專利名稱：苯并硫雜環(huán)庚三烯－1,1－二氧化物類衍生物、其制備方法、含有這些化合物的組合物及 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的苯并硫雜環(huán)庚三烯-1,1-二氧化物類衍生物、其生理可接受鹽和具有生理功能的衍生物。
苯并硫雜環(huán)庚三烯-1,1-二氧化物類衍生物及其在治療高脂血癥以及動(dòng)脈硬化和高膽固醇血癥中的用途業(yè)已被公開[參見PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/US97/04076，公開號(hào)WO 97/33882]。
本發(fā)明的目的是制備在治療上表現(xiàn)出有利降血脂作用的、更有效的化合物。特別是，所述目的在于發(fā)現(xiàn)新的與現(xiàn)有化合物對(duì)比甚至在較低劑量下也可產(chǎn)生高排便膽酸分泌的化合物。ED200值的劑量比現(xiàn)有技術(shù)所述的化合物降低了至少5個(gè)因數(shù)尤其理想。
本發(fā)明涉及新的式Ⅰ化合物 其中R1是甲基、乙基、丙基、丁基；R2是H、OH、NH2、NH-(C1-C6)-烷基；R3是糖基、二糖基、三糖基、四糖殘基，所述糖基、二糖基、三糖基或四糖基任選被糖保護(hù)基單-或多取代；R4是甲基、乙基、丙基、丁基；R5是甲基、乙基、丙基、丁基；
Z是-(C=O)n-C0-C16-烷基、-(C=O)n-C0-C16-烷基-NH-、-(C=O)n-C0-C16-烷基-O-、-(C=O)n-C1-C16-烷基-(C=O)m一個(gè)共價(jià)鍵；n是0或1；m是0或1；及其藥學(xué)上可接受的鹽和具有生理功能的衍生物。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)具有以下含義的那些R1是乙基、丙基、丁基；R2是H、OH、NH2、NH-(C1-C6)-烷基；R3是糖基、二糖基，所述糖基或二糖基任選被糖基保護(hù)基單-或多取代；R4是甲基、乙基、丙基、丁基；R5是甲基、乙基、丙基、丁基；Z是-(C=O)n-C0-C16-烷基、-(C=O)n-C0-C16-烷基-NH-、-(C=O)n-C0-C16-烷基-O-、-(C=O)n-C1-C16-烷基-(C=O)m、一個(gè)共價(jià)鍵；n式0或1；m是0或1；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)具有以下含義的那些R1是乙基、丁基；R2是OH；R3是糖基，所述糖基任選被糖基保護(hù)基單-或多取代；R4是甲基；R5是甲基；Z是-(C=O)-C0-C4-烷基、一個(gè)共價(jià)鍵；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
因其高于起始-或基礎(chǔ)化合物的水溶性，藥學(xué)上可接受的鹽特別適于醫(yī)藥應(yīng)用。這些鹽必須具有藥學(xué)上可接受的陰離子或陽離子。適用的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受酸加成鹽是無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸的鹽；和有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、異硫羰酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對(duì)-甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的鹽。出于醫(yī)藥目的，特別優(yōu)選采用鹽酸鹽。適用的藥學(xué)上可接受堿性鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)。
另外，帶有藥學(xué)上不可接受陰離子的鹽包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，如用作制備或純化藥學(xué)上可接受鹽的中間體和/或用于非治療如體外的用途。
本發(fā)明所用術(shù)語“具有生理功能的衍生物”是指本發(fā)明化合物的任何生理上可接受的衍生物，例如酯，其在對(duì)哺乳動(dòng)物如人體給藥時(shí)能夠(直接或間接地)形成所述化合物或其活性代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是本發(fā)明化合物的前藥。所述前藥可以在體內(nèi)代謝成為本發(fā)明的化合物。這些前藥本身可以有活性或無活性。
本發(fā)明所述化合物也可以以不同多晶型體存在，例如無定形和結(jié)晶多晶型物。本發(fā)明化合物的所有多晶型體包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)且是本發(fā)明的另外方面。
本發(fā)明的化合物還適于預(yù)防或治療膽結(jié)石。
下文中，所有“式(Ⅰ)的化合物”均是指上文所述的式(Ⅰ)化合物和它們的鹽、溶劑化物和此處所述的具有生理功能的衍生物。
