數(shù)量(即式Ⅰ化合物和5-HT再攝取抑制劑)應(yīng)該結(jié)合一起能夠有效地治療所述疾病或病癥。
本發(fā)明還涉及治療能夠通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物，特別是人體中的血清素能性的神經(jīng)傳遞治療的疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥a)5-HT1A激動(dòng)劑或拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b)式Ⅰ的5-HT1D拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中每種活性化合物的數(shù)量(即5-HT1A激動(dòng)劑或拮抗劑及5-HT1D拮抗劑)應(yīng)該結(jié)合一起能夠有效地治療所述疾病或病癥。
本發(fā)明還涉及治療能夠通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物，特別是人體中的血清素能性的神經(jīng)傳遞治療的疾病或病癥的藥物組合物，該組合物包括a)5-HT1A激動(dòng)劑或拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b)式Ⅰ的5-HT1D拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中每種活性化合物的數(shù)量(即5-HT1A激動(dòng)劑或拮抗劑及5-HT1D拮抗劑)應(yīng)該結(jié)合一起能夠有效地治療所述疾病或病癥。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。式Ⅰ化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例是鹽酸，對(duì)甲苯磺酸，富馬酸，檸檬酸，琥珀酸，水楊酸，草酸，氫溴酸，磷酸，甲基磺酸，酒石酸，蘋果酸，二對(duì)苯甲?；剖岷捅馓宜岬柠}。
除非另有說明，本文使用的術(shù)語“鹵素”包括氟，氯，溴和碘。
除非另有說明，本文使用的術(shù)語“烷基”可以是直鏈的，支鏈的或環(huán)狀的烷基，可以包括直鏈和環(huán)狀的部分及支鏈和環(huán)狀的部分。
本文使用的術(shù)語“治療”是指恢復(fù)，減輕，抑制，或者預(yù)防適用的疾病或病癥或一種或幾種上述疾病或病癥的癥狀的進(jìn)程。本文使用的術(shù)語“治療”，如上面剛剛定義的“治療”，是指治療行為。
式Ⅰ化合物可以有旋光中心，因此能夠以不同的對(duì)映體構(gòu)型存在，本發(fā)明包括式Ⅰ化合物的所有的對(duì)映體，非對(duì)映體，以及其它立體異構(gòu)體和外消旋體及其混合物。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的放射性標(biāo)記形式，式Ⅰ的優(yōu)選的放射性標(biāo)記化合物其中的放射性標(biāo)記選自3H,11C,14C,18F,123I,和125I。這種放射性標(biāo)記化合物在代謝藥動(dòng)學(xué)研究中及在動(dòng)物和人體的結(jié)合試驗(yàn)中用作研究和診斷工具。
本文使用的“血清素能性的神經(jīng)傳遞”是指提高或改進(jìn)或者降低或延緩神經(jīng)元過程，在該過程中5-羥色胺通過刺激和橫跨突觸被突觸前細(xì)胞釋放，以便刺激或抑制突觸后細(xì)胞。
本文使用的“化學(xué)依賴癥”是指非正?？释蛐枨蠡?qū)λ幬锏膹?qiáng)烈依賴性。這種藥物一般通過各種給藥方式被受到影響的個(gè)體使用，包括口服，非腸道給藥，鼻腔吸入。使用本發(fā)明方法治療的化學(xué)依賴癥的實(shí)例是對(duì)酒精，尼古丁，可卡因，海洛因，苯巴比妥和苯并苯并二氮雜_的強(qiáng)烈依賴性(例如Valium(商標(biāo)))的依賴。本文使用的“治療化學(xué)依賴癥”是指減少或緩和這種依賴。
本文使用的舍曲林(1S-順式)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-N-甲基-1-萘胺，其化學(xué)式為C17H17NCl2，結(jié)構(gòu)式為
其合成記載于USP4,536,518(Pfizer Inc)，舍曲林鹽酸鹽用作抗壓抑劑和食欲抑制劑，并且用作治療抑郁癥，化學(xué)依賴癥，焦慮，強(qiáng)迫觀念和行為的疾病，恐怖癥，恐怖性障阻，創(chuàng)傷后壓抑綜合癥和早射精。
本發(fā)明還涉及下式(G)化合物 其中立體化學(xué)結(jié)構(gòu)是(7R,9aS)-反式或(7S,9aS)-順式；T選自HOCH2-,HO(=O)-,H3CO2SOCH2-,-CH2NR1R2,直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，以及 其中Z定義同式Ⅰ化合物中定義；V選自氫，1-丁氧羰基，有下式的基團(tuán) 其中R3和R4獨(dú)立地選自氫，氯，氟，甲基和甲氧基，以及有下式的基團(tuán) 其中R3和R4定義如上，肟基部分可以是順式，反式或者是順式和反式異構(gòu)體的混合物。
這些化合物用于合成式Ⅰ化合物。
式G具體化合物的實(shí)例是(7R,9aS)-反式-7-(3-甲氧羰基苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯；(7R,9aS)-反式-7-(3-羥甲基苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯；(7R,9aS)-反式-7-(3-吡咯烷-1-基甲氧苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯；(7R,9aS)-反式-3-(3-吡咯烷-1-基甲基苯氧基甲基)-八氫-喹唑啉(quinazolizine)二鹽酸鹽和其無機(jī)雙鹽；(7R,9aS)-反式-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]甲醇；(7R,9aS)-反式-3-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]苯甲酸甲酯；(7R,9aS)-反式-{3-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]苯基}-甲醇；(7R,9aS)-反式-{3-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]苯基}-甲醇甲基磺酸鹽；(7S,9aS)-順式-7-(3-甲氧羰基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯；(7S,9aS)-順式-(2-[5-(3-羥甲基-苯氧基甲基)-2-甲基-哌啶-1-基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯；
(7S,9aS)-順式-3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]苯甲酸甲酯；(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]苯基]甲醇；(7S,9aS)-順式-4-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]苯甲酸甲酯；(7S,9aS)-順式-[4-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)苯基]甲醇；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-{1-[2-(苯并[d]異噁唑-3-基-甲基-氨基)-乙基]-6-甲基-哌啶-3-基甲氧基}-苯基腈；(7R,9aS)-順式-{2-[5-(2-氨基甲基-苯氧基甲基)-2-甲基-哌啶-1-基]乙基}-苯并[d]異噁唑-3-基-甲基-胺；(7S,9aS)-順式-4-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)苯基腈；(7S,9aS)-順式-4-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐胺；(7S,9aS)-順式-[2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]甲醇；(7S,9aS)-順式-[2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]甲醛；(7R,9aS)-反式-[2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]甲醛；(7R,9aS)-反式-[2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]甲醇；(7R,9aS)-反式-甲基磺酸-2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基酯；發(fā)明的詳細(xì)說明式Ⅰ化合物能夠按照以下反應(yīng)圖解和詳細(xì)說明制備,除非另有說明，以下反應(yīng)圖解和詳細(xì)說明中的W,Z,T,V,R1,R2,R3和R4,和結(jié)構(gòu)式Ⅰ和G的定義如上。
反應(yīng)圖解1
反應(yīng)圖解1(續(xù))
反應(yīng)圖解2
反應(yīng)圖解2(續(xù))
反應(yīng)圖解3
反應(yīng)圖解3(續(xù))
反應(yīng)圖解4
反應(yīng)圖解4(續(xù))
反應(yīng)圖解4(續(xù))
反應(yīng)圖解5
反應(yīng)圖解5(續(xù))
反應(yīng)圖解5a
反應(yīng)圖解5a(續(xù))
反應(yīng)圖解6
反應(yīng)圖解7
反應(yīng)圖解7(續(xù))
反應(yīng)圖解1-7說明制備式Ⅰ化合物的方法。
反應(yīng)圖解1說明制備具有(7R,9aS)-反式立體化學(xué)的式Ⅰ化合物的方法。對(duì)于反應(yīng)圖解1，在Mitsunobu偶合條件下，于三苯基膦和式RO2CN=NCO2R(Ⅳ)存在下，化合物式Ⅱ和其中R是甲基或乙基的化合物式Ⅲ結(jié)合形成化合物式Ⅴ(見O.Mitsunobu,Synthesis,1(1981))。該反應(yīng)的合適的溶劑包括四氫呋喃(THF)，其它醚類和鹵碳溶劑，優(yōu)選THF。反應(yīng)通常于溫度大約室溫至65℃進(jìn)行約1-24小時(shí)，優(yōu)選于約50℃進(jìn)行約4-18小時(shí)。
還原化合物式Ⅴ得到化合物式Ⅵ。還原反應(yīng)使用氫化鋰鋁作為還原劑，在溶劑，于約-5℃至室溫下進(jìn)行約0.5至18小時(shí)，所述溶劑選自乙醚和基他二烷基醚，優(yōu)選乙醚。
化合物式Ⅵ然后可通過和甲磺酰氯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物式Ⅶ，反應(yīng)在叔胺堿如三乙胺(TEA)存在下，在二氯甲烷或其它鹵碳溶劑中，在溫度約-5℃至室溫下進(jìn)行約10分鐘到2小時(shí)。
得到的化合物式Ⅶ和式HNR1R2化合物反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物式Ⅷ，如反應(yīng)圖解1所示，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起可形成環(huán)。通常該反應(yīng)在THF,N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，或者在以上兩種或兩種以上溶劑的混合物中，于溫度約室溫到100℃下進(jìn)行約1-18小時(shí)。然后化合物式Ⅷ脫保護(hù)形成相應(yīng)化合物式Ⅸ的鹽酸加成鹽。該反應(yīng)在乙醚，其它二烷基醚或鹵碳溶劑中，在約室溫下使用無水鹽酸(HCl)完成。該反應(yīng)也能夠不使用溶劑，用三氟乙酸進(jìn)行，此時(shí)形成三氟乙酸加成鹽。反應(yīng)通常進(jìn)行約2-18小時(shí)。
通過使上述反應(yīng)得到的化合物Ⅸ和適當(dāng)?shù)幕衔锸絏及1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)反應(yīng)，可以形成所需的化合物式Ⅰ-a，其中R3和R4與上述式Ⅰ化合物中的定義相同，該反應(yīng)通常在吡啶中，于溫度約50-110℃下進(jìn)行約1-48小時(shí)。
反應(yīng)圖解2說明制備式Ⅰ-a化合物的另一方法。對(duì)于反應(yīng)圖解2，原料化合物式Ⅱ使用制備化合物式Ⅸ時(shí)所述的條件和反應(yīng)物進(jìn)行脫保護(hù)，形成所得化合物式Ⅺ的二鹽酸或二三氟乙酸加成鹽。產(chǎn)生的化合物式Ⅺ在有機(jī)堿如DBU存在下和化合物式Ⅺ反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物式Ⅻ。
上述反應(yīng)產(chǎn)生的化合物式Ⅻ然后和3-羥基苯甲酸甲酯(Ⅲ)在三苯基膦和化合物式RO2CN=NCO2R(Ⅳ)存在下并使用制備化合物式Ⅴ所述的反應(yīng)條件反應(yīng)，式(Ⅳ)中R是甲基或乙基，然后還原形成相應(yīng)的化合物式ⅩⅣ。反應(yīng)可使用氫化鋰鋁作為還原劑，溶劑選自THF，乙醚和其它二烷基醚，優(yōu)選THF，反應(yīng)在約-5℃到室溫下進(jìn)行約0.5-18小時(shí)。
然后按照反應(yīng)圖解1及上面說明的，用和將化合物式Ⅵ轉(zhuǎn)化為化合物式Ⅶ類似的方法，將化合物式ⅩⅣ轉(zhuǎn)化為化合物式ⅩⅤ。然后如反應(yīng)圖解2所示，使用上述將化合物式Ⅶ轉(zhuǎn)化為化合物式Ⅷ的方法，從相應(yīng)的化合物式ⅩⅤ和適當(dāng)?shù)氖紿NR1R2化合物物得到所需的最終產(chǎn)物式Ⅰ-a，其中R1和R2可以和它們連接的氮原子一起形成環(huán)。
反應(yīng)圖解3說明具有(7S,9aS)一順式立體化學(xué)的式Ⅰ化合物的制備方法。該化合物在反應(yīng)圖解3中被定義，并且以后稱為化合物式Ⅰ-b。該反應(yīng)圖解所示的上述反應(yīng)使用與反應(yīng)圖解1中將化合物式Ⅱ轉(zhuǎn)化為化合物式Ⅰ-a類似的反應(yīng)物和條件進(jìn)行。
反應(yīng)圖解4說明制備化合物式Ⅰ-b的另一方法。如反應(yīng)圖解4所述，其中含有氨基甲基的側(cè)鏈連接到3′位的苯氧基上的式Ⅰ-b化合物可以使用和反應(yīng)圖解2類似的方法得到。其中氨基甲基的側(cè)鏈連接到4′位的苯氧基上的類似化合物可以通過不同的中間體得到。具體地說這種化合物可以通過使相應(yīng)的化合物式ⅪⅤA(其中羥甲基在4′位)和甲磺酰氯反應(yīng)制備，反應(yīng)條件和上述反應(yīng)圖解1中形成化合物式Ⅶ所述反應(yīng)條件相同，形成相應(yīng)的化合物式ⅩⅤA′。然后該化合物通過使用上述從相應(yīng)的化合物式ⅩⅤ形成化合物式Ⅰ-a類似的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的化合物式Ⅰ-b′。
反應(yīng)圖解5和5a說明制備其中W是CH2NR1R2的式Ⅰ化合物的方法。將式ⅫA的原料轉(zhuǎn)化為式ⅪⅩ化合物的反應(yīng)圖解5中所述一系列反應(yīng)類似于反應(yīng)圖解4中的將化合物式ⅫA轉(zhuǎn)化為化合物式ⅪⅤA的反應(yīng)，其例外是在該系列的第一步即加入苯氧基取代基的反應(yīng)中，取代的苯酚反應(yīng)物是氰基取代的苯酚，而不是羥基取代的苯甲酸甲酯。
化合物式ⅩⅨ能夠通過將其和式Ⅹ′-R1-R2-Ⅹ′反應(yīng)轉(zhuǎn)化為所需的最終產(chǎn)物式Ⅰ-c，其中Ⅹ′是溴，氯或甲基磺酸酯，虛線---表示連接R1和R2的最終產(chǎn)物中的環(huán)結(jié)構(gòu)的部分，反應(yīng)在堿如碳酸鈉或有機(jī)堿如DBU存在下進(jìn)行；或者將其連續(xù)和式R1Ⅹ′及R2Ⅹ′反應(yīng)轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物式Ⅰ-c。和Ⅹ′-R1-R2-Ⅹ′(或連續(xù)地和R1Ⅹ′及R2Ⅹ′)反應(yīng)通常在溶劑如N,N-二甲基甲酰胺(DMF),THF或二氯甲烷中，在溫度為約室溫到100℃，優(yōu)選約40-100℃，進(jìn)行約1-48小時(shí)。反應(yīng)圖解5a中的所示的反應(yīng)用類似于反應(yīng)圖解5的方式進(jìn)行。
反應(yīng)圖解6涉及制備和式Ⅰ-a化合物在7-和9a-位有相同立體化學(xué)的式Ⅰ化合物的另一方法，其中苯氧基上的氨基甲基側(cè)鏈可以連接在該基團(tuán)上的任何位置(臨位，間位或?qū)ξ?，反應(yīng)圖解6中的這些化合物其后稱為化合物式Ⅰ-d。對(duì)于反應(yīng)圖解6，相應(yīng)化合物式Ⅸ的二鹽酸鹽和下式化合物的順式，反式或順式和反式異構(gòu)體混合物(即適當(dāng)取代的苯羥肟酸酰氯)反應(yīng) 反應(yīng)在堿如DBU存在下進(jìn)行，形成相應(yīng)的化合物式ⅩⅩ，該反應(yīng)合適的溶劑包括氯代烴如氯仿和二氯甲烷，合適的反應(yīng)溫度范圍約-78℃-50℃。反應(yīng)優(yōu)選在溫度約20-40℃進(jìn)行約0.5-24小時(shí)。
通過將化合物式ⅩⅩ和強(qiáng)親核有機(jī)堿(例如n-丁基鋰)或氫化鈉反應(yīng)，得到的化合物式ⅩⅩ可以轉(zhuǎn)化為所需的最終化合物式Ⅰ-d。該反應(yīng)一般在溶劑如甲苯，DMF或THF中，在溫度約室溫至110℃進(jìn)行約1-48小時(shí)。優(yōu)選溶劑為甲苯和THF的混合物，反應(yīng)優(yōu)選在溫度約80-100℃下進(jìn)行。
反應(yīng)圖解7說明形成化合物式Ⅰ-a及類似化合物的另一可以采用的方法，其中氨基甲基側(cè)鏈連接到苯氧基的臨位，間位或?qū)ξ?。反?yīng)圖解7中的該化合物其后稱為“化合物式-Ⅰd′”。對(duì)于反應(yīng)圖解7，化合物式ⅫA被氧化形成式ⅩⅪA的相應(yīng)的(7S,9aS)-順式醛，反應(yīng)通過將其溶解在含有過量N,N-二異丙基乙基胺(對(duì)于底物式ⅫA的摩爾當(dāng)量)的二氯甲烷中，使用于二甲亞砜(DMSO)中的漿狀吡啶-三氧化硫絡(luò)合物，在最初溫度低于10℃以下進(jìn)行。然后于約室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)。將所得化合物式ⅩⅪA在C-7碳位進(jìn)行差向異構(gòu)化，形成式ⅩⅪ的相應(yīng)的(7R,9aS)-反式醛，反應(yīng)通過于室溫?cái)嚢杌衔锸舰鸄的甲醇溶液和固體碳酸鉀18小時(shí)完成。
還原式ⅩⅪ的醛得到式Ⅻ的相應(yīng)的醇。該還原反應(yīng)通過室溫下用于甲醇中的硼氫化鈉處理約18小時(shí)完成。
化合物式Ⅻ于二氯甲烷中在堿如DBU存在下和甲磺酰氯反應(yīng)，反應(yīng)于溫度約-5℃到室溫進(jìn)行約10分鐘到2小時(shí)。然后將所得化合物式ⅩⅪ和苯酚鈉反應(yīng)，其中苯基部分是被式CH2NR1R2基團(tuán)取代的，如上所述其中R1和R2與連接它們的氮原子一起可形成環(huán)，得到所需的最終產(chǎn)物式Ⅰ-d′，該反應(yīng)使用的溶劑的實(shí)例是DMF和N-甲基吡咯烷酮(NMP)，優(yōu)選溶劑是NMP。反應(yīng)溫度范圍是約20-100℃，優(yōu)選約70-100℃。通常反應(yīng)進(jìn)行約1-24小時(shí)。如反應(yīng)圖解7所述得到的式Ⅰ-d′化合物采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二鹽酸鹽。例如用12N鹽酸在丙酮中處理這種化合物，或者在乙醚和乙酸乙酯或二氯甲烷的混合物中用無水鹽酸處理這種化合物。
除了反應(yīng)圖解5和5a以外，所有上述反應(yīng)圖解和相應(yīng)的說明中，以式CH2NR1R2表示的部分和結(jié)構(gòu)式 是可以交換的。同樣的反應(yīng)也適用于其中W是烷氧基而不是-CH2NR1R2的式Ⅰ化合物，在此情況下，反應(yīng)物-NHR1R2用M+O--(C1-C6)烷基代替，其中M+是合適的一價(jià)的陽離子如鈉或鋰陽離子。
除非另有說明，上述每個(gè)反應(yīng)的壓力不是苛求的，一般反應(yīng)在約1-3個(gè)大氣壓，優(yōu)選環(huán)境壓力(約1大氣壓)下進(jìn)行。
堿性的式Ⅰ化合物能夠和各種無機(jī)酸或有機(jī)酸形成各種不同的鹽。雖然這些鹽對(duì)哺乳動(dòng)物給藥必須是藥學(xué)上可接受的，但是實(shí)際上經(jīng)常是首先從反應(yīng)混合物中以藥學(xué)上不允許的鹽的形式分離出式Ⅰ化合物，然后通過堿性反應(yīng)物簡單處理將其轉(zhuǎn)化為游離堿化合物，再將該游離堿轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽很容易通過將堿性化合物用基本上當(dāng)量的，選擇的無機(jī)酸或有機(jī)酸處理來制備，反應(yīng)在含水溶劑介質(zhì)或在合適的有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中進(jìn)行。小心蒸發(fā)溶劑后得到所需的固體鹽。
用于制備本發(fā)明堿性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽的酸，即其鹽是含有藥理學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽或亞硫酸鹽，磷酸鹽或酸性磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸性檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酒酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，葡糖二酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽和pamoate(即1,1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
