包含含有硼酸化合物的嵌段共聚物的醫(yī)藥組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物是包含嵌段共聚物的醫(yī)藥組合物，該嵌段共聚物具有親水性片段、疏水性片段和經(jīng)由含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的接頭部與該疏水性片段的側(cè)鏈結(jié)合的硼酸化合物，該雜環(huán)的環(huán)狀骨架具有源自該硼酸化合物的硼原子、與該硼原子結(jié)合的選自氧原子和氮原子中的原子X、和與該原子X結(jié)合的碳原子，該嵌段共聚物還具有與該碳原子結(jié)合的有機(jī)基團(tuán)，該有機(jī)基團(tuán)含有作為保護(hù)由該硼原子與該原子X結(jié)合得到的硼酸酯鍵和／或硼酰胺鍵的結(jié)構(gòu)的芳香族基團(tuán)或環(huán)狀烷基。
【專利說明】包含含有硼酸化合物的嵌段共聚物的醫(yī)藥組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種包含含有以萬珂（Velcade)(注冊(cè)商標(biāo)，通用名為硼替佐米 (Bortezomib))為代表的硼酸化合物的嵌段共聚物的醫(yī)藥組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]期待硼酸化合物在各種醫(yī)療用途中使用。例如，硼替佐米通過抑制分解細(xì)胞中不需要的蛋白質(zhì)的酶(蛋白酶體）的功能并抑制NF-K B的活化，抑制骨髓瘤細(xì)胞的增殖，作為強(qiáng)力抗癌劑而廣為人知。所謂蛋白酶體，是指用于分解結(jié)構(gòu)有異常的蛋白質(zhì)或多余的蛋白質(zhì)的生物體機(jī)構(gòu)。關(guān)于癌細(xì)胞，細(xì)胞增殖速度與正常細(xì)胞相比非?？欤鞍缀铣梢脖日＜?xì)胞更活躍地進(jìn)行，結(jié)果結(jié)構(gòu)異常的蛋白質(zhì)的合成量也增加。因此，通過硼替佐米抑制蛋白酶體的功能，使異常蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)濃度增加。而且，NF-K B的活化對(duì)腫瘤細(xì)胞的生存、增殖、 浸潤(rùn)發(fā)揮重要作用。NF-KB通常以結(jié)合有作為其抑制蛋白的IkBci的狀態(tài)而作為非活性體存在。通過I K Ba被蛋白酶體分解而引起NF-k B活化。硼替佐米通過抑制蛋白酶體的功能而抑制NF- K B的活化。通過硼替佐米所引起的這些現(xiàn)象能夠使癌細(xì)胞功能減退，并使細(xì)胞死亡。然而，由于蛋白酶體也存在于正常細(xì)胞中，故而硼替佐米具有較強(qiáng)的副作用。作為副作用，例如報(bào)告有：骨髓抑制、肺損傷、腫瘤溶解綜合征、消化器官損傷、末梢神經(jīng)損傷、 肺炎、心血管損傷等。
[0003]本發(fā)明的
【發(fā)明者】從降低藥物的副作用并且提高藥效的觀點(diǎn)出發(fā)，進(jìn)行利用聚合物膠束（polymer micelle)的藥物傳遞系統(tǒng)（DDS, Drug Delivery System)的開發(fā)。該 DDS 的目標(biāo)之一在于，實(shí)現(xiàn)利用膠束化使藥物緩釋化，換而言之，實(shí)現(xiàn)在生理?xiàng)l件下藥物在膠束內(nèi)的穩(wěn)定保持，由此防止血液的藥物濃度急劇上升并避免副作用的產(chǎn)生。
[0004]然而，尚未獲得可在生理?xiàng)l件下充分穩(wěn)定地保持硼替佐米這樣的硼酸化合物的聚合物膠束和適合形成該聚合物膠束的嵌段共聚物。此外，作為關(guān)于硼酸化合物的現(xiàn)有技術(shù)， 有如下文獻(xiàn)。
[0005]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0006]專利文獻(xiàn)
[0007]專利文獻(xiàn)I :國(guó)際公開專利第96/13266號(hào)小冊(cè)子
[0008]專利文獻(xiàn)2 :美國(guó)專利第5780454號(hào)
[0009]專利文獻(xiàn)3 :國(guó)際公開專利第2010/019718號(hào)小冊(cè)子