為獲得預(yù)期生物效果所需要的式(Ⅰ)化合物的量取決于多種因素，例如，所選擇的具體化合物、預(yù)定用途、給藥方式和患者的臨床病癥。通常，日劑量是在0.1mg至100mg(典型地自0.1mg至50mg)/天/kg體重的范圍內(nèi)，如0.1-10mg/kg/天。片劑或膠囊可以含有例如0.01至100mg，典型地是0.02至50mg。在藥學(xué)上可接受鹽的情況中，上述重量數(shù)據(jù)涉及衍生自鹽的苯并硫雜環(huán)庚三烯離子的重量。為了預(yù)防或治療上述病癥，式(Ⅰ)的化合物本身可以應(yīng)用，但優(yōu)選它們和可接受賦形劑以藥物組合物的形式存在。顯然，所述賦形劑必須是可接受的，也就是說與組合物的其他組分相容并且對(duì)患者的健康無損害。賦形劑可以是固體或液體或兩者皆可，并且適宜將所述化合物配制為個(gè)體劑量，例如片劑，其可含有0.05至95％(重量)的活性化合物。除了包括式(Ⅰ)的化合物以外，其他藥學(xué)活性物質(zhì)也可以存在。本發(fā)明的藥物組合物可以通過一種已知的藥學(xué)方法制備，其中主要包括將所述組分與藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或輔劑混合。
本發(fā)明的藥物組合物是適合口服和經(jīng)口(例如舌下)給藥的那些，而最適用的給藥方式在各種個(gè)體情況中取決于被治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及各種情況中所用的式(Ⅰ)化合物的種類。包衣制劑和包衣緩釋制劑也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選耐酸和腸溶制劑。適用的腸溶包衣包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸聚乙烯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適合口服給藥的藥學(xué)化合物可以以分開的單位存在，例如膠囊、囊形片、錠劑或片劑，其在各種情況中含有特定量的式(Ⅰ)化合物；粉末或顆粒劑；存在于水或非水液體中的溶液或混懸液；或水包油-或油包水乳液。如上文所述，這些組合物可以按照任何適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)方法制備，包括使其中的活性化合物與賦形劑(可以由一種或多種組分構(gòu)成)相接觸的步驟。一般地，所述組合物是通過將活性化合物與液體和/或微細(xì)固體賦形劑均勻且均相混合來制備，如果必要，隨后可以將產(chǎn)物成形。譬如，片劑可以通過將所述化合物的粉末或顆粒壓制或成形制備，如果適宜，可以采用一種或多種附加組分。通過將自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒的化合物壓片可以制備壓型片劑，如果適合，可以與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種(多種)表面活性劑/分散劑在適當(dāng)設(shè)備中混合。壓型片劑可以通過在適當(dāng)設(shè)備中將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物成形而制備。
適合經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括錠劑，其含有式(Ⅰ)的化合物和矯味劑，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠；和軟錠劑，其含有存在于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式Ⅰ的異構(gòu)體混合物和式Ⅰ的純凈立體異構(gòu)體，以及式Ⅰ的非對(duì)映異構(gòu)體混合物和純凈非對(duì)映異構(gòu)體。這些混合物的分離通過特別是色譜法進(jìn)行。
式Ⅰ的優(yōu)選外消旋和對(duì)映體純的混合物是具有以下結(jié)構(gòu)的那些 “糖基”應(yīng)理解為衍生自具有3-7個(gè)碳原子的醛糖和酮糖的化合物，并且可以屬于D或L系列；這些中包括氨基糖、糖醇或糖酸?？商峒暗膶?shí)例是葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、核糖、赤蘚糖、甘油醛、景天庚酮糖、葡糖胺、半乳糖胺、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、半乳糖酸、甘露糖酸、葡糖胺、3-氨基-1,2-丙二醇、葡糖二酸和半乳糖二酸。
優(yōu)選的糖基是 特別優(yōu)選的糖基是 二糖是指由兩個(gè)糖單位組成的糖類。二-、三-或四糖是通過2個(gè)或多個(gè)糖的縮醛類鍵合而形成。在這種情況中，所述的建可以以α或β形式出現(xiàn)?？梢蕴峒暗膶?shí)例是乳糖、麥芽糖和纖維二糖。
若糖被取代，則取代反應(yīng)優(yōu)選發(fā)生在糖的羥基氫原子上。
糖羥基的可用保護(hù)基主要是芐基、乙?；?、苯甲酰基、新戊酰基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、亞芐基、亞環(huán)己基或亞異丙基保護(hù)基。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種制備式Ⅰ的苯并硫雜環(huán)庚三烯-1,1-二氧化物類衍生物的方法 一種用于式Ⅰ化合物的方法包括，將式Ⅱ的胺，其中R1、R2、R4和R5具有上述式Ⅰ中的定義，與式Ⅲ的化合物反應(yīng)，其中R3和Z具有式Ⅰ中的含義，脫除水生成式Ⅰ的化合物，并且將式Ⅰ化合物任選地轉(zhuǎn)化為生理可接受鹽或一種生理功能的衍生物。如果基團(tuán)R3是一糖基，則該基團(tuán)在與式Ⅱ的胺鍵合后還可以任選地逐步加長，得到二糖基、三糖基或四糖基。