式Ⅰ化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽(其后總稱為“活性化合物”)是有用的精神治療劑，并且是5-羥色胺1A(5-HT1A)和/或5-羥色胺1D(5-HT1D)受體的潛在的激動(dòng)劑和/或拮抗劑。該活性化合物用于治療高血壓，抑郁癥，一般性焦慮，恐怖癥(例如曠野恐怖，社會(huì)恐怖和單純恐怖)，創(chuàng)傷后壓抑綜合癥，回避個(gè)性癥，性機(jī)能障礙(例如早射精)，飲食疾病(例如厭食精神病和貪食精神病)，肥胖，化學(xué)依賴病(例如對(duì)酒精，可卡因，海洛因，苯巴比妥，尼古丁和苯并二氮雜_的強(qiáng)烈依賴性)，叢集性頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，恐怖性障礙，記憶疾病(例如癡呆，遺忘癥，與年齡有關(guān)的認(rèn)識(shí)衰退(ARCD))，帕金森病(例如帕金森癡呆，抑制神經(jīng)誘發(fā)的帕金森病和遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙)，內(nèi)分泌疾病(例如血摧乳素過多)，血管痙攣(特別是腦血管痙攣)，小腦共濟(jì)失調(diào)，腸胃道疾病(包括機(jī)能性和內(nèi)分泌變化引起的)，精神分裂的消極癥狀，月經(jīng)前期綜合癥，纖維痛綜合癥，壓抑失禁，圖雷特癥，拔毛狂，偷盜狂，男性陽萎，癌(例如小細(xì)胞肺癌)，慢性發(fā)作的偏頭痛和頭痛(與血管疾病有關(guān)的)。
本發(fā)明化合物對(duì)于各種5-羥色胺-1受體的親合力如文獻(xiàn)所述能夠使用標(biāo)準(zhǔn)的放射配體結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定。5-HT1A親合力能夠使用Hoyer等人(Brain res.,376 85(1086))的方法測(cè)定。5-HT-1D親合力能夠使用Heuring和Peroutka(J.neurosci.,7,894(1987))的方法測(cè)定。
本發(fā)明化合物在5-HT-1D結(jié)合位點(diǎn)體外活性可以按照以下方法測(cè)定。將牛尾組織勻化，并且懸浮于20體積的含有50mM TRIS-鹽酸(三[羥甲基]氨基甲烷鹽酸鹽)，pH7.7的緩沖溶液中。然后將其于45,000G離心10分鐘，棄去上清液，得到的小片再懸浮于約20體積的50mM TRIS-鹽酸，pH7.7的緩沖溶液中。于37℃將懸浮液預(yù)培養(yǎng)15分鐘，然后再將其于45,000G離心10分鐘，棄去上清液。得到的小片(約1克)再懸浮于150ml的15mM TRIS-鹽酸緩沖溶液中，該緩沖溶液含有0.01％抗壞血酸，最終pH為7.7，還含有10mM巴吉林和4mM氯化鈣(CaCl2)。使用前將懸浮液保持在冰中至少30分鐘。
按照以下方法培養(yǎng)抑制劑，對(duì)照物或賦形劑。往50ml20％二甲亞砜(DMSO)/80％蒸餾水溶液中加入200ml于50mMTRIS-鹽酸緩沖液中的氚標(biāo)記的5-羥色胺(2nM)，該緩沖液中含有0.01％抗壞血酸，pH為7.7，還含有10mM巴吉林和4mM氯化鈣(CaCl2)，以及100nM的8-羥基-DPAT(二丙基氨基四氫化萘)和100nM美舒麥角。往該混合物中加入750ml牛尾組織，將所得懸浮液旋轉(zhuǎn)，以保證懸浮液均勻，然后將懸浮液于25℃的振蕩的水中浴培養(yǎng)30分鐘，完成培養(yǎng)以后，懸浮液用玻璃纖維過濾器(例如Whatman GF/B過濾器)過濾。用4mlpH7.7的50mM TRIS-鹽酸緩沖液洗滌小片三次，再將小片放于有5ml閃爍液(aquasol 2)的閃爍小瓶中，放置過夜。能夠計(jì)算每一劑量化合物的抑制百分?jǐn)?shù)，從抑制百分?jǐn)?shù)值計(jì)算IC50。
本發(fā)明化合物對(duì)于5-羥色胺-1A結(jié)合能力活性按照以下方法測(cè)定。將大鼠腦皮質(zhì)組織勻化，并且分成每份1克的樣品，用10體積的0.32M蔗糖溶液稀釋。然后將懸浮液于900G離心10分鐘，分離上清液，再于70,000G離心15分鐘。棄去上清液，小片再懸浮于10體積的pH7.5的15mM TRIS-鹽酸緩沖溶液中。于37℃將懸浮液預(yù)培養(yǎng)15分鐘。預(yù)培養(yǎng)完成以后，再將其于70,000G離心15分鐘，棄去上清液。得到的組織小片再懸浮于50mM TRIS-鹽酸緩沖溶液中，緩沖溶液含有4ml氯化鈣和0.01％抗壞血酸，pH為7.7。將該組織于70℃儲(chǔ)藏直到準(zhǔn)備試驗(yàn)。試驗(yàn)前將該組織取出，用10mm的巴吉林稀釋，保存于冰中。
按照下述方法培養(yǎng)組織。50微升的對(duì)照物，抑制劑或賦形劑(1％的DSMO最終濃度)以各種劑量制備。往上述溶液中加入200ml于50mM TRIS-鹽酸緩沖液中的濃度為1.5nM的氚化的DPAT，緩沖液中含有4mM氯化鈣和0.01％抗壞血酸及巴吉林，pH為7.7。然后往該溶液中加入750ml組織，將得到的懸浮液旋轉(zhuǎn)以保證均勻，然后將懸浮液于37℃的振蕩的水中浴中培養(yǎng)30分鐘。過濾溶液，用4mlpH7.5的10mM TRIS-鹽酸緩沖液洗滌二次，緩沖液含有154mM氯化鈉。能夠計(jì)算每一劑量化合物，對(duì)照物或賦形劑的抑制百分?jǐn)?shù)，從抑制百分?jǐn)?shù)值計(jì)算IC50。
使用上述方法試驗(yàn)以下實(shí)施例所述的本發(fā)明式Ⅰ化合物對(duì)于5-HT1A和5-HT1D的親合力。被試驗(yàn)的所有本發(fā)明化合物表明對(duì)于5-HT1D的親合力IC50低于0.60mM，對(duì)于5-HT1A的親合力IC50低于1.0mM。
本發(fā)明化合物對(duì)于5-HT1A和5-HT1D受體的激動(dòng)和拮抗活性能夠按照以下方法使用簡單的飽和濃度法測(cè)定。將雄性Hartley豚鼠斷頭，5-HT1A受體從海馬中分割出來，而5-HT1D受體以350mM在Mcllwain組織攪碎機(jī)上通過切片得到，并且從適當(dāng)?shù)那衅指钗镔|(zhì)黑質(zhì)。每個(gè)組織在含有1mM的EGTA(pH7.5)5mM的HEPES緩沖液中勻化，使用帶把手的玻璃特氟隆勻化器，于4℃及35,000G離心10分鐘。小片懸浮于100mM含有1mM的EGTA(pH7.5)的HEPES緩沖液中，最終的蛋白質(zhì)濃度為每管20mg(海馬)或5mg(物質(zhì)黑質(zhì))。加入以下反應(yīng)物以使每一管中的混合物含有2.0mM的MgCl2,0.5mMATP,1.0mM cAMP,0.5mM IBMX,10mM磷酸肌酸，0.31mg/ml肌酸磷酸激酶，100mM GPT和0.5-1微居里[32P]-ATP(30Ci/mmol:NEG-003-New EnglandNuclear)。于30℃往硅烷化的微量管中加入組織開始培養(yǎng)15分鐘(三份)。每一管加入20ml組織，10ml藥物或緩沖液(10X最終濃度)，10ml 32nM激動(dòng)劑或緩沖劑(10X最終濃度)，20ml弗斯扣林(3mM最終濃度)和40ml上述的反應(yīng)混合物。通過加入100ml 2％SDS,1.3mM cAMP，含有40,000dpm[3H]-cAMP(30Ci/mmol:NET-275-New England Nuclear)的45mMATP溶液，以終止培養(yǎng)，檢測(cè)從柱子上回收的cAMP。使用Salomln等人的方法(AnalyticalBiochemistry,1974,58,541-548)完成[32P]-ATP和[32P]-cAMP分離。放射性通過液體閃爍計(jì)數(shù)定量。最大抑制對(duì)于5-HT1A受體通過10mM(R)-8-OH-DPAT確定，對(duì)于5-HT1D受體通過32nM 5-HT確定。試驗(yàn)化合物的抑制百分?jǐn)?shù)對(duì)于5-HT1A受體通過(R)-8-OH-DPAT的抑制效果計(jì)算，對(duì)于5-HT1D受體通過5-HT的抑制效果計(jì)算。弗斯扣林-刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性的激動(dòng)劑誘發(fā)的抑制逆轉(zhuǎn)能夠根據(jù)32M激動(dòng)劑效果計(jì)算。
本發(fā)明化合物對(duì)于5-HT1D激動(dòng)劑誘發(fā)的低體溫拮抗體內(nèi)活性用豚鼠按照以下方法進(jìn)行試驗(yàn)。
來自Charles河的雄性Hartley豚鼠(運(yùn)到時(shí)重量為250-275g)，重量到達(dá)300-600g作為試驗(yàn)鼠。試驗(yàn)前將其在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室條件下用在室內(nèi)光照至少7天(從上午7:00-下午7:00)，隨意提供食物和水直到進(jìn)行試驗(yàn)。
用本發(fā)明化合物以1ml/kg體積的溶液給藥，使用的賦形劑根據(jù)化合物的溶解度變化。試驗(yàn)化合物一般在給5-HT1D激動(dòng)劑給藥以前60分鐘口服(p.o)給藥，或者0分鐘以前皮下給藥(s.c)，5-HT1D如[3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H吲哚-5-基]-(3-硝基吡啶-3-基)胺(按照PCT公開WO93/11106(1993.06.10公開制備)，以5.6mg/kg的劑量(s.c)給藥。取第一次溫度讀數(shù)以前，將每只豚鼠放在清潔的塑料鞋盒中，盒中有碎木片及金屬柵的基底，使豬適應(yīng)環(huán)境30分鐘。每次測(cè)量溫度以后將動(dòng)物放回同樣的鞋盒里，每次測(cè)量溫度前將每個(gè)動(dòng)物用手緊緊地抓住動(dòng)物30秒，用帶小動(dòng)物探針的數(shù)字溫度計(jì)測(cè)量溫度。探針由帶有環(huán)氧針尖的半柔軟尼龍做成。溫度探針插入直腸6cm，停留30秒，或者直到能夠得到穩(wěn)定的讀數(shù)，然后記錄下溫度。
在p.o.篩選試驗(yàn)中，“前藥”基線溫度讀數(shù)在-90分鐘讀出，在-60分鐘用試驗(yàn)化合物給藥，并且于-30分鐘時(shí)取溫度讀數(shù)。在0分鐘時(shí)用5-HT1D給藥，于30,60,120和240分鐘時(shí)讀取溫度。
在皮下給藥篩選試驗(yàn)中，“前藥”基線溫度讀數(shù)在-30分鐘讀取。試驗(yàn)化合物和5-HT1D同時(shí)給藥，于30,60,120和240分鐘時(shí)讀取溫度。
數(shù)據(jù)用變數(shù)的二維分析法分析，同時(shí)按照Newman-Keuls post hoc分析法重復(fù)測(cè)定。
本發(fā)明的活性化合物作為抗偏頭痛藥物，通過在從狗分離出的隱靜脈條中它們模仿舒馬坦的程度被評(píng)價(jià)[P.P.A.Humphrey等人，Br.J.Pharmacol.,94,1128(1988)]。該效應(yīng)能夠被甲硫噻庚嗪(5-羥色胺拮抗劑)阻斷。舒馬坦用作治療偏頭痛是公知，并且在麻醉的狗體內(nèi)使頸動(dòng)脈血管阻力選擇性地提高。舒馬坦效應(yīng)的藥學(xué)基礎(chǔ)已經(jīng)被討論過(W.Fenwick等人,Br.J.Pharmacol.,96,83(1989))。
5-羥色胺5-HT1激動(dòng)劑的活性能夠通過體外受體結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定，如使用大鼠皮質(zhì)作為受體來源及使用[H}-8-OH-DPAT作為放射配體的5-HTIA受體所述[D.Hoyer等人，Eur.J.Pharm.,118,13,1985)，以及如使用牛尾作為受體來源及使用[3H]5-羥色胺作為放射配體的5-HT1D受體所述(R.E.heuring和S.J.Peroutka,J.Neuroscience,7,894,1987)。在被試驗(yàn)的活性化合物中，在兩個(gè)試驗(yàn)中全部顯示了IC50為1mM或更小。
式Ⅰ化合物利于和一種或一種以上的其它治療劑聯(lián)合使用，例如不同的抗抑郁劑，如三環(huán)抗抑郁劑(例如阿米替林，度硫平，多塞平，曲米帕明，布替林，氯米帕明，地昔帕明，米帕明，伊普吲哚，洛非帕明，去甲替林，或普羅替林)，單胺氧化酶抑制劑(例如異卡波肼，苯乙肼，反苯環(huán)丙胺)或5-HT再攝取抑制劑(例如氟伏沙明，舍曲林，氟西汀或帕羅西汀)和/或與抗帕金森劑，例如多巴胺，抗帕金森劑(例如左旋多巴，優(yōu)選和外周脫羧酶抑制劑例如芐絲肼或卡比多巴結(jié)合使用，或者和多巴胺激動(dòng)劑例如溴隱亭，麥角乙脲或培高利特一起使用)。還應(yīng)該理解，本發(fā)明包括式Ⅰ化合物或其藥理學(xué)上可接的鹽及溶劑化物結(jié)合一種或一種以上的其它治療劑一起使用的用途。
式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽結(jié)合5-HT再攝取抑制劑(例如氟伏沙明，舍曲林，氟西汀或帕羅西汀)，優(yōu)選舍曲林，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其多晶型物(式Ⅰ化合物和5-HT再攝取抑制劑組合物此處稱為“活性組合物”)是有用的精神治療劑，并且可以用于治療和預(yù)防通過調(diào)節(jié)含血清素神經(jīng)傳遞利于治療或預(yù)防的疾病，例如高血壓，抑郁癥(例如癌癥患者的抑郁，早老性癡呆患者的抑郁，心肌梗塞后的抑郁，亞綜合癥抑郁，不生育婦女抑郁，兒童抑郁，成年人抑郁，個(gè)另發(fā)作的抑郁，再發(fā)作的抑郁，兒童惡習(xí)誘發(fā)的抑郁和分娩后的抑郁)，廣泛性焦慮癥，恐怖癥(例如曠野恐怖，社會(huì)恐怖和單純恐怖)，創(chuàng)傷后壓抑綜合癥，回避個(gè)性癥，早射精，飲食疾病(例如厭食精神病和貪食精神病)，肥胖，化學(xué)依賴病(例如對(duì)酒精，可卡因，海洛因，苯巴比妥，尼古丁和苯并二氮雜_的強(qiáng)烈依賴性)，叢集性頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，恐怖性障礙，記憶疾病(例如癡呆，遺忘癥，與年齡有關(guān)的認(rèn)識(shí)衰退(ARCD))，帕金森病(例如帕金森癡呆，抑制神經(jīng)誘發(fā)的帕金森病和遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙)，內(nèi)分泌疾病(例如血摧乳素過多)，血管痙攣(特別是腦血管痙攣)，小腦共濟(jì)失調(diào)，腸胃道疾病(包括機(jī)能性和內(nèi)分泌變化引起的)，精神分裂的消極癥狀，月經(jīng)前期綜合癥，纖維痛綜合癥，壓抑失禁，圖雷特癥，拔毛狂，偷盜狂，男性陽萎，癌(例如小細(xì)胞肺癌)，慢性發(fā)作的偏頭痛和頭痛(與血管疾病有關(guān)的)。
5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林，由于其能夠部分阻斷5-羥色胺突觸體的攝取，在哺乳動(dòng)物特別是人體中顯示了對(duì)于抑郁癥，化學(xué)依賴癥，焦慮，包括驚恐性障礙，一般性焦慮，曠野恐怖，單純恐怖，社會(huì)恐怖和創(chuàng)傷后壓抑綜合癥，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，回避個(gè)性癥和早射精的有效活性。
USP4,536,518記載了舍曲林的合成，藥物組合物和治療抑郁癥的用途，因此全部作為本文的參考。
作為抗抑郁劑的活性組合物和相關(guān)的藥理學(xué)性質(zhì)可以通過以下方法(1)-(4)測(cè)定，這些方法記載于Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics,226(3),686-700(1983)(Koe.B.等人)。具體地說，活性能夠通過研究(1)它們影響小鼠從漂浮桶逃出努力的能力(Porsolt小鼠“行為絕望”試驗(yàn))；(2)它們提高小鼠體內(nèi)5-羥色胺誘發(fā)的行為綜合癥的能力；(3)它們?cè)隗w內(nèi)拮抗大鼠腦中對(duì)-氯苯異丙胺鹽酸鹽的5-羥色胺消耗活性的能力；(4)它們?cè)隗w外通過突觸體大鼠腦細(xì)胞阻斷5-羥色胺，去甲腎上腺素和多巴胺的能力。按照USP4,029,731所述的方法，能夠測(cè)定活性組合物減少小鼠體內(nèi)利血平低體溫活性的能力。
本發(fā)明的組合物使用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體可以按照常規(guī)的方法配制，因此本發(fā)明的活性化合物可以配制成口服，頰部，鼻內(nèi)，非腸道(例如靜脈，肌內(nèi)或皮下)或者直腸給藥的制劑，或者適合通過吸入或吹入的方式給藥。
對(duì)于口服給藥藥物組合物可以是例如通過常規(guī)的方法用藥學(xué)上可接受的賦形劑制成片劑或膠囊，所述賦形劑有例如黏合劑(例如預(yù)明膠化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)，填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)，潤滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石或二氧化硅)，蹦解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉甘醇酸鈉)，或者潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)。片劑可以通過本領(lǐng)域公知方法包衣?？诜o藥的液體制劑例如可以是溶液，糖漿或懸浮液，或者使用前它們能夠以含有水或其他合適賦形劑的干產(chǎn)品存在。這些液體制劑可以用藥學(xué)上可接受的添加劑通過常規(guī)的方式制備，所述添加劑有例如懸浮劑(例如山梨醇糖漿，甲基纖維素或氫化的食用脂肪)，乳化劑(例如卵磷脂和阿拉伯膠)，非水賦形劑(例如杏仁油，油性酯或乙醇)，以及防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)。
對(duì)于頰部給藥，該組合物可以是按照常規(guī)的方法配制的片劑或錠劑。
本發(fā)明的化合物可以配制成通過注射非腸道給藥的制劑，包括使用常規(guī)的插入導(dǎo)管技術(shù)或灌輸。注射制劑能夠以單位劑量形式，例如以安瓿瓶或多劑量容器和加入的防腐劑一起存在。組合物也可以采用在油或水賦形劑中的懸浮劑，溶液或乳液形式，并且可以含有配制劑，例如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外活性成分也可以在使用前以粉末形式存在，以便使用時(shí)和合適的賦形劑如無菌無熱原的水一起配制成制劑。
本發(fā)明的活性成分也可以配制成直腸給藥組合物，例如栓劑或停滯灌腸劑，例如含有通常的栓劑基質(zhì)如可可油或甘油。
對(duì)于鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，本發(fā)明的活性化合物通常以溶液或懸浮液的形式，通過患者能夠擠壓或壓入的唧筒噴射的容器提供，或者是壓力容器或噴霧器中的氣霧劑，使用合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷，三氯一氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。在可壓縮的氣霧劑情況下，劑量單位可用閥門決定提供的計(jì)量，壓縮容器或噴霧器可以含有活性化合物的溶液或懸浮液。用于吸入或吹入的膠囊和藥筒(例如用明膠制備)含有本發(fā)明化合物和合適的粉末基質(zhì)，如乳糖或淀粉的粉末混合物。
口服，非腸道或頰部給藥建議的本發(fā)明活性化合物的劑量，對(duì)于治療上述疾病(例如抑郁)的一般成人是，每單位劑量0.1-200mg活性化合物，例如每天給藥1-4次。
治療上述疾病(例如偏頭痛)的氣霧劑，對(duì)于一般成年人優(yōu)選每計(jì)量的劑量或噴入的氣霧劑含有20-1000mg的本發(fā)明的化合物。噴霧劑的總?cè)談┝吭?00-10mg范圍內(nèi)，每天可以分幾次給藥，例如2,3,4或8次，每次給藥例如為1,2或3個(gè)劑量。
關(guān)于和5-羥色胺再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林，一起使用本發(fā)明活性化合物用于治療任何上述疾病的患者，應(yīng)該指出這些化合物可以單獨(dú)或者和藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合，通過上述指出的途徑給藥，同時(shí)能夠以單劑量或多劑量給藥。特別是活性化合物能夠以許多不同劑量形式給藥，即它們和各種藥學(xué)上可接受的惰性載體結(jié)合，以片劑，膠囊，糖錠，錠劑，硬糖衣片劑，粉末，噴霧劑，水懸浮液，注射溶液，酏劑，糖漿等給藥。載體包括固體稀釋劑或填料，無菌水介質(zhì)和各種無毒有機(jī)溶劑等。但是上述口服藥學(xué)制劑能夠通過為此目的通常使用的各種類型的試劑適當(dāng)增甜和/或調(diào)味。一般來說，式Ⅰ化合物的在上述劑量形式中的濃度范圍為組合物總量的約0.5％-90％，即足以提供所需的單位劑量和5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林的數(shù)量。
本發(fā)明活性化合物在組合的配方中，建議的日劑量(配方含有本發(fā)明的活性化合物和5-HT再攝取抑制劑)，對(duì)于一般成年人治療上述疾病的口服，非腸道，直腸或頰部給藥，是能夠給藥的每單位劑量約0.01-2000mg，優(yōu)選約0.1-200mg式Ⅰ活性化合物，例如每天給藥1-4次。
5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林，在組合配方中建議的日劑量，對(duì)于一般成年人治療上述疾病的口服，非腸道或頰部給藥，是能夠給藥的每單位劑量約0.1-2000mg，優(yōu)選約1-200mg5-HT再攝取抑制劑，例如每天給藥1-4次。
在組合配方中舍曲林對(duì)本發(fā)明活性化合物優(yōu)選的劑量比，對(duì)于一般成年人治療上述疾病的口服或頰部給藥，是約0.00005-20,000，優(yōu)選0.25-2,000。
對(duì)于治療上述疾病的一般成年人氣霧劑組合配方優(yōu)選每個(gè)計(jì)量的劑量或“吹入”的氣霧劑含有約0.01-100mg的本發(fā)明活性化合物，優(yōu)選約1-10mg上述化合物，可以每天分幾次給藥，例如2,3,4或8次，每次給藥1,2或3個(gè)劑量。
對(duì)于治療上述疾病的一般成年人氣霧劑配方優(yōu)選每個(gè)計(jì)量的劑量或“吹入”的氣霧劑含有約0.01-2000mg的5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林，優(yōu)選約1-200mg舍曲林?？梢悦刻旆謳状谓o藥，例如2,3,4或8次，每次給藥1,2或3個(gè)劑量。
