專利名稱：苯基芐基丙酰-n-甲基氧肟酸類尿素酶抑制劑及其合成和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類苯基芐基丙酰-N-甲基氧肟酸類尿素酶抑制劑的制法以及它們?cè)谥苽淇刮秆?、胃潰瘍藥物中的?yīng)用。
背景技術(shù)：
幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylari)會(huì)引發(fā)胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃萎縮、腸上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多種疾病。1994年世界衛(wèi)生組織和國際癌癥研究中心將H. pylori列為第一類致癌因子。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界人口大約有一半感染了 H. pylori，在發(fā)展中國家中感染率高達(dá)80-90%。我國的感染率為60%左右。胃炎患者的H. pylori檢出率為80-90%，消化性潰瘍患者更高，達(dá)95%以上。超過90%的十二指腸潰瘍和80%左右的胃潰瘍是H. pylori所致。根除H. pylori是治療上述疾病以及防止復(fù)發(fā)的前提。目前根除H. pylori最常用的是三聯(lián)法一種質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑或蘭索拉唑)和兩種抗生素(阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奧美拉唑有明顯的副作用除會(huì)引起腹痛、嘔吐、脹氣等副作用外，還會(huì)引起肝重量增大等；還有誘發(fā)胃類癌、引起腎衰等危險(xiǎn)。此外H. pylori對(duì)所用的抗生素容易產(chǎn)生耐藥性，因此，這一方法的有效率正逐年下降。眾所周知，胃內(nèi)是一個(gè)強(qiáng)酸環(huán)境，幽門螺旋桿菌能在胃內(nèi)存活的最主要原因是它的尿素酶活性。尿素酶水解尿素釋放出來的氨能提高PH值，并且最新研究顯示，受體結(jié)構(gòu)中尿素分子是幽門螺旋桿菌感知和避免胃酸環(huán)境的關(guān)鍵因素。因此尿素酶的作用為
H.pylori營造了一個(gè)適宜的微環(huán)境。其它一些病菌，如普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、解脲脲原體(Ureaplasma urealyticum)等，當(dāng)它們感染尿路系統(tǒng)后，因?yàn)槟蛩孛傅淖饔靡鹉虻腜H升高，導(dǎo)致磷酸銨鎂等物質(zhì)的沉淀，進(jìn)而發(fā)展成尿路結(jié)石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素產(chǎn)生氨為自身的生命活動(dòng)提供氮源，要么利用氨的堿性為其生存提供一個(gè)適宜的微環(huán)境。故阻斷了尿素酶活性，就能有效的殺滅這類病菌。因此，尿素酶抑制劑必將成為治療這類疾病的一線藥物。但現(xiàn)有的尿素酶抑制劑存在一些不足，比如乙酰氧肟酸由于活性低，用量大，導(dǎo)致了一些副作用，而高活性的磷酸二酰胺類尿素酶抑制劑在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，阻礙了其在臨床上的應(yīng)用。因此新型高效低毒尿素酶抑制劑的篩選是開發(fā)這類藥物的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容
利用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，基于骨架遷越原理，設(shè)計(jì)并合成了具有I所示結(jié)構(gòu)的新型
尿素酶抑制劑。試驗(yàn)表明，有些化合物對(duì)尿素酶表現(xiàn)出了優(yōu)良的抑制活性。
權(quán)利要求
1.一類苯基芐基丙酰-N-甲基氧肟酸化合物，其特征是它們具有如下結(jié)構(gòu)通式
2.一種制備權(quán)利要求I所述的苯基芐基丙酰-N-甲基氧肟酸系列化合物的方法，其特征是它由下列步驟組成 步驟I.取2-R4-3-R5-4R6-5R7取代苯乙酰氯(IV)溶解到無水乙醚中，加入I-R1I-R2-S-R3取代苯(III)和一定量的催化劑三氟甲磺酸酮，攪拌10 25h，物質(zhì)的量之比為2-R4-3-R5-4R6-5R7取代苯乙酰氯(IV) : I-R1H2H3取代苯(III):三氟甲磺酸酮=1 (2 3) : 2，控制反應(yīng)溫度在60 120°C之間，反應(yīng)6 36h，冷卻，倒入有碎冰和30%濃鹽酸的燒杯中，碎冰和30%鹽酸的質(zhì)量比為2:1，攪拌30min，靜止分層，水相用少量苯萃取兩次，合并有機(jī)相。加入無水乙醇及5%的活性炭回流30分鐘，趁熱過濾，加入石油醚，冷卻得白色晶體，即 2-1^-3-1 2-4-1 3-2’ -R4-3’ -R5_4’ -R6_5’ -R7 取代脫氧苯偶姻(II)；步驟 2.將 2-1^-3-1 2-4-1 3-2’-1 4-3’-1 5-4’-1 6-5’-1 7取代脫氧苯偶姻(11)、211、順4(1、溴乙酸乙酯一起研磨均勻，物質(zhì)的量之比2-1^-3-1 2-4-紀(jì)-2’ -R4-3’ -R5-4’ -R6_5’ -R7取代脫氧苯偶姻(I I): Zn: NH4Cl:溴乙酸乙酯=1:12:8:(1 5)。室溫靜置7 24h后，倒入飽和NH4Cl溶液，AcOEt萃取，無水MgSO4干燥，蒸去溶劑，用硅膠柱純化，洗脫劑體積比=AcOEt:石油醚=2:1 1:9，得到 3- (2，-R4-3，-R5-4，-R6_5，-R7 取代芐基)_3_ (2-^-3-^-4-^取代苯基)-3-羥基丙酸乙酯(V)； 步驟 3.將 3- (2，-R4-3’ -R5-4，-R6-5’ -R7 取代芐基)_3_ G-R1-S-R2H3 取代苯基)-3-羥基丙酸乙酯(V)溶于無水甲醇，加入CH3NHOH · HCl、甲醇鈉后，攪拌10 35h，物質(zhì)的量之比為3- (2，-R4-3’ -R5-4’ -R6-5’ -R7取代芐基)-3- (2-#-3-1 2-4-妒取代苯基)-3羥基丙酸乙酯(V) ICH3NHOH · HCl:CH3ONa=I:4: (2 8)，蒸去甲醇，加去離子水，用AcOEt萃取，合并有機(jī)層，MgSO4干燥，蒸去溶劑，用硅膠柱純化，洗脫劑體積比=AcOEt:石油醚=3:1 1:7，得 3- (2，-R4-3，-R5-4，-R6_5，-R7 取代芐基)_3_ G-R1-S-R2H3 取代苯基)-3-羥基丙酰-N-甲基氧肟酸(I)，其中所述的R1Hm和R7的定義與權(quán)利要求I所述的定義相同。
3.權(quán)利要求I所述的苯基芐基丙酰-N-甲基氧肟酸系列化合物在制備抗胃炎、胃潰瘍或抗尿路結(jié)石藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一類苯基芐基丙酰-N-甲基氧肟酸化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式它們對(duì)尿素酶有較好的抑制作用，可以用于制備抗胃炎、胃潰瘍、尿路結(jié)石等藥物，本發(fā)明公開了其制法。
文檔編號(hào)A61P13/04GK102976974SQ20121059054
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月29日
發(fā)明者肖竹平, 黃莘, 王旭東, 楊盼, 向銀萍 申請(qǐng)人:吉首大學(xué)