式Ⅰ的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和具有生理功能的衍生物是用于治療脂質(zhì)代謝性疾病、特別是高血脂癥的理想藥物。式Ⅰ化合物還適當(dāng)?shù)赜绊懷迥懝檀妓?，由此適合用來預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化癥狀。所述化合物也可以任選地以與他汀類藥物的組合物給藥，所述他汀類化合物例如是辛伐他汀、氟伐他汀、帕伐他汀、西立他汀(cerivastatin)、洛伐斯汀或阿托斯汀(atorvastin)。下列發(fā)現(xiàn)證實(shí)了本發(fā)明化合物的藥理學(xué)效能。
本發(fā)明化合物的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)是通過測(cè)定ED200排泄作用來進(jìn)行的。該實(shí)驗(yàn)研究了在大鼠每天給藥2次后本發(fā)明化合物對(duì)回腸中的膽酸運(yùn)送和糞便排泄膽酸的影響。測(cè)試了所述化合物的非對(duì)映體混合物。試驗(yàn)進(jìn)行如下1)試驗(yàn)的制劑和參照物下列方案用于制備水溶液將活性物質(zhì)溶解在足夠量的水溶液中，該水溶液含有Solutol(=聚乙二醇600羥基硬脂酸酯；BASF，Ludwigshafen，德國；批號(hào)1763)，使Solutol在該水溶液中的終濃度是5％。該溶液/混懸液的口服給藥劑量為5ml/kg。2)試驗(yàn)條件維持雄性Wistar大鼠(Kastengrund,Hoechst AG體重25-350)為每組6只動(dòng)物，且在治療開始(第1天)之前接受標(biāo)準(zhǔn)混合飼料(A1tromin,Lage，德國)和白天/黑夜循環(huán)節(jié)律(4:00-16:00黑夜，16:00-4:00光照)共10天。試驗(yàn)開始前三天(第0天)，將動(dòng)物分成每組4只動(dòng)物。
動(dòng)物分為治療組
1溶解/懸浮在5％Solutol HS 15/0.4％淀粉膠漿中3)試驗(yàn)過程在對(duì)每只大鼠靜脈內(nèi)或皮下給予5μCi的14C-?；悄懰猁}(第0天)后，在隨后1天(第1天)的7.00-8.00和15.00-16.00時(shí)給予賦形劑或試驗(yàn)化合物(處理1天)。
自清晨給藥后每24小時(shí)采集糞樣用于分析14C-牛磺膽酸鹽。稱重糞便，保藏在-18℃下且隨后懸浮在100ml軟化水中并均質(zhì)(UltraTurrax,Janke＆Kunkel,IKA-Werk)。稱量等份試樣(0.5g)且在燃燒裝置(Tri Carb307燃具堪培拉Packard GmbH,Frankfurt am Main，德國)內(nèi)的燃燒罩(Combusto Cones，堪培拉Packard)上燃燒。用Carbo-Sorb(堪培拉Packard)吸收所得的14CO2。加入閃爍器(Perma-Fluor完全閃爍混合液，編號(hào)6013187,Packard)后通過液體閃爍計(jì)數(shù)(LSC)測(cè)定樣本的14C放射性。糞便排泄的14C-?；悄懰岜挥?jì)算為累積和/或百分殘余放射性(參見下文)。4)觀察和測(cè)量以24小時(shí)的間隔測(cè)定燃燒糞樣的等份試樣中糞便排泄的14C-TCA，將其計(jì)算為給藥作用的“累積百分?jǐn)?shù)”且表示為殘余活性(=剩余活性，即給藥活性減去已排泄的活性)的百分?jǐn)?shù)。為了計(jì)算劑量-反應(yīng)曲線，將排泄的14?；悄懰岜硎咀鲗?duì)照組(用賦形劑處理)的相應(yīng)數(shù)值的百分比。ED200是指使排泄的14C鍵合膽酸增高為對(duì)照組的200％時(shí)的劑量，由S形或線性劑量反應(yīng)曲線通過內(nèi)推法計(jì)算出ED200。計(jì)算出的ED200相當(dāng)于使糞便排泄的膽酸成雙倍的劑量。5)結(jié)果表1表示ED200排泄的測(cè)量結(jié)果表1
6)討論由測(cè)量數(shù)據(jù)可以推斷，本發(fā)明的式Ⅰ化合物具有比現(xiàn)有技術(shù)的化合物更好20至100個(gè)因數(shù)的作用。
以下實(shí)施例的作用是更詳細(xì)地舉例說明本發(fā)明，但不限制在實(shí)施例1中的產(chǎn)物和實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ的化合物 其中R1是甲基、乙基、丙基、丁基；R2是H、OH、NH2、NH-(C1-C6)-烷基；R3是糖基、二糖基、三糖基、四糖殘基，所述糖基、二糖基、三糖基或四糖基任選被糖保護(hù)基單-或多取代；R4是甲基、乙基、丙基、丁基；R5是甲基、乙基、丙基、丁基；Z是-(C=O)n-C0-C16-烷基、-(C=O)n-C0-C16-烷基-NH-、-(C=O)n-C0-C16-烷基-O-、-(C=O)n-C1-C16-烷基-(C=O)m、一個(gè)共價(jià)鍵；n是0或1；m是0或1；或其藥學(xué)上可接受的鹽和具有生理功能的衍生物。