如上述指出的，5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林，與式Ⅰ化合物的組合適于作為抗抑郁劑的治療用途。一般而言，含有5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林，和式Ⅰ化合物的這種抗抑郁劑組合物通常以每天每kg體重約0.01mg-100mg的5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林，優(yōu)選每天每kg體重約0.1mg-10mg舍曲林，和每天每kg體重約0.001mg-100mg的式Ⅰ化合物給藥，優(yōu)選每天每kg體重約0.01mg-10mg的式Ⅰ化合物，雖然根據(jù)被治療的患者的狀態(tài)和具體選擇的給藥途徑，可以有必要的變化。
以下實(shí)施例說明本發(fā)明化合物的制備，熔點(diǎn)未校正。NMR數(shù)據(jù)以ppm記載，并且參照試樣溶劑的氘鎖信號(hào)(除了另有說明以外，使用氘代氯仿)。比旋光于室溫使用鈉D線(589nm)測(cè)量，使用不再提純的商品試劑。THF是指四氫呋喃，DMF是指N,N-二甲基甲酰胺。色譜是指使用47-61篩目的硅膠的柱色譜，在氮?dú)鈮簵l件下(快速色譜)進(jìn)行。室溫和環(huán)境溫度是指20-25℃，所有無水反應(yīng)通常是在氮?dú)饬髦械姆奖愕剡M(jìn)行，并且到達(dá)最大產(chǎn)率。減壓濃縮是指使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。
實(shí)施例1(7S,9aS)-順式-1-(3-{1-[2-(苯并[d]異噁唑-3-基-甲基-氨基)乙基]-6-甲基-哌啶-3-基甲氧基}芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇(非對(duì)映異構(gòu)體)步驟1(7S,9aS)-順式-7-(3-甲氧羰基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸-叔丁基酯使用(7R,9aS)-順式-7-(羥甲基)-2-(叔丁氧羰基)2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(歐洲專利申請(qǐng)EP646116；95,05.04公開,8.14,30mmol)代替實(shí)施5步驟1方法中的相應(yīng)的(7R,9aS)反式異構(gòu)體作為反應(yīng)物(使用適當(dāng)數(shù)量的其它反應(yīng)物/溶劑)，制備標(biāo)題化合物，為無色油狀物(8.80g,73％產(chǎn)率；快速色譜，硅膠47-61微目，使用乙酸乙酯/己烷=2:8((體積比))洗脫)。
MSm/z405(M+1)步驟2(7S,9aS)-順式-{2-[5-(3-羥甲基-苯氧甲基)-2-甲基-哌啶-1-基]乙基}-甲基-氨基甲酸-叔丁基酯使用實(shí)施例5步驟2描述的一般方法，并且用上述步驟的產(chǎn)品代替相應(yīng)的(7R,9aS)-反式異構(gòu)體作為反應(yīng)物(8.80g,21.8mmol)，使用適當(dāng)數(shù)量的其它反應(yīng)物/溶劑，制備標(biāo)題化合物，為無色油狀物(7.39g,90％產(chǎn)率)。
MSm/z377(M+1)步驟3(7S,9aS)-順式-{2-[5-(3-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-苯氧甲基]-2-甲基-哌啶-1-基]乙基}-甲基-氨基甲酸-叔丁基酯(非對(duì)映異構(gòu)體)使用實(shí)施例5步驟3的一般方法，并且用上述步驟的標(biāo)題化合物(307mg,0.82mmol)代替相應(yīng)的(7R,9aS)-反式異構(gòu)體和使用(R,S)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷(175mg,2.4mmol)作為反應(yīng)物，使用適當(dāng)數(shù)量的其它反應(yīng)物/溶劑，制備標(biāo)題化合物，為無色油狀物(224mg,63％產(chǎn)率；快速色譜，硅膠47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=8:92((體積比))洗脫)。
13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ159.6,154.8,139.0,129.3 120.7,114.6,113.7,79.6,68.7,64.1,63.5,62.8,61.0,56.5,54.8,33.7,28.4,25.0,24.7ppm。
MSm/z432(M+1)。
步驟4(7S,9aS)-順式-1-{3-[6-甲基-1-(2-甲基氨基-乙基)-哌啶-3-基-甲氧基]芐基}氮雜環(huán)丁烷-3-醇二鹽酸鹽(非對(duì)映體)使用實(shí)施例5步驟4的一般方法，并且用上述步驟的標(biāo)題化合物(224mg,0.52mmol)代替相應(yīng)的(7R,9aS)-反式異構(gòu)體作為反應(yīng)物，使用適當(dāng)數(shù)量的其它反應(yīng)物/溶劑，制備標(biāo)題化合物，為無色粘稠油狀物(100mg,48％產(chǎn)率)。
步驟5
(7S,9aS)-順式-1-(3-{1-[2-(苯并[d]異噁唑-3-基-甲基-氨基)乙基]-6-甲基-哌啶-3-基甲氧基}芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇(非對(duì)映異構(gòu)體)使用實(shí)施例5步驟5的一般方法，并且用上述步驟的標(biāo)題化合物(100mg,0.25mmol)代替相應(yīng)的(7R,9aS)-反式異構(gòu)體作為反應(yīng)物，使用適當(dāng)數(shù)量的其它反應(yīng)物/溶劑，制備游離堿形式的標(biāo)題化合物，為無色油狀物(39mg,35％產(chǎn)率；快速色譜，硅膠47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=8:92((體積比))洗脫)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.2,159.4,139.4,129.5,129.4,122.2,120.7,116.3,114.6,113.6,110.5,68.7,64.1,63.6,62.7,60.4,56.5,54.2,53.7,48.3,33.7,25.1,24.8ppm。
MSm/z449(M+1)。
使用實(shí)施例5步驟5中的一般方法,容易地從無定型游離堿制備二鹽酸鹽。
實(shí)施例2(7R,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐基]環(huán)丙基-胺步驟1(7S,9aS)-順式-7-(3-環(huán)丙基氨基甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸-叔丁基酯使用實(shí)施例1步驟2的標(biāo)題化合物(750mg,2.0mmol)和環(huán)丙基胺(414μl,6.0mml)作為反應(yīng)物，以及實(shí)施例1步驟3的一般方法，使用適當(dāng)數(shù)量的其它反應(yīng)物/溶劑，制備標(biāo)題化合物，為無色油狀物(431mg,52％產(chǎn)率；快速色譜，硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=4:96((體積比))洗脫)。
MSm/z416(M+1)步驟2(7S,9aS)-順式-環(huán)丙基-[3-(八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-芐基]-胺二鹽酸鹽使用上述步驟的標(biāo)題化合物(431mg,1.0mmol)和適當(dāng)數(shù)量的其它反應(yīng)物/溶劑，以及實(shí)施例1步驟4的一般方法，制備并且分離出標(biāo)題化合物(二鹽酸鹽)，為無色無定型固體。(357mg,88％產(chǎn)率)。
MSm/z316(M+1)
步驟3(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-芐基]-環(huán)丙基胺使用上述步驟的標(biāo)題化合物(200mg,0.52mmol),3-氯-苯并[d]異噁唑(98mg,0.64mmol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(256μl,1.69mmol)作為反應(yīng)物，吡啶(250μl)作為溶劑，和實(shí)施例1的一般方法(使用適當(dāng)數(shù)量的其它反應(yīng)物/溶劑)，以游離堿形式制備標(biāo)題化合物，為無色油狀物(60mg,27％產(chǎn)率；快速色譜，硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=4∶96((體積比))洗脫)。標(biāo)題化合物各方面和實(shí)施例19的標(biāo)題化合物相同。
實(shí)施例3(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1(7S,9aS)-順式-7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯使用實(shí)施例1步驟2的標(biāo)題化合物(750mg,2.0mmol)和2S-甲氧基甲基吡咯烷(Aldrich Chemical Co；740μl,6.0mmol)作為反應(yīng)物，以及實(shí)施例1步驟3的一般方法，使用適當(dāng)數(shù)量的其它反應(yīng)物/溶劑，制備標(biāo)題化合物，為無色油狀物(449mg,47％產(chǎn)率；快速色譜，硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氟甲烷=6∶94((體積比))洗脫)。
MSm/z474(M+1)13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.1,154.5,141.2,128.9,121.1,115.2,112.7,79.4,76.4,68.5,62.9,60.9,59.6,59.0,56.4,54.7,54.6,33.6,28.4,28.3,24.9,24.6,22.7步驟2(7S,9aS)-順式-7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪二鹽酸鹽使用上述步驟的標(biāo)題化合物(449mg,0.95mmol)和適當(dāng)數(shù)量的其它反應(yīng)物/溶劑，以及實(shí)施例1步驟4的一般方法，制備并且分離出標(biāo)題化合物(二鹽酸鹽)，為無色無定型固體。(428mg，定量產(chǎn)率)。
MSm/z373(M+1)步驟3(7S,9aS)-順式-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪使用上述步驟的標(biāo)題化合物(250mg,0.56mmol),3-氯-苯并[d]異噁唑(106mg,0.69mmol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(273μl,1.8mmol)作為反應(yīng)物，吡啶(260μl)作為溶劑，和實(shí)施例1的一般方法(使用適當(dāng)數(shù)量的其它反應(yīng)物/溶劑)，以游離堿形式制備標(biāo)題化合物，為無色油狀物(107mg,37％產(chǎn)率；快速色譜，硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=5∶95((體積比))洗脫)。標(biāo)題化合物各方面和實(shí)施例18的標(biāo)題化合物相同。
實(shí)施例4(7S,9aS)-順式-2-(苯并[d]異噁唑-3-基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基甲基-苯氧甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1(7S,9aS)-順式-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-苯氧甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯使用實(shí)施例1步驟2的標(biāo)題化合物(750mg,2.0mmol)和N-乙基哌嗪(762μ1,6.0mmol)作為反應(yīng)物,以及實(shí)施例1步驟3的一般方法，使用適當(dāng)數(shù)量的其它反應(yīng)物/溶劑，制備標(biāo)題化合物，為無色油狀物(430mg,46％產(chǎn)率；快速色譜，硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=8∶92((體積比))洗脫)。
MSm/z473(M+1)13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.0,136.3,133.9,126.1,120.3,119.4,82.0,70.9,69.4,63.6,58.0,55.5,54.1,48.3,44.1,37.3,36.0,33.7,26.0,25.6,1 8.0,6.8。
步驟2(7S,9aS)-順式-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-苯氧甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪二鹽酸鹽使用上述步驟的標(biāo)題化合物(410mg,0.87mmol)和適當(dāng)數(shù)量的其它反應(yīng)物/溶劑，以及實(shí)施例1步驟4的一般方法，制備并且分離出標(biāo)題化合物(二鹽酸鹽)，為無色無定型固體(定量產(chǎn)率)。
MSm/z373(M+1)步驟3(7S,9aS)-順式-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-苯氧甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪使用上述步驟的標(biāo)題化合物(250mg,0.56mmol),3-氯-苯并[d]異噁唑(106mg,0.69mmol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(275μl,1.8mmol)作為反應(yīng)物，吡啶(260μl)作為溶劑，和實(shí)施例1的一般方法(使用適當(dāng)數(shù)量的其它反應(yīng)物/溶劑)，以游離堿形式制備標(biāo)題化合物，為無色油狀物(184mg,67％產(chǎn)率；快速色譜，硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=5∶95((體積比))洗脫)。標(biāo)題化合物各方面和實(shí)施例21的標(biāo)題化合物相同。
實(shí)施例5(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1(7R,9aS)-反式-7-(3-甲氧羰基苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯往(7R,9aS)-反式-7-(羥甲基)-2-(叔丁氧羰基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(歐洲專利申請(qǐng)EP646,116,95.05.04公開；8.5g,31mmol)于無水四氫呋喃(120ml)中的溶液中，順序加入3-羥基苯甲酸甲酯(7.18g,47mmol)，三苯基膦(9.9g,38mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(5.94ml,38mmol)。攪拌反應(yīng)混合物，于55℃加熱18小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物用10％碳酸氫鈉稀水溶液/二氯甲烷混合物(各400ml)萃取，水相用每次100ml新鮮的二氯甲烷萃取三次，合并的有機(jī)萃取液再用1N氫氧化鈉水溶液和200ml10％碳酸氫鈉水溶液萃取，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到油狀物(30g)。粗產(chǎn)品用快速色譜法提純(硅膠，47-61微目，使用乙酸乙酯/己烷=6∶4((體積比))洗脫)。得到標(biāo)題化合物(9.36g,75％產(chǎn)率)，為無定型固體。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.9,158.9,154.6,131.4,129.4,122.0,119.9,114.6,79.7,71.1,62.2,60.8,58.7,54.8,52.1,36.3,28.7,28.4,26.9,14.4ppm；MSm/z405(M+1)。
步驟2(7R,9aS)-反式-7-(3-羥甲基苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯往冰浴冷卻的步驟1標(biāo)題化合物(9.36g,23mmol)于無水乙醚(75ml)中的溶液中，滴加1.0M的氫化鋰鋁于乙醚(27.6ml,27.6mmol)中的溶液。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物40分鐘，然后小心滴加總量3ml的2N氫氧化鈉水溶液停止反應(yīng)，加入四氫呋喃(100ml)，攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，加入無水硫酸鈉干燥，用硅藻土墊過濾，真空除去溶劑，得到無色油狀物的標(biāo)題化合物(定量產(chǎn)率)。
13C NMR(100MHz；CDCl3)δ159.1,142.9,129.5,119.1,113.5,112.9,79.7,70.8,67.9,64.9,62.1,60.8,58.6,54.7,36.2,28.6,28.4,26.9,25.6,14.4ppm；MSm/z377(M+1)。
步驟3(7R,9aS)-反式-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯往冰浴冷卻的上一步驟標(biāo)題化合物(5.6g,14.9mmol)和三乙胺(2.60ml,18.6mmol)于無水二氯甲烷(95ml)中的溶液中，一次加入甲基磺酰氯(1.27ml,16.3mol)。于約5℃攪拌20分鐘以后，薄層色譜(硅膠板，甲醇/二氯甲烷=6∶94(體積比)，在加熱時(shí)用高錳酸鉀水溶液噴淋)，檢測(cè)說明原料完全轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲基磺酸酯[(7R,9aS)-反式-7-(3-甲基磺酰氧甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯]。加入10％碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷(各100ml)，激烈攪拌混合物，然后相分離。水相用每次50ml新鮮的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空除去溶劑，分離出甲基磺酸酯油狀物。將全部樣品溶于乙腈(95ml)中，加入吡咯烷(3.88ml,44.7mmol)，反應(yīng)混合物于50℃加熱18小時(shí)。真空除去溶劑，所得殘留物萃取到10％碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷混合物(各200ml)中。水相再用每次50ml新鮮的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到琥珀色油狀物(6.75g)。全部樣品用快速色譜法提純(硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=8∶92(體積比)洗脫，增加甲醇含量到最終2∶8(體積比))，得到標(biāo)題混合物(3.60g,56％產(chǎn)率)，為無色油狀物。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ159.1,154.6,129.2,121.4,115.0,113.4,79.7,70.9,60.8,60.5,58.8,54.8,54.1,50.7,36.4,28.8,28.4,26.9,23.4ppm。
步驟4(7R,9aS)-反式-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-八氫-喹唑啉(quinazolizine)二鹽酸鹽步驟3的標(biāo)題化合物(3.60g)溶于氯仿(50ml)中，加入用干燥的氯化氫飽和的乙醚(60ml)，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)，蒸發(fā)溶劑和過量的氯化氫，得到標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽(定量產(chǎn)率)。
步驟5(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟4的標(biāo)題化合物(二鹽酸鹽，125mg,0.31mmol),1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(153μl,1.0mmol)和3-氯-5-氟苯并[d]異噁唑(66mg,0.39mmol)溶于吡啶(150μl)中，反應(yīng)混合物加熱到90℃18小時(shí)，10％的碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷(各15ml)加入到很好攪拌著的混合物中。水相再用新鮮的二氯甲烷每次15ml萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空除去溶劑。油狀半固體殘留物(150mg)用快速色譜法提純(硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=7.5∶92.5(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(游離堿)，為無色無定型固體(57mg,36％產(chǎn)率)。全部樣品溶解于乙酸乙酯/二氯甲烷(各1.0ml)中，加入干燥氯化氫飽和的乙醚溶液(3ml)，最后真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽，為無定型固體。