[0010]專利文獻(xiàn)4 :美國(guó)專利公開公報(bào)2010/0247669A1

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]發(fā)明所要解決的課題
[0012]本發(fā)明的主要目的在于，提供一種可用作醫(yī)藥組合物并且可在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定地保持硼替佐米這樣的硼酸化合物的聚合物膠束、和適合形成該聚合物膠束的嵌段共聚物組合物。[0013]用于解決課題的方法
[0014]本發(fā)明的
【發(fā)明者】發(fā)現(xiàn)，如果使硼酸化合物經(jīng)由特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)合于嵌段共聚物的疏水性片段上，則膠束化的硼酸化合物在生理?xiàng)l件下的穩(wěn)定保持性就會(huì)大幅提高，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物，其包含具有親水性片段、疏水性片段和經(jīng)由含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的接頭部與該疏水性片段的側(cè)鏈結(jié)合的硼酸化合物的嵌段共聚物，且該雜環(huán)的環(huán)狀骨架具有源自該硼酸化合物的硼原子、與該硼原子結(jié)合且選自氧原子和氮原子中的原子X和與該原子X結(jié)合的碳原子，該嵌段共聚物還具有與該碳原子結(jié)合的有機(jī)基團(tuán)，該有機(jī)基團(tuán)含有芳香族基團(tuán)或環(huán)狀烷基，該芳香族基團(tuán)或環(huán)狀烷基作為保護(hù)由該硼原子與該原子X結(jié)合得到的硼酸酯鍵和/或硼酰胺鍵的結(jié)構(gòu)。
[0015]發(fā)明的效果
[0016]根據(jù)本發(fā)明，能夠提高聚合物膠束型DDS在生理?xiàng)l件下的硼酸化合物的穩(wěn)定保持性。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖I為表示由實(shí)施例I、實(shí)施例2和比較例I的嵌段共聚物組合物所形成的聚合物膠束組合物的藥物釋放試驗(yàn)的結(jié)果的圖表。
[0018]圖2為表示進(jìn)行了由實(shí)施例2的嵌段共聚物組合物所形成的聚合物膠束組合物或硼替佐米水溶液給藥的大鼠的血漿中的硼替佐米濃度的圖表。
[0019]圖3A為表示分別進(jìn)行了由實(shí)施例I的嵌段共聚物組合物所形成的聚合物膠束組合物、硼替佐米水溶液和對(duì)照溶液給藥的小鼠的給藥7日后的腫瘤體積相對(duì)于給藥日的腫瘤體積的相對(duì)值的條形圖。
[0020]圖3B為表示分別進(jìn)行了由實(shí)施例I的嵌段共聚物組合物所形成的聚合物膠束組合物、硼替佐米水溶液和對(duì)照溶液給藥的小鼠的給藥7日后的體重相對(duì)于給藥日的體重的相對(duì)值的條形圖。
【具體實(shí)施方式】
[0021]A.醫(yī)藥組合物
[0022]本發(fā)明的醫(yī)藥組合物含有具有親水性片段、疏水性片段和經(jīng)由含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的接頭部與該疏水性片段的側(cè)鏈結(jié)合的硼酸化合物的嵌段共聚物。該嵌段共聚物通過在接頭部具有保護(hù)與硼酸化合物的鍵的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)，例如，能夠以聚合物膠束的形態(tài)，在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定地保持硼酸化合物。
[0023]具體而言，上述雜環(huán)的環(huán)狀骨架具有源自硼酸化合物的硼原子、與該硼原子結(jié)合且選自氧原子和氮原子中的原子X、和與該原子X結(jié)合的碳原子，在該碳原子上結(jié)合有有機(jī)基團(tuán)，該有機(jī)基團(tuán)含有芳香族基團(tuán)或環(huán)狀烷基作為保護(hù)由該硼原子與該原子X結(jié)合得到的硼酸酯鍵和/或硼酰胺鍵的結(jié)構(gòu)。