2．如權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)具有以下含義R1是乙基、丙基、丁基；R2是H、OH、NH2、NH-(C1-C6)-烷基；R3是糖基、二糖基，所述糖基或二糖基任選被糖基保護(hù)基單-或多取代；R4是甲基、乙基、丙基、丁基；R5是甲基、乙基、丙基、丁基；Z是-(C=O)n-C0-C16-烷基、-(C=O)n-C0-C16-烷基-NH-、-(C=O)n-C0-C16-烷基-O-、-(C=O)n-C1-C16-烷基-(C=O)m、一個(gè)共價(jià)鍵；n式0或1；m是0或1；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3．如權(quán)利要求1或2所述的式Ⅰ化合物，其中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)具有以下含義R1是乙基、丁基；R2是OH；R3是糖基，所述糖基任選被糖基保護(hù)基單-或多取代；R4是甲基；R5是甲基；Z是-(C=O)-C0-C4-烷基、一個(gè)共價(jià)鍵；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4．如權(quán)利要求1-3的一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求所述的式Ⅰ化合物，其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5．如權(quán)利要求1-3的一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求所述的式Ⅰ化合物，其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6．一種用于制備權(quán)利要求1-3中一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求中所述式Ⅰ化合物的方法，該方法包括，按照以下反應(yīng)式 令其中R1、R2、R4和R5具有式Ⅰ中所述含義的式Ⅱ的胺與其中R3和Z有所述含義的式Ⅲ的化合物反應(yīng)，脫除水，得到式Ⅰ化合物且，任選地，將式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化為生理可接受鹽或具有生理功能的衍生物。
7．一種藥物，其中含有一種或多種如權(quán)利要求1-5中一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求中所述的化合物。
8．一種藥物，其中含有一種或多種如權(quán)利要求1-5中一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求中所述的化合物和一種或多種他汀類藥物。
9．用作治療脂質(zhì)代謝疾病的藥物的如權(quán)利要求1-5中一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求中所述的化合物。
10．用作治療或預(yù)防膽結(jié)石的藥物的如權(quán)利要求1-5中一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求中所述的化合物。
11．一種用于制備含有一種或多種如權(quán)利要求1-5中一個(gè)或多個(gè)中所述化合物的藥物的方法，其中包括，將活性化合物與藥學(xué)上適用的賦形劑混合，且使該混合物制成適合的給藥形式。
12．如權(quán)利要求1-5中一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求所述的化合物在制備用于治療高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
13．如權(quán)利要求1-5中一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求所述的化合物在制備作用于血清膽固醇水平的藥物中的應(yīng)用。
14．權(quán)利要求1-5中一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求所述的化合物在制備用于預(yù)防動(dòng)脈硬化癥狀的藥物中的應(yīng)用。
15．權(quán)利要求1-5中一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求所述的化合物在制備用于預(yù)防治療或預(yù)防膽結(jié)石的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的苯并硫雜環(huán)庚三烯－1,1－二氧化物衍生物及其酸加成鹽,和它們的生理相容鹽和具有生理功能的衍生物,其中R
文檔編號(hào)C07K5/068GK1305487SQ99807172
公開日2001年7月25日 申請(qǐng)日期1999年5月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月10日
發(fā)明者W·弗里克, A·恩森, H·格勞比克, H·赫烏爾 申請(qǐng)人:阿文蒂斯藥物德國有限公司