游離堿數(shù)據(jù)13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.62,160.91,159.45,158.45,141.54,129.55,121.70,118.44,116.88,115.28,113.35,111.73,107.76,71.26,61.21,60.55,59.20,54.68,54.60,54.12,48.71,36.88,29.43,27.37,23.90ppm；MSm/z465(M+1)。
實(shí)施例6
(7R,9aS)-反式-1-{3-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(非對(duì)映體混合物)步驟1(7R,9aS)-反式-7-[3-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-苯氧甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯使用實(shí)施例5步驟3的一般方法，用2.25g(6mmol)上述實(shí)施例5步驟2的標(biāo)題化合物，并且用(R,S)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷代替吡咯烷作為反應(yīng)物，得到標(biāo)題化合物(游離堿)，為無色油狀物(1.48g,57％產(chǎn)率，快速色譜法提純，硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=8∶92(體積比)洗脫，增加甲醇含量到2∶8(體積比))。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ159.0,154.6,138.7,129.4,120.9,114.5,113.5,88.5,79.7,70.9,64.1,63.4,62.5,60.8,58.8,54.8,36.3,28.8,28.4,26.9ppm。
步驟2(7R,9aS)-反式-1-[3-(八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐基}氮雜環(huán)丁烷-3-醇二鹽酸鹽往上述步驟標(biāo)題化合物的全部1.48g試樣的氯仿(20ml)溶液中加入用干燥氯化氫飽和的乙醚(25ml)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(定量產(chǎn)率)，為無定型固體。
MSm/z332(M+1)步驟3(7R,9aS)-反式-1-{3-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(非對(duì)映體混合物)上述步驟制備的標(biāo)題化合物(二鹽酸鹽，205mg,0.51mmol),1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(251μl,1.66mmol)和3-氯-5-氟苯并[d]異噁唑(110mg,0.64mmol)溶于無水吡啶(250μl)中。所得溶液在90℃加熱18小時(shí)，加入10％的碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷(各20ml)，激烈攪拌混合物。水相再用新鮮的二氯甲烷每次20ml萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮，得到琥珀白色油狀物(240mg)，全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=1∶9(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(游離堿)，為無色無定型固體(40mg,17％產(chǎn)率)。
MSm/z467(M+1)
實(shí)施例7(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(嗎啉-4-基甲基苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1(7R,9aS)-反式-7-(3-嗎啉-4-基甲基苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯使用實(shí)施例5步驟3的一般方法及實(shí)施例1步驟2的產(chǎn)品(600mg,1.59mmol)，并且用嗎啉(419μl,4.77mmol)代替吡咯烷作為反應(yīng)物，制備標(biāo)題化合物，為無色油狀物(354mg,50％產(chǎn)率；快速色譜，硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=4∶96(體積比)洗脫)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 158.9,154.5,139.4,129.1,121.4,115.1,113.0,79.6,70.7,66.9,63.3,60.7,58.7,54.7,53.6,36.3,28.7,28.4,26.9ppm。
MSm/z446(M+1)。
步驟2(7R,9aS)-反式-7-(3-嗎啉-4-基甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪二鹽酸鹽使用實(shí)施例5步驟4的一般方法和上述步驟的產(chǎn)品(350mg)作為反應(yīng)物，制備標(biāo)題化合物(二鹽酸鹽)，為無定型泡沫體(定量產(chǎn)率)。
步驟3(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-嗎啉-4-基甲基苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪使用實(shí)施例5步驟5的一般方法及上述步驟的產(chǎn)品(二鹽酸鹽)作為反應(yīng)物(250mg,0.60mmol)，并且使用適當(dāng)數(shù)量的其它反應(yīng)物/溶劑，制備標(biāo)題化合物，為無色無定型固體(107mg,37％產(chǎn)率；快速色譜，硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=4∶96(體積比)洗脫)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.5,160.3,160.0,140.3,130.0,122.3,118.9,118.6,115.9,113.8,112.0,111.9,108.1,107.8,71.2,68.7,67.4,63.8,60.4,59.0,54.4,53.9,48.5,36.6,29.1,27.0ppm；MSm/z481(M+1)
實(shí)施例8(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1(7R,9aS)-反式-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]甲醇(八氫-喹唑啉-3-基)甲醇(5.429,26.2mmol),1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(12.9ml,85mmol)和3-氯-5-氟苯并[d]異噁唑(5.54g,32.3mmol)溶于吡啶(16ml)中，攪拌下加熱(110℃)18小時(shí)。加入10％的碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷(各250ml)，激烈攪拌混合物。水相再用新鮮的二氯甲烷每次100ml萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮，得到無定型固體(4.88g)，全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=6∶94(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為無定型固體(3.46g,43％產(chǎn)率)。
MSm/z306(M+1)步驟2(7R,9aS)-反式-3-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]苯甲酸甲酯將上述步驟的標(biāo)題化合物(3.46g,11mmol)3-羥基苯甲酸甲酯(2.58g,17mmol)，偶氮二羧酸二乙酯(2.08ml,13.2mmol)和三苯基膦(3.46g,13.2mmol)溶于四氫呋喃(50ml)中。溶液加熱(50℃)，攪拌18小時(shí)。加入10％碳酸氫鈉稀水溶液和二氯甲烷(各100ml)，激烈攪拌反應(yīng)混合物。水相用每次50ml新鮮的二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)萃取液再用1N氫氧化鈉水溶液和10％碳酸氫鈉水溶液依次萃取。分離有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到褐色固體(12.75g)，全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=4∶96((體積比))洗脫)。得到標(biāo)題化合物(2.90g,65％產(chǎn)率)，為無色無定型固體。
MSm/z440(M+1)步驟3(7R,9aS)-反式-{3-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-苯基}-甲醇往上一步驟標(biāo)題化合物(2.90g,6.6mmol)于乙醚(25ml)/四氫呋喃(30ml)中的攪拌著的于冰浴冷卻的部分溶液中，滴加1.0M的氫化鋰鋁乙醚溶液(8.25ml,8.25mmol)。于室溫激烈攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，小心滴加總量1ml 1N的氫氧化鈉水溶液以停止反應(yīng)(5-10℃)，室溫?cái)嚢?0分鐘以后，混合物用無水硫酸鈉干燥，用硅藻土過濾，真空除去溶劑，得到油狀物(3.6g)，全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=6∶94(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題混合物(游離堿)，為無色無定型固體(1.83g,67％產(chǎn)率)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ160.5,159.2,142.6,129.6,119.2,118.2,117.9,113.7,112.9,111.4,111.3,107.4,107.1,70.9,65.2,60.1,58.6,54.1,53.6,48.2,36.3,28.9,26.9ppm。
MS m/z412(M+1)。
步驟4(7R,9aS)-反式-{3-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-苯基}-甲醇甲基磺酸酯于室溫往很好攪拌著的上述步驟標(biāo)題化合物(440mg,1.07mmol)(部分溶解的)和三乙胺(186μl,1.34mmol)于二氯甲烷(10ml)中的混合物中，加入甲基磺酰氯(91μ1,0.18mmol)。攪拌20分鐘以后，加入另一部分的三乙胺(18.6μl,0.13mmol)和甲基磺酰氯(9.1μl,0.12mmol)，攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，然后用10％碳酸氫鈉(加入20ml二氯甲烷)水溶液停止反應(yīng)。反應(yīng)混合物用每次10ml新鮮的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到標(biāo)題化合物(528mg，產(chǎn)率定量)，為粘稠油狀物，產(chǎn)品不用進(jìn)一步提純用于下一步反應(yīng)。
MSm/z490(M+1)步驟5(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪(游離堿)由上述步驟的標(biāo)題化合物甲基磺酸酯(79mg,0.16mmol)和吡咯烷(42μl,0.48mmol)于乙腈(2ml)中組成的反應(yīng)混合物，于55℃攪拌18小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物萃取到10％碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷兩相混合物中(各20ml)，有機(jī)相用每次10ml新鮮的二氯甲烷萃取三次。干燥合并的有機(jī)萃取物(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到無色無定型的固體(100mg)。每次用15ml己烷連續(xù)打漿粉碎的固體兩次(打漿以后用吸管仔細(xì)虹吸出每一己烷萃取液)，得到標(biāo)題化合物，為無色無定型固體(60mg,81％產(chǎn)率)，該產(chǎn)品各方面和實(shí)施例5步驟5的無定型游離堿標(biāo)題化合物相同。
實(shí)施例9(7R,9aS)-反式-2-(4-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪使用實(shí)施例5步驟5的一般方法和實(shí)施例5步驟4的產(chǎn)品(337mg,0.84mmol)及3-氯-4-氟苯并[d]異噁唑(180mg,1.05mmol)作為反應(yīng)物，并且使用適當(dāng)數(shù)量的反應(yīng)物/溶劑，得到標(biāo)題化合物(90mg,23％產(chǎn)率)，為粘稠油狀物。快速色譜法提純硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=6∶94(體積比)洗脫，增加甲醇含量最終為1∶9(體積比)(90mg,23％產(chǎn)率)。
MSm/z465(M+1)實(shí)施例10(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1(7S,9aS)-順式-3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)苯甲酸甲酯往很好攪拌著的由(7S,9aS)-順式-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基)甲醇(3.40g,11.83mmol),3-羥基苯甲酸甲酯(2.70g,17.75mmol)和三苯基膦(3.70g,14.20mmol)，于無水四氫呋喃(68ml)組成的中的溶液中，加入偶氮二羧酸二乙酯(2.24ml,14.20mmol)，所得溶液于50℃加熱2小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物萃取到1N氫氧化鈉(40ml)/二氯甲烷(50ml)的兩相混合物中。水相用等體積的新鮮二氯甲烷萃取兩次。干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鎂)，濃縮成琥珀色油狀物。第一次快速色譜(硅膠，70-230微目，使用甲醇/二氯甲烷=1∶99(體積比)洗脫)得到部分純的產(chǎn)品(3.3g，含有肼二羧酸二乙酯和三苯基膦氧化物)，全部產(chǎn)品第二次快速色譜(硅膠，230-400微目，使用甲醇/二氯甲烷=1∶99(體積比)洗脫)得到純的標(biāo)題混合物(1.37g,27％產(chǎn)率)，為無色無定型固體。
MSm/z422(M+1)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.1,164.0,161.1,159.3,131.4,129.5,129.3,122.2(2),121.8,120.1,116.2,114.8,110.5,69.0,60.4,56.4,54.2,53.7,52.2,48.3,33.7,25.1,24.7ppm。
步驟2(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)苯基]甲醇往很好攪拌著的，冰浴冷卻下的步驟1標(biāo)題化合物(1.33g,3.16mmol)于無水四氫呋喃(氮?dú)夥?中的溶液中，于10分鐘內(nèi)滴加1.0M的氫化鋰鋁溶液(3.80ml,3.80mmol)，5℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用冰浴冷卻，慢慢滴加1N氫氧化鈉水溶液停止反應(yīng)(放熱)。室溫?cái)嚢?5分鐘以后，加入固體無水硫酸鈉，用硅藻土過濾混合物，真空濃縮濾液得到無色油狀物。全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，230-400微目，使用甲醇/二氯甲烷=2∶98(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(891mg,72％產(chǎn)率)，為無色無定型固體。
MSm/z394(M+1)；13C NMR(75MHz CDCl3)δ164.0,161.1,159.6,142.5,129.6,129.5,122.2(2),118.9,116.2,114.0,112.9,110.5,68.8,65.3,60.4,56.5,54.2,53.7,48.3,33.7,25.1,24.8 ppm。
步驟3(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪使用步驟2的標(biāo)題化合物(300mg,0.76mmol)，三乙胺(0.118ml,0.91mmol)，甲基磺酰氯(0.063ml,0.81mmol)作為反應(yīng)物，使用二氯甲烷作為溶劑(6.0ml)，使用實(shí)施例8步驟4的方法就地制備步驟2產(chǎn)品的相應(yīng)的甲基磺酸酯。
1/3(體積)的就地制備的甲基磺酸酯溶液(約0.25mmol甲基磺酸酯)，和吡咯烷(0.064ml,0.76mmol)混合于乙腈(2ml)中，回餾反應(yīng)混合物3小時(shí)，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物萃取到二氯甲烷/飽和碳酸氫鈉水溶液的兩相混合物中(各60ml)，水相用等體積的新鮮二氯甲烷萃取2次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到固體殘留物。全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，47-61微目，使用二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨=18∶1∶0.04(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(60mg,54％)，為無色無定型固體。
13C NMR(CDCl3)δ164.0,161.1,159.3,141.0,129.5,129.1,122.2,121.1,116.2,115.0,113.2,110.5,68.7,65.8,60.8,60.4,56.5,54.2,53.7,48.3,33.8,25.2,24.8, 23.5ppm。
實(shí)施例11(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐基]吡咯烷-3,4-二醇往很好攪拌著的，冰浴冷卻下的實(shí)施例10步驟2標(biāo)題化合物(254mg,0.65mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中，加入三乙胺(112μl,0.81mmol)和甲基磺酰氯(55μl,0.71mmol)，室溫?cái)嚢杷没旌衔?0分鐘，薄層色譜檢測(cè)表明完全反應(yīng)(甲基磺酸酯形成)。加入二氯甲烷(25ml)，混合物用25ml稀(約10％)碳酸氫鈉水溶液萃取，水相用等體積的新鮮二氯甲烷萃取幾次。真空濃縮合并的有機(jī)萃取液，得到實(shí)施例10步驟2產(chǎn)品的甲基磺酸酯，為無定型泡沫。全部甲基磺酸酯試樣和反式-3,4-二羥基吡咯烷(從D-酒石酸得到，200mg,1.93mmol)溶解于乙腈/N,N-二甲基甲酰胺(分別是5ml和1.5ml)中，50℃攪拌溶液18小時(shí)，真空除去溶劑，殘留物用10％碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷(各20ml)萃取。分離出的水相用等體積新鮮的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有機(jī)相(無水硫酸鈉)，真空濃縮，得到油狀物(420mg)。用快速色譜法提純(硅膠，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=9∶91(體積比)洗脫)，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(110mg,35％產(chǎn)率)，為無色無定型泡沫。
實(shí)施例12(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1(7S,9aS)-順式-3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基-甲氧基)-4-甲基-苯甲酸甲酯往(7S,9aS)-順式-2-(苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基)甲醇(500mg,1.7mmol),3-羥基-4-甲基-苯甲酸甲酯(432mg,2.6mmol)和三苯基膦(525mg,2.0mmol)于四氫呋喃(10ml)中的溶液中，加入偶氮二羧酸二乙酯(315μ1,2.0mmol)。50℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，除去溶劑，殘留物用10％碳酸氫鈉/二氯甲烷(各20ml)兩相混合物萃取，水相用每次10ml新鮮的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到油狀物(2.01g)。用快速色譜法提純(硅膠，47-61微目，使用乙酸乙酯/己烷=2∶8(體積比)洗脫)，得到無定型固體的標(biāo)題化合物(267mg,36％產(chǎn)率)。
13C NMR(75MHz CDCl3)δ167.5,164.0,161.2,157.2,132.6,130.3,129.4,128.9.122.2,121.7,116.2,111.6,110.5,68.9,60.5,56.6,54.2,53.7,52.0,48.3,33.8,25.1,24.8,16.6ppm。
MSm/z436(M+1)。
步驟2(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-4-甲基苯基]-甲醇使用實(shí)施例10步驟2的一般方法，將上述步驟1的產(chǎn)品(267mg,0.61mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物，經(jīng)分離得到無色油狀物(239mg,58％產(chǎn)率)。