[0024]更具體而言，上述雜環(huán)的環(huán)狀骨架具有源自硼酸化合物的硼原子、與該硼原子結(jié)合且分別獨(dú)立選自氧原子和氮原子中的原子X1和X2、與該原子X1結(jié)合的碳原子、與該原子X2結(jié)合的碳原子，在與該原子X1結(jié)合的碳原子和與原子X2結(jié)合的碳原子中的至少一個(gè)結(jié)合有有機(jī)基團(tuán)，該有機(jī)基團(tuán)含有芳香族基團(tuán)或環(huán)狀烷基作為保護(hù)由該硼原子與原子X1和X2的結(jié)合得到的硼酸酯鍵和/或硼酰胺鍵的結(jié)構(gòu)。
[0025]在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，上述雜環(huán)結(jié)構(gòu)可由下述化學(xué)結(jié)構(gòu)（I)或（II)表示。
[0026]
【權(quán)利要求】
1.一種醫(yī)藥組合物，其特征在于：包含具有親水性片段、疏水性片段和經(jīng)由含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的接頭部與該疏水性片段的側(cè)鏈結(jié)合的硼酸化合物的嵌段共聚物，該雜環(huán)的環(huán)狀骨架具有源自該硼酸化合物的硼原子、與該硼原子結(jié)合且選自氧原子和氮原子中的原子X、和與該原子X結(jié)合的碳原子，該嵌段共聚物還具有與該碳原子結(jié)合的有機(jī)基團(tuán)，該有機(jī)基團(tuán)含有芳香族基團(tuán)或環(huán)狀烷基，所述芳香族基團(tuán)或環(huán)狀烷基作為保護(hù)由該硼原子與該原子X結(jié)合得到的硼酸酯鍵和/或硼酰胺鍵的結(jié)構(gòu)。
2.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于：所述環(huán)狀骨架作為所述原子X，具有與該硼原子結(jié)合的2個(gè)原子X1和X2。
3.如權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于：所述雜環(huán)結(jié)構(gòu)由下述化學(xué)結(jié)構(gòu)（I)或（II)表示，其中，B為源自所述硼酸化合物的所述硼原子，R1、R2、R3和R4中的至少I個(gè)為所述有機(jī)基團(tuán)，X1和X2分別獨(dú)立，為O或N， R5和R6分別獨(dú)立，為氫或具有I~6個(gè)碳原子的有取代基或無取代基的烷基，其中，R5和R6在X1和X2為O時(shí)分別不存在， L1為-(CH2)pl-,其中，pi為O~5的整數(shù)， L2為-(CH2)p2-M-(CH2)p3-,其中，M為CH或N，p2和p3分別獨(dú)立，為O~2的整數(shù)。
4.如權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于： 所述雜環(huán)結(jié)構(gòu)為選自下述 化學(xué)結(jié)構(gòu)（III)~（V)中的至少I種，
5.如權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于：源自所述芳香族基團(tuán)的芳香族環(huán)或源自所述環(huán)狀烷基的環(huán)烷基環(huán)直接或經(jīng)由I個(gè)或2 個(gè)原子與構(gòu)成所述環(huán)狀骨架的所述碳原子結(jié)合。
6.如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于：所述硼酸化合物為硼替佐米。
7.如權(quán)利要求1~6中任 一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于：所述親水性片段由聚乙二醇鏈構(gòu)成，所述疏水性片段由聚氨基酸鏈構(gòu)成。
【文檔編號(hào)】A61K9/107GK103502319SQ201280016921
【公開日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2012年4月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月31日
【發(fā)明者】齋藤宏之, 小林克利, 田中亮佑, 原田充訓(xùn), 加藤泰己 申請(qǐng)人:那野伽利阿株式會(huì)社