MSm/z408(M+1)步驟3(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪使用實(shí)施例10步驟3的一般方法，將上述步驟2的產(chǎn)品(140mg,0.34mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物，經(jīng)分離得到無色無定型固體(22mg,14％產(chǎn)率)。
13C NMR(75MHz CDCl3)δ164.0,162.0,157.4,130.2,129.4,125.5,122.2,120.7,116.3,111.9,110.5,68.7,60.7,60.5,56.6,54.3,54.1,53.7,48.3,33.9,25.2,24.8,23.4,16.1ppm；MSm/z461(M+1)。
實(shí)施例13(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(3-甲氧基-5-吡咯烷-1-基甲基苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1(7S,9aS)-順式-3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯使用實(shí)施例11的一般方法，將上述(7S,9aS)-順式-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基)-甲醇(500mg,1.7mmol)和3-甲氧基-5-羥基-苯甲酸甲酯(475mg,2.6mmol)作為反應(yīng)物，制備標(biāo)題化合物，經(jīng)分離得到無色油狀物(363mg,47％產(chǎn)率)。
MSm/z452(M+1)步驟2(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-5-甲氧基苯基]-甲醇使用實(shí)施例10步驟2的一般方法，將上述步驟1的產(chǎn)品(363mg,0.8mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物，經(jīng)分離得到無色油狀物(247mg,73％產(chǎn)率)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,161.0,160.6,143.5,129.5,122.3,122.2,116.2,110.5,105.2,104.5,100.2,68.9,65.2,60.4.56.4,55.4,54.2,53.6,48.2,33.7,30.3,29.9,25.1,24.7 ppm。
MSm/z424(M+1)。
步驟3(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(3-甲氧基-5-吡咯烷-1-基-甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪使用實(shí)施例10步驟3的一般方法，將上述步驟2的產(chǎn)品(240mg,0.57mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物，經(jīng)分離得到無色油狀物(209mg,70％產(chǎn)率)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,160.7,106.4,141.7,129.5,122.2,116.2,110.4,107.3,106.7,99.7,68.8,61.0,60.4,56.5,55.3,54.2,53.7,48.3,33.8,25.2,24.8,23.5ppm；MSm/z477(M+1)。
實(shí)施例14(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-氯-3-吡咯烷-1-基甲基苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1
(7S,9aS)-順式-5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-2-氯-苯甲酸甲酯使用實(shí)施例10步驟1的一般方法，和(7S,9aS)-順式-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基)甲醇(126mg,0.44mmol)和2-氯-5-羥基-苯甲酸甲酯(115mg,0.62mmol)作為反應(yīng)物，制備標(biāo)題化合物，經(jīng)分離得到無色油狀物(690mg,20％產(chǎn)率)。
MSm/z456(M+1)步驟2(7S,9aS)-順式-[5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-2-氯苯基]-甲醇使用實(shí)施例10步驟2的一般方法，將上述步驟1的產(chǎn)品(40mg,0.09mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物，經(jīng)分離得到無色油狀物(定量產(chǎn)率)。
步驟3(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-氯-3-吡咯烷-1-基-甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪使用實(shí)施例10步驟3的一般方法，將上述步驟2的產(chǎn)品(54mg,0.13mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物，經(jīng)分離得到無色油狀物(6mg,10％產(chǎn)率)。
實(shí)施例15(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-吡咯烷-1-基-甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1(7S,9aS)-順式-4-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-苯甲酸甲酯往很好攪拌著的由(7S,9aS)-順式-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基)甲醇(3.49g,12.1mmol),4-羥基苯甲酸甲酯(Aldrich chemicalCo.,2.80g,18.2mmol)和三苯基膦(3.80g,14.6mmol)，于無水四氫呋喃(70ml)中組成的溶液中，加入偶氮二羧酸二乙酯(2.29ml,14.6mmol)。所得溶液于50℃加熱2小時(shí)后，真空除去溶劑，殘留物萃取到1N氫氧化鈉(40ml)/二氯甲烷(50ml)的兩相混合物中。水相用等體積的新鮮二氯甲烷萃取兩次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鎂)，真空濃縮成琥珀色油狀物。全部試樣用快速色譜法(硅膠，70-230微目，使用甲醇/二氯甲烷=0.5∶95.5(體積比)洗脫)得到標(biāo)題化合物(3.20g,63％產(chǎn)率)，為無色無定型固體。
MSm/z422(M+1)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.9,164.0,163.1,131.6,129.5,122.4,122.2(2),116.2,114.2,110.5,62.2,60.4,56.4,54.2,53.7,51.8,48.3,33.7,25.1,24.7ppm。
步驟2(7S,9aS)-順式-[4-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)苯基]甲醇往冰浴冷卻下的步驟1標(biāo)題化合物(1.50g,3.56mmol)于無水四氫呋喃中的溶液(氮?dú)夥?中，于10分鐘內(nèi)滴加總量4.3ml(4.27mmol)的1.0M的氫化鋰鋁溶液，5℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，室溫?cái)嚢?小時(shí)，慢慢滴加500μl 1N氫氧化鈉水溶液停止反應(yīng)。加入固體無水硫酸鈉，用硅藻土過濾混合物。真空濃縮濾液得到無定型固體(1.36g)。全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，230-400微目，使用甲醇/二氯甲烷=2∶98(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(0.96g,68.6％產(chǎn)率)，為無色無定型固體。
MSm/z394(M+1)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,158.9,133.0,129.5,128.6,122.2(2),110.5,114.7,116.2,68.9,65.1,60.4,56.5,54.2,53.7,48.3,33.7,25.1,24.7ppm。
步驟3(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-氯甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪往冰浴冷卻的上述步驟的標(biāo)題化合物(1.00g,2.54mmol),三乙胺(442μl,3.17mmol)于二氯甲烷(22ml)中的溶液中，加入甲基磺酰氯(216μl,2.80mmol)，5℃攪拌1小時(shí)，加入另一部分三乙胺(442μl)和甲基磺酰氯(216μl)。一部分反應(yīng)物用TCL檢測(cè)(硅膠板，用甲醇二氯甲烷=1∶9(體積比)洗脫，UV檢測(cè))表明完全反應(yīng)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物，此時(shí)加入第三份三乙胺(442μl)和甲基磺酰氯(216μl)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，用TCL檢測(cè)表明完全反應(yīng)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷(各20ml)以后激烈攪拌反應(yīng)混合物，水相用等體積的新鮮二氯甲烷萃取，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鎂)，真空濃縮得到標(biāo)題化合物(1.85g)，為無定型固體，不用提純用于下一步反應(yīng)。
MSm/z412(M+1)步驟4(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-吡咯烷-1-基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪由上述步驟的標(biāo)題化合物(50mg,0.12mmol)和吡咯烷(32.8μl,0.38mmol),于乙腈(1.00ml)中組成的溶液于50℃加熱2.5小時(shí)，真空除去溶劑，殘留物萃取到飽和碳酸氫鈉/二氯甲烷的兩相混合物中，水相用等體積的新鮮二氯甲烷萃取兩次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鎂)，真空濃縮得到無定型固體。全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，230-400微目，使用甲醇/二氯甲烷=5∶95(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(35mg,61.4％)，為無色無定型固體。
MSm/z447(M+1)使用實(shí)施例10-15的方法，用實(shí)施例10步驟2的標(biāo)題化合物作為反應(yīng)物，并且使用特定的最終步驟的胺反應(yīng)物，制備實(shí)施例16-28的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16(7S,9aS)-順式-7-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-苯氧甲基)-2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪最終步驟的胺反應(yīng)物氮雜環(huán)丁烷，最終產(chǎn)率35％(無色無定型固體)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.4,139.9,129.4,129.2,122.2,120.7,116.2,114.4,113.4,110.5,68.7,64.0,60.4,56.5,55.2,54.2,53.7,48.3,33.8,25.2,24.8,17.7ppm；MSm/z433(M+1)。
實(shí)施例17(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-芐基]-環(huán)丙基甲基胺最終步驟的胺反應(yīng)物環(huán)丙基甲基胺，最終產(chǎn)率23％(無色油狀物)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.4,142.0,129.5,129.3,122.2,120.3,116.2,114.2,113.2,110.5,68.7,60.4,56.5,54.5,54.2,53.8,53.7,48.3,33.8,25.2,24.8,11.2ppm。
實(shí)施例18(7S,9aS)-順式-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯氧甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪最終步驟的胺反應(yīng)物2S-甲氧基甲基-吡咯烷，最終產(chǎn)率20％(無色油狀物)。
13C NMR(CDCl3)δ164.0,161.1,159.2,141.4,129.5,129.0,122.2,121.2,116.2,115.3,112.8,110.5,68.7,63.1,60.4,59.7,59.1,56.5,54.7,54.2,53.7,48.3,33.8,28.6,25.2,24.8,22.8ppm；MSm/z490(M+1)。
實(shí)施例19(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-芐基]-環(huán)丙基胺最終步驟的胺反應(yīng)物環(huán)丙基胺(Aldrich Chemical Co.)，最終產(chǎn)率32％(無色油狀物)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.4,159.4,142.2,129.5,129.3,122.2,120.3,116.3,114.4,113.0,110.5,68.7,60.4,56.5,54.2,53.7,48.3,33.8,30.1,25.2,24.8,6.6,6.4ppm。
實(shí)施例20(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪最終步驟的胺反應(yīng)物吡咯烷，最終產(chǎn)率18％(無色無定型固體)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.3,141.0,129.5,129.1,122.2,121.1,116.2,115.0,113.2,110.5,68.7,60.8,60.4,56.5,54.2,53.7,48.3,33.8,25.2,24.8,23.5ppm。
實(shí)施例21(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)苯氧甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪最終步驟的胺反應(yīng)物1-乙基-哌嗪，最終產(chǎn)率17％(無色無定型固體)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.3,139.8,129.5,129.1,122.2,121.4,116.2,115.4,113.1,110.5,68.7,63.1,60.4,56.5,54.2,53.7,53.1,52.8,52.3,48.3,33.8,25.2,24.8,12.0ppm；MSm/z490(M+1)。
實(shí)施例22(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-芐基]-環(huán)己基胺最終步驟的胺反應(yīng)物環(huán)己基胺，最終產(chǎn)率19％(無色無定型固體)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.4,142.6,129.4,129.3,122.2,120.3,116.2,114.3,113.0,110.5,68.7,60.4,56.5,56.2,54.2,53.7,51.1,48.3,33.8,33.6,26.2,25.2,25.0,24.8ppm。
實(shí)施例23(7S,9aS)-順式-1-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-芐基]-吡咯烷-3-醇最終步驟的胺反應(yīng)物羥基吡咯烷(由R-(+)-1-芐基-3-吡咯烷醇水解得到,Aldrich Chemical Co.),最終產(chǎn)率38％(無色油狀物)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.3,140.3,129.5,129.2,122.2,121.0,116.2,115.0,113.2,110.5,71.3,68.7,63.0,60.4,60.3,56.5,54.2,53.7,52.4,48.3,35.0,33.8,25.2,24.8ppm；MSm/z463(M+1)。
實(shí)施例24(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[3-(2,5-二甲基-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪最終步驟的胺反應(yīng)物2S,5S-二甲基吡咯烷[P.Beak,S.T.Kerrick,S.Wu,J.Chu,J.Amer.Chem.Soc.,116,3231-3239；(1994)]，最終產(chǎn)率19％(無色油狀物)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,129.5,129.0 128.8,122.2,121.6,120.8,116.2,115.9,115.0,112.6,110.5,68.7,60.4,59.8,56.5,55.2,54.2,53.7,51.8,48.3,33.8,31.2,30.9,25.2,24.8,20.5,17.0ppm；MSm/z475(M+1)。
實(shí)施例25(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[3-(2,5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)]苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪最終步驟的胺反應(yīng)物2R,5R-二甲基吡咯烷[R.P.Short,RM.Kennedy,S.Masamune,J.Org.,Chem.,54,1755-1756,1989)，最終產(chǎn)率19％(無色油狀物)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.3,129.5,129.1,122.2,121.0,116.2,115.2,110.5,68.7,60.5,56.5,54.2,53.7,51.9,48.3,33.7,30.8,25.2,24.8,17.0ppm；MSm/z475(M+1)。
實(shí)施例26(7S,9aS)-順式-1-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-芐基]-吡咯烷-3,4-二醇最終步驟的胺反應(yīng)物順式-3,4-二羥基吡咯烷(Aldrich Chemical Co.),最終產(chǎn)率33％(無色油狀物)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ163.9,161.1,159.3,139.5,129.6,129.3,122.3,122.2,121.1,116.1,115.2,113.4,110.5,70.5,68.7,60.5,60.3,56.5,54.2,53.6,50.6,48.2,33.7,25.1,24.7ppm；MSm/z479(M+1)。
實(shí)施例27(7S,9aS)-順式-1-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-芐基]-吡咯烷-3-醇最終步驟的胺反應(yīng)物羥基吡咯烷(由s-(-)-1-芐基-3-吡咯烷醇水解得到，Aldrich Chemical Co.)，最終產(chǎn)率64％(無色油狀物)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.3,140.4,129.5,129.2,122.2,121.0,116.2,115.1,113.2,110.5,71.3,68.7,63.0,60.4,60.3,56.5,54.2,53.7,53.4,52.4,48.3,35.0,33.8,25.2,24.8ppm；MSm/z463(M+1)。
實(shí)施例28(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-芐基]-異丁基胺最終步驟的胺反應(yīng)物異丁基胺，最終產(chǎn)率38(無色油狀物)13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.4,142.3,129.5,129.3,122.2,120.2,116.2,114.2,113.1,110.5,68.7,60.4,57.5,56.5,54.2,54.1,53.7,48.3,33.8,28.3,25.2,24.8,20.7ppm；MSm/z449(M+1)。
實(shí)施例29(7S,9aS)-順式-苯并[d]異噁唑-3-基-甲基{2-[2-甲基-5-(2-嗎啉-4-基甲基-苯氧甲基)-哌啶-1-基]乙基}胺步驟1(7S,9aS)-順式-2-{1-[2-(苯并[d]異噁唑-3-基-甲基-氨基)乙基]-6-甲基-哌啶-3-基甲氧基}芐腈由(7S,9aS)-順式-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基)甲醇(1.34g,4.66mmol),2-氰基苯酚(834mg,7.0mmol)，三苯基膦(1.46g,5.60mmo1)和偶氮二羧酸二乙酯(880μl,5.60mmol)于四氫呋喃(35ml)中組成的反應(yīng)混合物于50℃攪拌4小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物用1N的氫氫化鈉水溶液/二氯甲烷兩相混合物萃取(各50ml)，然后有機(jī)相用每次25ml飽和碳酸氫鈉水溶液萃取2次，干燥(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到油狀物(4.57g)。全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，47-61微目，用二氯甲烷/甲醇=97∶3(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(1.34g,73％產(chǎn)率)，為無色油狀物。
TLC Rf(硅膠板；甲醇∶二氯甲烷=4∶96(體積比)；UV檢測(cè))0.64。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,161.0,134.3,133.6,129.5,122.3,122.2,120.6,116.6,116.2,112.6,110.4,102.0,69.8,60.4,56.2,54.2,53.7,48.3,33.5,25.1,24.6ppm。
步驟2(7S,9aS)-{2-[5-(2-氨基甲基-苯氧甲基)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-苯并[d]異噁唑-3-基-甲基-胺往步驟1標(biāo)題化合物(1.34g,3.4mmol)于無水四氫呋喃(15ml)中的溶液中，在10分鐘內(nèi)滴加總體積10.3ml(10.3mmol)1.0M的氫化鋰鋁于四氫呋喃中的溶液，50℃攪拌反應(yīng)混合物2.5 小時(shí)，再于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，用冰浴冷卻，20分鐘內(nèi)小心滴加800μl1N氫氧化鈉水溶液，室溫?cái)嚢?0分鐘，加入固體無水硫酸鈉，用硅藻土過濾混合物，真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(1.0g,75％,產(chǎn)率)，為無色油狀物。
TLC Rf(硅膠板；甲醇∶二氯甲烷=12∶88(體積比)；UV檢測(cè))0.17。
13C NMR(75MHz,CD3OD)δ165.2,162.4,158.3,131.7,131.1,129.7,129.5,126.0,123.8,121.6,117.1,112.6,111.1,69.8,61.9,57.4,55.5,54.5,42.8,35.2,31.0,26.1,25.8ppm。
步驟3(7S,9aS)-順式-苯并[d]異噁唑-3-基-甲基{2-[2-甲基-5-(2-嗎啉-4-基甲基-苯氧甲基)-哌啶-1-基]乙基}胺由步驟2的標(biāo)題化合物(300mg,0.76mmol)，碳酸鈉(243mg,2.3mmol)和二-2-氯乙基醚(112μl,0.96mmol)組成的反應(yīng)混合物于65℃攪拌18小時(shí)，真空除去溶劑，殘留物用10％稀碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷兩相混合物萃取(各20ml)，水相用每次20ml二氯甲烷萃取2次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到殘留物，將其一部分第一次用快速色譜法提純(12g硅膠，47-61微篩目，用甲醇/二氯甲烷=4∶96(體積比)洗脫)，得到115mg固體半提純的產(chǎn)品，再用快速色譜法處理(6g硅膠，47-61微篩目，用甲醇/二氯甲烷=2∶98(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(40mg,11％產(chǎn)率)，為無色無定型固體。
MSm/z463(M+1)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,162.0,157.5,130.6,129.5,128.2,126.0,122.2(2),120.2,111.7,110.5,68.8,67.1,60.4,56.6,54.3,53.7,53.6,48.3,33.9,25.2,24.8ppm。
實(shí)施例30(7S,9aS)-順式-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(2-吡咯烷-1-基-甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪往實(shí)施例26步驟2的標(biāo)題化合物(300mg,0.76mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.5ml)的溶液中，加入碳酸鈉(243mg,2.3mmol)和1,4-二溴丁烷(100μl,0.84mmol)，反應(yīng)混合物于80℃攪拌18小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物萃取到5％稀碳酸鈉水溶液/二氯甲烷兩相混合物中(各15ml)，水相用每次10ml新鮮二氯甲烷萃取3次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到油狀物。全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，47-61微篩目，用甲醇/二氯甲烷=1∶9(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(300mg,41％產(chǎn)率)，為無色油狀物。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,157.5,133.4,131.7,129.5,122.3,122.1,121.2,117.3,116.1,112.3,110.4,69.4,60.3,56.5,54.2,53.6,52.2,51.1,48.2,33.7,25.0,24.9,23.1ppm；MSm/z447(M+1)。
實(shí)施例31(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-嗎啉-4-基-甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1(7S,9aS)-順式-4-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐腈往(7S,9aS)-順式-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基)甲醇(1.33g,4.6mmol)的溶液中，加入4-氰基苯酚(828mg,6.9mmol)，三苯基膦(1.46g,5.6mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(947μl,5.6mmol),50℃攪拌所得混合物5小時(shí)，真空除去溶劑，殘留物萃取到10％碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷(各30ml)混合物中，水相用每次10ml新鮮二氯甲烷萃取3次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到油狀物。用快速色譜法提純(硅膠，47-61微目，用二氯甲烷/甲醇=1∶99(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(定量產(chǎn)率)，為琥珀色油狀物。
MSm/z389(M+1)步驟2(7S,9aS)-順式-4-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐基胺往上述步驟的標(biāo)題化合物(2.9g,4.6mmol)于無水四氫呋喃(16ml)中的溶液中，在數(shù)分鐘內(nèi)滴加1.0M的氫化鋰鋁于四氫呋喃(13.8ml,13.8mmol)中的溶液，50℃攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，用冰浴冷卻，20分鐘內(nèi)小心滴加1N氫氧化鈉水溶液(1ml)停止反應(yīng)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后加入無水硫酸鈉，過濾混合物，真空濃縮濾液，得到粘稠油狀物。粗胺產(chǎn)品進(jìn)一步通過形成鹽酸鹽提純?nèi)吭嚇尤芙庥谝掖?乙酸乙酯(各10ml)中，加入用無水氯化氫飽和的乙醚溶液，得到胺的二鹽酸鹽，為無色無定型沉淀。過濾，真空干燥，全部試樣溶解于10％碳酸鈉水溶液/二氯甲烷(各10ml)混合物中，游離出游離堿，水相用每次5ml新鮮的二氯甲烷萃取3次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到標(biāo)題化合物(730mg)，為無色油狀物。
13C NMR(75MHz,CD3OD)δ165.2,162.4,160.8,133.2,133.0,131.2,130.9,130.0,129.6,123.8,117.1,116.0,111.1,69.8,61.9,57.2,55.4,54.5,44.7,35.1,26.0,25.7ppm；MSm/z393(M+1)。
步驟3(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-嗎啉-4-基甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪往步驟2的標(biāo)題化合物(175mg,0.45mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入碳酸鈉(142mg,1.33mmol)和二-2-氯乙基醚(72μl,0.5mmol)，于85℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物用水/二氯甲烷(各15ml)兩相混合物萃取，水相用每次10ml新鮮二氯甲烷萃取3次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到油狀物(170mg)。全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，47-61微篩目，用甲醇/二氯甲烷=2∶98(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(19mg,9％產(chǎn)率)，為油狀物。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.0,158.6,130.4,129.5,122.2,116.0,114.4,110.5,68.8,67.02,62.9,60.4,56.5,54.2,53.7,53.5,48.3,33.7,25.2,24.8ppm；MSm/z463(M+1)。
實(shí)施例32(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪往實(shí)施例31步驟2的標(biāo)題化合物(200mg,0.51mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的溶液中加入碳酸鈉(162mg,1.53mmol)和1,4-二溴丁烷(67μl,0.56mmol)，于85℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，真空除去溶劑，殘留物萃取到5％稀碳酸鈉水溶液/二氟甲烷(各15ml)兩相混合物中，水相用每次10ml新鮮二氯甲烷萃取3次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到油狀物(220mg)。全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，47-61微篩目，用甲醇/二氯甲烷=6∶94(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(22mg,10％產(chǎn)率)，為油狀物。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.0,160.4,135.0,132.2,129.5,122.3,122.2,116.3,115.3,110.4,68.9,60.4,57.8,56.3,54.2,53.6,52.6,48.3,33.5,25.1,24.7,23.1ppm；MSm/z447(M+1)。
實(shí)施例33(7R,9aS)-反式-2-(7-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1
(7R,9aS)-反式-2,3-二氟-N′-羥基-N-甲基-N-{2-[2-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-哌啶-1-基]乙基}-芐基脒反應(yīng)物2,3-二氟苯基羥肟酸酰氯按照以下方法就地制備于30分鐘內(nèi)將穩(wěn)定氯氣流通過干冰-丙酮冷卻的攪拌著的2,3-二氟苯甲醛肟(400mg,2.55mmol)于氯仿(2.62ml)中的部分溶液中。10分鐘內(nèi)通入氮?dú)獬ミ^量的氯氣，然后滴加總量254μl(1.80mmol)的三乙胺，過濾反應(yīng)混合物，得到亞胺酰氯的氯仿溶液(在濾液中)。于室溫往實(shí)施例5步驟4標(biāo)題化合物(1,51g,3.76mmol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(1.13ml,7.52mmol)于氯仿(3.2ml)中的溶液中滴加全部上述2,4-二氟苯基羥肟酸酰氯溶液(放熱)。攪拌20分鐘以后，加入20ml 10％稀碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)，反應(yīng)混合物連續(xù)用每次20ml二氯甲烷萃取3次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到油狀物(1.5g)。全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，47-61微篩目，用甲醇/二氯甲烷=6∶94(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物的兩個(gè)肟(順式和反式)異構(gòu)體，為無定型固體。
較小極性異構(gòu)體的TLC Rf(246mg,14％產(chǎn)率，硅膠板；甲醇∶二氯甲烷=6∶94(體積比)；UV檢測(cè))0.39。
MSm/z485(M+1)較大極性異構(gòu)體的TLC Rf(146mg,9％產(chǎn)率，相同的檢測(cè)條件)∶0.33。
MSm/z485(M+1)步驟2(7R,9aS)-反式-2-(7-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪往很好攪拌著的步驟1的全部產(chǎn)品(合并肟異構(gòu)體，410mg,0.85mmol)于四氫呋喃中的部分溶液中，于數(shù)分鐘內(nèi)滴加氫化鈉(38mg 60％于礦物油中的分散體，氫化鈉0.96mmol)，加入無水甲苯(2.33ml)，于95℃加熱反應(yīng)混合物18小時(shí)，于室溫加入第一份乙醇(178μl)，然后加入乙酸(33μl)。攪拌20分鐘以后，加入水，滴加30％氫氧化銨水溶液將pH調(diào)節(jié)到10，混合物用每次20ml二氯甲烷萃取3次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到油狀物(470mg)，用快速色譜法提純(硅膠，47-61微篩目，用甲醇/二氯甲烷=6∶94(體積比)洗脫，增加甲醇濃度到最終12∶88(體積比))，得到標(biāo)題化合物(180mg,46％產(chǎn)率)，為無色無定型固體。
MSm/z465(M+1)
實(shí)施例34(7R,9aS)-反式-2-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1(7R,9aS)-反式-2,4-二氟-N′-羥基-N-甲基-N-{2-[2-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-哌啶-1-基]乙基}-芐基脒反應(yīng)物2,4-二氟苯基羥肟酸酰氯按照實(shí)施例33步驟1方法就地制備使用于2.2ml氯仿中的2,4-二氟苯甲醛肟(325mg,2.1mmol)(同時(shí)使用207μl,1.5mmol的三乙胺)，如上述過量的氯氣通入氮?dú)獬ァＨ缟鲜鰧?shí)施例，將2,4-二氟苯基羥肟酸酰氯滴加到實(shí)施例5步驟4標(biāo)題化合物(1,22g,3.1mmol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(927μl,6.2mmol)于氯仿(2.6ml)中的溶液中，按照上述實(shí)施例處理得到油狀物(1.12g)。全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，47-61微篩目，用甲醇/二氯甲烷=1∶9(體積比)洗脫)，得到兩個(gè)異構(gòu)體肟，為無定型固體。
較小極性異構(gòu)體的TLC Rf(126mg,12％產(chǎn)率，硅膠板；甲醇∶二氯甲烷=1∶9(體積比)；)∶0.38。
MSm/z485(M+1)較大極性異構(gòu)體的TLC Rf(218mg,21％產(chǎn)率，相同的檢測(cè)條件)∶0.29。
MSm/z485(M+1)步驟2(7R,9aS)-反式-2-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪使用步驟1的全部產(chǎn)品試樣(合并的肟異構(gòu)體)[以下反應(yīng)物和溶劑氫化鈉(30mg,60％于礦物油中的分散體，氫化鈉0.76mmol)，無水四氫呋喃(0.60ml)，無水甲苯(1.75)]，使用實(shí)施例33步驟2的方法得到標(biāo)題化合物(103mg,33％產(chǎn)率，無色油狀物)，用快速色譜法提純(硅膠，47-61微篩目，用甲醇/二氯甲烷=6∶94(體積比)洗脫，增加甲醇濃度到最終1∶9(體積比))。
MSm/z465(M+1)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.0,159.1,129.2,123.2,123.0,121.4,114.9,113.0,111.5,111.2,97.9,97.5,70.9,60.6,60.1,58.8,54.2,54.1,53.7,48.3,36.4,29.0,26.9,23.4ppm。
實(shí)施例35(7R,9aS)-反式-2-(6,7-二氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1(7R,9aS)-反式-2,3,4-三氟-N′-羥基-N-甲基-N-{2-[2-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-哌啶-1-基]乙基}-芐基脒使用實(shí)施例33和34步驟1的一般方法，并且使用2,3,4-三氟苯甲醛肟(89mg,0.51mmol)作為原料，就地制備2,3,4-三氟苯基羥肟酸酰氯的氯仿(530μl)溶液。使用實(shí)施例33和34步驟2的一般方法，全部試樣和實(shí)施例5步驟4的標(biāo)題化合物(300mg,0.75mmol)反應(yīng)，反應(yīng)于1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(223μl,1.5mmol)存在下于氯仿(51μl)中進(jìn)行。如上述兩個(gè)實(shí)施例的方法處理，并且用快速色譜法提純(硅膠；47-61篩目；甲醇∶二氯甲烷=12∶88(體積比))，得到單一的肟異構(gòu)體(105mg,41％產(chǎn)率)，為無色油狀物。
TLC Rf(硅膠板；甲醇∶二氯甲烷=12∶88(體積比)洗脫，uv檢測(cè))0.66。
MSm/z503(M+1)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ159.1,148.0,140.2,138.1,129.1,125.4,121.4,120.0(2),115.0,113.2,112.1,112.0,70.9,61.1,60.6,58.7,55.0,54.1,53.2,47.8,36.3,28.7,26,9,23.4ppm。
步驟2(7R,9aS)-反式-2-(6,7-二氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪使用步驟1的全部產(chǎn)品[和以下反應(yīng)物和溶劑氫化鈉(9.4mg 60％于礦物油中的分散體，氫化鈉0.24mol)，無水四氫呋喃(0.5ml)，無水甲苯(0.6ml)]，使用實(shí)施例34和35步驟2的一般方法制備標(biāo)題化合物(24mg,25％產(chǎn)率，無色無定型固體)，最后用快速色譜法提純(硅膠，47-61微篩目，用甲醇/二氯甲烷=8∶92(體積比)洗脫)。
TLC Rf(硅膠板，用甲醇/二氯甲烷=8∶92(體積比)洗脫；UV檢測(cè))∶0.28。
MSm/z483(M+1)
實(shí)施例36(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1(7S,9aS)-順式-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪二鹽酸鹽(參見F.J.Urban，歐洲專利申請(qǐng)EP646116,1995.05.04公開)往很好攪拌著的，冰浴冷卻的(7S,9aS)-順式-7-羥甲基-2-叔丁氧羰基2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(150g,0.56mol)于異丙醚(750ml)的漿狀物中慢慢加入干燥鹽酸(61g)于異丙醚(900ml)中的溶液，維持穩(wěn)定的液流及溫度10℃以下，室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時(shí)以后，過濾出無色固體，真空干燥得到標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽(定量產(chǎn)率)。
步驟2(7S,9aS)-順式-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7基]-甲醇往步驟1產(chǎn)品(二鹽酸鹽，5.70g,27.6mmol)和3-氯-5-氟-苯并[d]異噁唑(5.83mg,33.9mmol)于吡啶(17ml)中的攪拌著的漿狀物中，加入l,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(13.6ml,90mmol)，所得反應(yīng)混合物于100℃加熱18小時(shí)。室溫將反應(yīng)混合物和10％碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷(各100ml)兩相混合物激烈混合，分離的水相用每次50ml新鮮的二氯甲烷萃取三次，合并的有機(jī)萃取液用等體積的水萃取，干燥(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到油狀物。全部試樣用每次50ml乙酸乙酯∶己烷=1∶4的混合物連續(xù)研磨3次，然后用吸管小心除去上清液，真空除去微量的殘留溶劑，得到標(biāo)題化合物(3.13g,37％產(chǎn)率)，為粘稠琥珀色油狀物。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ160,118.2,117.9,111.4,111.3,107.1,67.9,60.1,58.3,54.1,53.7,48.3,34.3,27.0,26.4ppm；MSm/z306(M+1)。
步驟3(7S,9aS)-順式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7基-甲醛往很好攪拌著的冰浴冷卻的上述步驟化合物(20g,6.5mmol)和二異丙基乙基胺(4.62ml,26mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中，分次加入吡啶-三氧化硫絡(luò)合物(3.1g,1.95mmol)于二甲亞砜(1.2ml)中的的漿狀物，加入速度維持溫度低于10℃。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)，加入水(100ml)，激烈攪拌兩相混合物，分離的有機(jī)相用每次50ml新鮮的二氯甲烷萃取三次，合并萃取液(4)，用每次40ml1N鹽酸水溶液萃取三次，加入3N氫氧化鈉水溶液使分離的酸性水相的pH提高到10，小心沉淀無色精細(xì)的固體，過濾分離。全部濾餅溶解在二氯甲烷(350ml)中，干燥所得溶液(無水硫酸鈉)，真空除去溶劑，得到油狀物(1.8g)。全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，47-61微篩目，用甲醇/二氯甲烷=3∶97(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(750mg,38％產(chǎn)率)為無色無定型固體。
MSm/z304(M+1)薄層色譜(TLC)Rf(Analtech Uniplates:硅膠GF,250微篩目，用甲醇/二氯甲烷=4∶96(體積比)洗脫；UV檢測(cè))∶0.46。
步驟4(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲醛往上述步驟的標(biāo)題化合物(750mg,2.47mmol)于甲醇(15ml)中的溶液中加入固體碳酸鉀(83mg,0.6mmol)，室溫激烈攪拌所得混合物18小時(shí)(使步驟3的標(biāo)題化合物差向異構(gòu)化7S轉(zhuǎn)變?yōu)?R)。真空除去溶劑，殘留物萃取到水/二氯甲烷(各50ml)兩相混合物中，分離的水相用每次35ml新鮮的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到標(biāo)題化合物(602mg,80％產(chǎn)率)，為無定型固體，不用進(jìn)一步提純用于下一步反應(yīng)。
MSm/z304(M+1)TLC Rf(和上述步驟條件相同)∶0.25。
步驟5(7R,9aS)-反式[-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7基]-甲醇于室溫往上述步驟的標(biāo)題化合物(602mg,1.98mmol)于甲醇(15ml)中的很好攪拌著的溶液中，于5分鐘內(nèi)分次加入固體氫硼化鈉(75mg,1.98mmol)，室溫激烈攪拌所得反應(yīng)混合物18小時(shí)，過濾，真空濃縮濾液，殘留物萃取到水/二氯甲烷(各30ml)兩相混合中的，分離的水相用每次35ml新鮮的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到標(biāo)題化合物(260mg,43％產(chǎn)率)，為無色無定型固體，各方面和實(shí)施8步驟1的標(biāo)題化合物相同。
步驟6(7R,9aS)-反式.甲基磺酸-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7基-酯往上述步驟的標(biāo)題化合物(250mg,0.82mmol)和三乙胺(143μl,1.03mmol)于二氯甲烷(5ml)中的，很好攪拌著的冰浴中的溶液中，加入甲基磺酰氯(70μ1.0.90mmol)，于5℃攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，除去冰冷卻浴，溫?zé)岱磻?yīng)混合物10分鐘，通過和10％碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷(各30ml)兩相混合物激烈混合停止反應(yīng)，分離的水相用每次15ml新鮮的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到標(biāo)題化合物(300mg,95％產(chǎn)率)，為無定型固體。
MSm/z384(M+1)步驟7(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基-甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪往3-(1-吡咯烷基甲基)苯酚(Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther. 20,6,571-574(1995)；139mg,0.78mmol)于無水N-甲基吡咯烷酮(1.0ml)中的溶液中，數(shù)分鐘內(nèi)分次加入氫化鈉(38mg 60％的礦物油分散體，0.95mmol的氫化鈉)。室溫?cái)嚢?0分鐘以后，反應(yīng)混合物于65℃加熱15分鐘，加入上述步驟標(biāo)題化合物(甲基磺酸酯，300mg,0.78mmol)于無水N-甲基吡咯烷酮(2.5ml)中的溶液，于65℃攪拌的反應(yīng)混合物加熱18小時(shí)，于室溫加入水(50ml)激烈混合停止反應(yīng)，分離的水相用每次5ml二氯甲烷萃取三次，合并的有機(jī)萃取液用每次30ml水萃取兩次，干燥(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到油狀物(627mg)。全部試樣用5ml己烷連續(xù)研磨三次，每次研磨以后小心用吸管除去上清液，得到標(biāo)題化合物(312mg,86％產(chǎn)率)，為無色無定型固體，各方面和實(shí)施例5步驟5標(biāo)題化合物(游離堿)相同。
實(shí)施例37
(7R,9aS)-反式-3-{3-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]芐基}-3-氮雜雙環(huán)[3.3.3]壬烷步驟1(7R,9aS)-反式-7-[3-(3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-基甲基)苯氧甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯往冰浴冷卻的，攪拌著的實(shí)施例5步驟2標(biāo)題化合物(600mg,1.6mmol)和三乙胺(278μl,1.99mmol)于無水二氯甲烷中的溶液中，加入甲基磺酰氯(135μl,1.75mmol)，所得反應(yīng)混合物攪拌20分鐘(5-10℃)，加入10％碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷(各20ml)停止反應(yīng)。水相用每次20ml新鮮的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到殘留物，溶解于乙腈(10ml)中，加入3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷(Aldrich Chemical Co.,597mg,4.78mmol)，反應(yīng)溶液于50℃加熱18小時(shí)，真空除去溶劑，殘留物萃取到10％碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷(各25ml)混合物中，分離的水相再用每次20ml新鮮的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到油狀物(940mg)。全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，47-61微篩目，用二氯甲烷/甲醇=96∶4(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(320mg,42％產(chǎn)率)，為無色無定型固體。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ158.8,154,5,142.0,128.9,120.8,114.3,112.6,79.6,70.6,62.7,62.5,60.7,58.7,54.7,36.2,30.4,28.6,28.3,26.8,25.8,14.4 ppm；MSm/z484(M+1)。
步驟2(7R,9aS)-反式-3-[八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-芐基]-3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽上述步驟的標(biāo)題化合物(320mg,0.66mmol)溶解于氯仿(5ml)中，加入干燥鹽酸飽和的乙醚溶液(6ml)，室溫?cái)嚢杷萌芤?8小時(shí)，除去溶劑得到標(biāo)題化合物(二鹽酸鹽)，為無色無定型泡沫體(定量產(chǎn)率)。
13C NMR(75MHz,CD3OD)δ160.5,132.1,131.4,125.5,118.7,117.7,70.4,62.3,60.5,57.3,51.0,46.3,42.0,35.5,29.5,27.0(2),25 4,22.5ppm。
步驟3
(7R,9aS)-反式-3-{3-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]芐基}-3-氮雜雙環(huán)[3.3.3]壬烷由上述步驟的標(biāo)題化合物(410mg,0.90mmol),3-氯-5-氟-1,2-苯并[d]異噁唑(201mg,1.27mmol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(442μl,2.92mmol)，于無水吡啶(400μl)中組成的反應(yīng)混合物于90℃下加熱18小時(shí)。反應(yīng)混合物和10％碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷(各20ml)混合物很好混合，分離的水相再用每次15ml二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到油狀物(415mg)。用快速色譜法提純(硅膠，47-61微篩目，用甲醇/二氯甲烷=3∶97(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(69mg,15％產(chǎn)率)，為無色無定型固體。
MSm/z519(M+1)實(shí)施例38(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-[3-順式-八氫-異吲哚-2-基甲基)苯氧甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1(7R,9aS)-反式-7-[3-八氫-異吲哚-2-基甲基)-苯氧甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯往冰浴冷卻的，攪拌著的實(shí)施例5步驟2標(biāo)題化合物(600mg,1.6mmol)和三乙胺(279μl,2.0mmol)于無水二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入甲基磺酰氯(135μl,1.75mmol)，所得溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘，加入10％碳酸氫鈉水溶液(20ml)(激烈攪拌)停止反應(yīng)。分離的水相用每次25ml新鮮的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到殘留物，溶解于乙腈(10ml)中。加入順式-八氫-異吲哚[Dunet,et al.,Bull.Soc.Chim.Fr.,906-909(1956)；550mg,4.4mmol]，反應(yīng)溶液于55℃加熱18小時(shí)，激烈攪拌下加入10％碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷(各25ml)停止反應(yīng)。分離的水相再用等體積的新鮮的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到油狀物(870mg)。用快速色譜法提純(硅膠，47-61微篩目，用甲醇/二氯甲烷=7∶93(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(290mg,38％產(chǎn)率)，為無色油狀物。
MSm/z484(M+1)
步驟2(7R,9aS)-反式-7-[3-順式-八氫-異吲哚-2一基甲基)苯氧甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪二鹽酸鹽往上述步驟的標(biāo)題化合物(260mg)于氯仿(6ml)中的溶液中加入干燥鹽酸飽和的乙醚(6ml)，室溫?cái)嚢杷梅磻?yīng)混合物18小時(shí)，真空除去溶劑/過量的鹽酸，得到標(biāo)題化合物，為亮褐色無定型泡沫體(定量收率)。
MSm/z384(M+1，游離堿)步驟3(7R,9aS)-反式-2-(5一氟-苯并[d]異噁唑-3一基)-7-[3-順式-八氫-異吲哚-2-基甲基)苯氧甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪上述步驟的標(biāo)題化合物通過將全部二鹽酸鹽試樣溶解于50％碳酸氫鈉水溶液/二氯甲(各20ml)二相烷混合物中形成游離堿，真空除去溶劑，干燥分離的有機(jī)相。得到的游離堿(253mg,0.55mmol)，3-氯-5-氟-苯并[d]異噁唑(123mg,0.72mmol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(271μl,1.79mmol)于無水吡啶(250μl)中的反應(yīng)溶液于90℃下加熱18小時(shí)，真空除去溶劑，殘留物溶解于10％碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷(各40ml)兩相混合物中，分離的有機(jī)相再用每次20ml二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到油狀物(370mg)。全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，47-61微篩目，用甲醇/二氯甲烷=8∶92(體積比)洗脫)，用4ml乙酸乙酯打漿，得到標(biāo)題化合物(74mg,26％產(chǎn)率)，為無色無定型固體。
MSm/z519(M+1)實(shí)施例39(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-[3-吡咯烷-1-基-甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1(7R,9aS)-反式-(2,5-氟苯基)-[7-(3-吡咯烷-1-基-甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基酮肟使用實(shí)施例34和35步驟1的方法，并且使用2,5-二氟苯甲醛肟(79mg,0.50mmol)作為原料，三乙胺(49μl,0.35mmol)作為堿，氯氣作為反應(yīng)物，就地制備2,5-二氟苯基羥肟酸酰氯的氯仿溶液(529μl)，然后按照實(shí)施例34和35步驟2的方法和實(shí)施例5步驟4的標(biāo)題化合物(300mg,0.75mmol)反應(yīng)。1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(223μl,1.5mmol)和氯仿(635μl)分別作為堿和反應(yīng)溶劑，室溫反應(yīng)18小時(shí)。如實(shí)施例33,34,35說明的處理反應(yīng)混合物，用快速色譜法提純(硅膠，47-61微篩目，用甲醇/二氯甲烷=8∶92(體積比)洗脫，在過程中增加洗脫溶劑的極性，至最終甲醇/二氯甲烷/濃氫氧化銨=20∶79∶1混合物(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(順式，反式肟混合物)，為無色油狀物(90mg,37％產(chǎn)率)。
MSm/z485(M+1)步驟2(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-[3-吡咯烷-1-基-甲基-苯氧甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪步驟1的全部試樣(90mg,0.19mmol)在無水四氫呋喃(150μl)中攪拌，加入氫化鈉(17.8mg 60％氫化鈉在礦物油中的分散體，44mmol氫化鈉)，甲苯(475μl)和無水二甲基甲酰胺(500μl)，反應(yīng)混合物于85℃加熱18小時(shí)。于開始和最終4小時(shí)85℃反應(yīng)加熱周期的2小時(shí)以后，兩次加入另一份氫化鈉(每次8.9mg 60％氫化鈉在礦物油中的分散體，每次22mmol氫化鈉)。攪拌下將乙醇(39μl)和乙酸(7.3μl)加入到冷卻的混合物中，5分鐘以后，小心加入水(4ml)，所得混合物每次用10ml二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有機(jī)萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到油狀物(200mg)。全部試樣用快速色譜法提純(硅膠，47-61微篩目，用甲醇/二氯甲烷=1∶9(體積比)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(50mg,58％產(chǎn)率)，為無色無定型固體，各方面和實(shí)施例5步驟5的化合物相同。
制備例A3-氯苯并[d]異噁唑該反應(yīng)物用H.Boshagen,Chem.Berichte,100,3326-3330(1967)的方法制備。
制備例B3-氯-5-氟苯并[d]異噁唑步驟1
5-氟-2-羥基-苯甲酸乙酯[Buu-Hoi,et al.,J.Org.Chem.,19,1617-1619(1954)]往5-氟水楊酸(50g)于無水乙醇(500ml)中的溶液中小心加入濃硫酸(10ml),90℃加熱溶液72小時(shí)，真空除去溶劑，分次加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將粘稠的殘留物轉(zhuǎn)變?yōu)閴A性(最終pH=9)，溶液每次用200ml二氯甲烷萃取三次，干燥合并的乙腈萃取液(無水硫酸鈉)，真空濃縮得到標(biāo)題化合物(定量產(chǎn)率)，為粘稠無色油狀物。
步驟25-氟-2，N-二羥基-苯甲酰胺[A.Ostaszynski,Bull.Acad.Pol.Sci.Ser.Sci.Chim.,8,591-597(1960)]往攪拌著的羥胺鹽酸鹽(3.13g,0.45mmol)于水(180ml)中的溶液中加入氫氧化鈉(41.5g,1.04mol)于水(360ml)中的溶液，于20分鐘內(nèi)往所得溶液中加入步驟1標(biāo)題化合物(55.4g,0.30mol)于1,4-二噁烷(180ml)中的溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)，真空除去1,4-二噁烷溶劑，加入濃鹽酸維持水溶液為酸性(pH2)，過濾所得沉淀，空氣干燥濾餅，得到標(biāo)題化合物(定量產(chǎn)率)，為無色無定型固體。
步驟33-羥基-5-氟苯并[d]異噁唑往激烈回餾的步驟2標(biāo)題化合物(96g,0.56mol)于四氫呋喃(1.6L)中的溶液中，以4小時(shí)慢液流加入1,11羰基二咪唑(183g,1.13mol)于四氫呋喃(3.2L)中的溶液，常壓蒸餾除去溶劑，同時(shí)攪拌溶液，用冰浴冷卻所得油狀殘留物，慢慢加入水(650ml，小心放出大量氣體)，慢慢加入濃鹽酸直到pH2，攪拌混合物18小時(shí)，得到顆粒狀的無色固體，過濾，用水洗滌濾餅，真空干燥得到標(biāo)題化合物(73g,85％產(chǎn)率)，為無色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.45(m,2H),7.25(m,1H)ppm。
步驟43-氯-5-氟-苯并[d]異噁唑往步驟3標(biāo)題化合物(1.68g,11mmol)和氧氯化磷(2.46ml,26mmol)的混合物中加入吡啶(979μl)，100℃加熱所得反應(yīng)混合物18小時(shí)，冷卻到室溫，將混合物中小心加入水(15ml)中，攪拌5分鐘以后形成固體沉淀，過濾，濾餅用水(5ml)洗滌，真空干燥得到標(biāo)題化合物(973mg,52％產(chǎn)率)為褐色無定型固體。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50(m,2H),7.72(m,1H)。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R3,R4和Z獨(dú)立地選自氫，鹵素(例如氯，氟，溴或碘)，未取代的或被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基，未取代的或被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷氧基，及(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，其中每個(gè)烷基部分是未取代的或被1-3個(gè)氟原子取代；W是CH2-O-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；或W是CH2NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；或者R1和R2與它們連接的氮原子一起形成飽和或不飽和的非芳香4-7元單環(huán)或飽和或不飽和非芳香7-10元雙環(huán)，它們可以含有或不含有除了NR1R2的氮原子以外的1個(gè)或2個(gè)雜原子，其中所述的雜原子獨(dú)立地選自氧，氮和硫，并且其中1-3個(gè)環(huán)碳原子或1個(gè)氮原子可以是未取代的或獨(dú)立地被以下取代基取代直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C3)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基，羥基，氨基，氰基，鹵素，芳基-(直鏈或支鏈(C1-C3)烷基)或雜芳基-(直鏈或支鏈(C1-C3)烷基)，其中所述的芳基選自苯基和萘基，所述雜芳基選自噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，四唑基，三唑基，噻吩基，咪唑基，吡嗪基，吡唑基，吲哚基，異吲哚基，吡嗪基，曾啉基，吡啶基和嘧啶基；其條件是在任何由NR1R2形成的環(huán)中，(a)環(huán)氧原子不多于1，(b)沒有羥基，烷氧基，烷氧基甲基，氰基，氨基或烷基氨基部分直接連接于任何氮原子上，(c)沒有環(huán)碳原子以雙鍵連接到另一環(huán)碳原子上，并且芳香環(huán)體系的部分不連接到環(huán)氧原子或環(huán)氮原上。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中有7R,9aS-反式或7S,9aS-順式絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型。
3．權(quán)利要求1的Ⅰ化合物，選自(7R,9aS)-反式-1-{3-[2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-醇；(7R,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-嗎啉-4-基甲基苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-1-(3-[1-[2-(苯并[d]異噁唑-3-基-甲基-氨基)-乙基]-6-甲基-哌啶-3-基甲氧基]芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇；(7R,9aS)-反式-2-(4-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-1-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-芐基]吡咯烷-3,4-二醇；(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(3-甲氧基-5-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-氯-3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)順式-7-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐基]-環(huán)丙基甲基-胺；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-芐基]-環(huán)丙基胺；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐基]-環(huán)己基-胺；(7S,9aS)-順式-1-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐基]-吡咯烷-3-醇；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[3-(2,5-二甲基-[吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基甲基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[3-(2,5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-1-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐基]-吡咯烷-3,4-二醇；(7S,9aS)-順式-1-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐基]-吡咯烷-3-醇；(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐基]-異丁基-胺；(7S,9aS)-順式-苯并[d]異噁唑-3-基-甲基-{2-[2-甲基-5-(2-嗎啉-4-基甲基苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-胺；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-嗎啉-4-基-甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7R,9aS)-反式-2-(7-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7R,9aS)-反式-2-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7R,9aS)-反式-2-(6,7-二氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7R,9aS)-反式-3-{3-[2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-芐基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷和；(7R,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-7-[3-順式-八氫-異吲哚-2-基甲基)-苯氧基甲基]-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪。
4．治療選自哺乳動(dòng)物下述疾病或病癥的藥物組合物高血壓，抑郁癥，廣泛性焦慮癥，恐怖癥，創(chuàng)傷后壓抑綜合癥，回避個(gè)性癥，早射精，飲食疾病，肥胖，化學(xué)依賴病，叢集性頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，恐怖性障礙，記憶疾病，帕金森病，內(nèi)分泌疾病，血管痙攣，小腦共濟(jì)失調(diào)，腸胃道疾病，精神分裂的消極癥狀，月經(jīng)前期綜合癥，纖維痛綜合癥，壓抑失禁，圖雷特癥，拔毛狂，偷盜狂，男性陽萎，癌，慢性發(fā)作的偏頭痛和頭痛，該組合物包括治療上述疾病或病癥的有效量的權(quán)利要求1的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
5．治療能夠通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中的血清素能性的神經(jīng)傳遞治療的疾病或病癥的藥物組合物，該組合物包括治療所述疾病或病癥的有效量的權(quán)利要求1的化合物及藥學(xué)上可按受的載體。
6．治療選自哺乳動(dòng)物下述疾病或病癥的方法高血壓，抑郁，廣泛性焦慮癥，恐怖癥，創(chuàng)傷后壓抑綜合癥，回避個(gè)性癥，早射精，飲食疾病，肥胖，化學(xué)依賴病，叢集性頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，恐怖性障礙，記憶疾病，帕金森病，內(nèi)分泌疾病，血管痙攣，小腦共濟(jì)失調(diào)，腸胃道疾病，精神分裂的消極癥狀，月經(jīng)前期綜合癥，纖維痛綜合癥，壓抑失禁，圖雷特癥，拔毛狂，偷盜狂，男性陽萎，癌，慢性發(fā)作的偏頭痛和頭痛，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
7．治療能夠通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中的血清素能性的神經(jīng)傳遞治療的疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
8．治療選自哺乳動(dòng)物下述疾病或病癥的藥物組合物高血壓，抑郁癥，廣泛性焦慮癥，恐怖癥，創(chuàng)傷后壓抑綜合癥，回避個(gè)性癥，早射精，飲食疾病，肥胖，化學(xué)依賴病，叢集性頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，恐怖性障礙，記憶疾病，帕金森病，內(nèi)分泌疾病，血管痙攣，小腦共濟(jì)失調(diào)，腸胃道疾病，精神分裂的消極癥狀，月經(jīng)前期綜合癥，纖維痛綜合癥，壓抑失禁，圖雷特癥，拔毛狂，偷盜狂，男性陽萎，癌，慢性發(fā)作的偏頭痛和頭痛，該組合物包括拮抗或激動(dòng)5-羥色胺受體有效量的權(quán)利要求1的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
9．治療能夠通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中的血清素能性的神經(jīng)傳遞治療的疾病或病癥的藥物組合物，該組合物包括拮抗或激動(dòng)5-羥色胺受體有效量的權(quán)利要求1的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
10．治療選自哺乳動(dòng)物下述疾病或病癥的方法高血壓，抑郁癥，廣泛性焦慮癥，恐怖癥，創(chuàng)傷后壓抑綜合癥，回避個(gè)性癥，早射精，飲食疾病，肥胖，化學(xué)依賴病，叢集性頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，恐怖性障礙，記憶疾病，帕金森病，內(nèi)分泌疾病，血管痙攣，小腦共濟(jì)失調(diào)，腸胃道疾病，精神分裂的消極癥狀，月經(jīng)前期綜合癥，纖維痛綜合癥，壓抑失禁，圖雷特癥，拔毛狂，偷盜狂，男性陽萎，癌，慢性發(fā)作的偏頭痛和頭痛，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥拮抗或激動(dòng)5-羥色胺1A受休有效量的或拮抗5-羥色胺1D受體有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11．治療能夠通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中的血清素能性的神經(jīng)傳遞治療的疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥拮抗或激動(dòng)5-羥色胺1A受休有效量的或拮抗5-羥色胺1D受體有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12．治療能夠通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中血清素能性的神經(jīng)傳遞治療或預(yù)防的疾病的藥物組合物，包括a)藥學(xué)上可接受的載體；b)權(quán)利要求1的化合物；和c)5-HT再攝取抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中活性化合物的數(shù)量應(yīng)該結(jié)合一起有效地治療所述疾病或病癥。
13．治療能夠通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中血清素能性的神經(jīng)傳遞治療的疾病的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物給藥a)權(quán)利要求1的化合物；和b)5-HT再攝取抑制劑或其藥學(xué)上可接的鹽；其中活性化合物的數(shù)量應(yīng)該結(jié)合一起能夠有效地治療所述疾病或病癥。
14．權(quán)利要求12的藥物組合物，其中5-HT再攝取抑制劑是舍曲林或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15．權(quán)利要求13的藥物組合物，其中5-HT再攝取抑制劑是舍曲林或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16．治療選自哺乳動(dòng)物下述疾病或病癥的方法高血壓，抑郁癥，廣泛性焦慮癥，恐怖癥，創(chuàng)傷后壓抑綜合癥，回避個(gè)性癥，早射精，飲食疾病，肥胖，化學(xué)依賴病，叢集性頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，恐怖性障礙，記憶疾病，帕金森病，內(nèi)分泌疾病，血管痙攣，小腦共濟(jì)失調(diào)，腸胃道疾病，精神分裂的消極癥狀，月經(jīng)前期綜合癥，纖維痛綜合癥，壓抑失禁，圖雷特癥，拔毛狂，偷盜狂，男性陽萎，癌，慢性發(fā)作的偏頭痛和頭痛，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥a)權(quán)利要求1的化合物；和b)5-HT再攝取抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中活性化合物的數(shù)量應(yīng)該結(jié)合一起能夠有效地治療所述疾病或病癥。
17．治療能夠通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中血清素能性的神經(jīng)傳遞治療或預(yù)防的疾病的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥a)5-HT1A拮抗劑或激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b)權(quán)利要求1的拮抗5-HT1D的化合物；其中活性化合物的數(shù)量應(yīng)該結(jié)合一起能夠有效地治療所述疾病或病癥。
18．治療選自哺乳動(dòng)物以下疾病或病癥的方法高血壓，抑郁，廣泛性焦慮癥，恐怖癥，創(chuàng)傷后壓抑綜合癥，回避個(gè)性癥，早射精，飲食疾病，肥胖，化學(xué)依賴病，叢集性頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，恐怖性障礙，記憶疾病，帕金森病，內(nèi)分泌疾病，血管痙攣，小腦共濟(jì)失調(diào)，腸胃道疾病，精神分裂的消極癥狀，月經(jīng)前期綜合癥，纖維痛綜合癥，壓抑失禁，圖雷特癥，拔毛狂，偷盜狂，男性陽萎，癌，慢性發(fā)作的偏頭痛和頭痛，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥a)5-HT1A激動(dòng)劑或拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)權(quán)利要求1的拮抗5-HT1D的化合物其中活性化合物的數(shù)量應(yīng)該結(jié)合一起能夠有效地治療所述疾病或病癥。
19．治療能夠通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中血清素能性的神經(jīng)傳遞治療的疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥a)5-HT1A激動(dòng)劑或拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽b)權(quán)利要求1的拮抗5-HT1D的化合物；其中活性化合物的數(shù)量應(yīng)該結(jié)合一起能夠有效地治療所述疾病或病癥。
20．治療選自哺乳動(dòng)物下述疾病或病癥的藥物組合物高血壓，抑郁，廣泛性焦慮癥，恐怖癥，創(chuàng)傷后壓抑綜合癥，回避個(gè)性癥，早射精，飲食疾病，肥胖，化學(xué)依賴病，叢集性頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，恐怖性障礙，記憶疾病，帕金森病，內(nèi)分泌疾病，血管痙攣，小腦共濟(jì)失調(diào)，腸胃道疾病，精神分裂的消極癥狀，月經(jīng)前期綜合癥，纖維痛綜合癥，壓抑失禁，圖雷特癥，拔毛狂，偷盜狂，男性陽萎，癌，慢性發(fā)作的偏頭痛和頭痛，該組合物包括a)5-HT1A激動(dòng)劑或拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽b)權(quán)利要求1的拮抗5-HT1D的化合物；其中活性化合物的數(shù)量應(yīng)該結(jié)合一起能夠有效地治療所述疾病或病癥。
21．下式(G)化合物 其中在9a位的立體化學(xué)構(gòu)型是(7R,9aS)-反式或(7S,9aS)-順式T選自HOCH2，HO(=O)-，H3CO2SOCH2-,-CH2NR1R2，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，以及 其中Z定義同式Ⅰ化合物中的定義；V選自氫，1-丁氧羰基，有下式的基團(tuán) 其中R3和R4獨(dú)立地選自氫，氯，氟，甲基和甲氧基，以及有下式的基團(tuán) 其中R3和R4定義如上，肟基部分可以是順式，反式或者是順式和反式異構(gòu)體的混合物。
22．權(quán)利要求21的化合物，選自(7R,9aS)-反式-7-(3-甲氧羰基苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯；(7R,9aS)-反式-7-(3-羥甲基苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯；(7R,9aS)-反式-7-(3-吡咯烷-1-基甲氧苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯；(7R,9aS)-反式-3-(3-吡咯烷-1-基甲基苯氧基甲基)-八氫-喹唑啉(quinazolizine)二鹽酸鹽和其無機(jī)雙鹽；(7R,9aS)-反式-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]甲醇；(7R,9aS)-反式-3-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]苯甲酸甲酯；(7R,9aS)-反式-{3-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]苯基}-甲醇；(7R,9aS)-反式-{3-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]苯基}-甲醇甲基磺酸鹽；(7S,9aS)-順式-7-(3-甲氧羰基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯；(7S,9aS)-順式-{2-[5-(3-羥甲基-苯氧基甲基)-2-甲基-哌啶-1-基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯；(7S,9aS)-順式-3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]苯甲酸甲酯；(7S,9aS)-順式-[3-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]苯基]甲醇；(7S,9aS)-順式-4-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基]苯甲酸甲酯；(7S,9aS)-順式-[4-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)苯基]甲醇；(7S,9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪；(7S,9aS)-順式-2-{1-[2-(苯并[d]異噁唑-3-基-甲基-氨基)-乙基]-6-甲基-哌啶-3-基甲氧基}-苯基腈；(7R,9aS)-順式-{2-[5-(2-氨基甲基-苯氧基甲基)-2-甲基-哌啶-1-基]乙基}-苯并[d]異噁唑-3-基-甲基-胺；(7S,9aS)-順式-4-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)苯基腈；(7S,9aS)-順式-4-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)芐胺；(7S,9aS)-順式-[2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]甲醇；(7S,9aS)-順式-[2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]甲醛；(7R,9aS)-反式-[2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]甲醛；(7R,9aS)-反式-[2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]甲醇；(7R,9aS)-反式-甲基磺酸-2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,這些化合物用作精神治療劑。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1305477SQ99807195
公開日2001年7月25日 申請(qǐng)日期1999年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月9日
發(fā)明者吉恩·M·布賴特 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司