專利名稱：一種2-苯基喹唑啉衍生物及其制備方法與在制備抗癌藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種2-苯基喹唑啉衍生物及其制備方法與在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥是威脅人類健康和生命安全的主要疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年新增癌癥患者達(dá)400萬(wàn)人左右?？拱┧幬锏难芯颗c開(kāi)發(fā)一直是化學(xué)家和藥物學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)。尋找高效、高選擇性、毒副作用小的抗癌藥物是藥物研究開(kāi)發(fā)的重要方向之一。以DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)合成抗癌藥物，特別是針對(duì)具有重要生理意義的端粒DNA及c-myc等原癌基因DNA的特殊高級(jí)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成小分子抑制劑，是發(fā)展新型抗癌藥物的重要方法。
與端粒DNA相互作用的小分子化合物的抗癌作用機(jī)制主要是通過(guò)與端粒DNA的相互作用，抑制癌細(xì)胞的端粒酶活性，從而抑制癌細(xì)胞的復(fù)制。它具有一些共同的結(jié)構(gòu)特征有三個(gè)或者更多的平面芳環(huán)結(jié)構(gòu)；一條或則幾條生理?xiàng)l件下帶正電荷的側(cè)鏈。吲哚喹啉類化合物是自然界中比較稀少的一種生物堿，具有四個(gè)平面芳環(huán)的結(jié)構(gòu),quindoline和cryptolepine是該類化合物的典型代表,這兩種化合物分別于1977年和1929年從西非植物Cryptolepis sanguinolenta中首次分離出來(lái)。本研究小組先后報(bào)道了一系列11位氨基側(cè)鏈取代的吲哚喹啉類衍生物(J. Med. Chem. 2005, 48，7315-7321 ;J. Med.Chem. 2008, 51，6381-6392)通過(guò)與端粒G-四鏈體DNA相互作用抑制端粒酶活性，對(duì)多種癌細(xì)胞株具有顯著的抑制作用。盡管吲哚喹啉類化合物的抗癌效果已經(jīng)得到證實(shí)，但是由于目前已有的多種吲哚喹啉類化合物對(duì)G-四鏈體DNA的選擇能力仍有待提高，同時(shí)由于自然界中吲哚喹啉類化合物的資源有限，目前，吲哚喹啉類化合物在抗癌方面的應(yīng)用仍存在較大的限制。發(fā)明人對(duì)吲哚喹啉類化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造(Z. Li，J. H. Tan, J. H. He, Y.Long, T. M. Ouj D. Li，L Q. Guj Z. S. Huang, Disubstituted quinazoline derivatives as anewtype of highly selective ligands for telomeric G-quadruplex DNAj Eur J MedChem，47 (2012) 299-311.)，根據(jù)一些與端粒DNA相互作用的小分子化合物的結(jié)構(gòu)特征，以11位取代的吲哚喹啉為先導(dǎo)化合物，在保留11位的氨基側(cè)鏈的基礎(chǔ)上，將吲哚喹啉四環(huán)母體中的五元環(huán)開(kāi)環(huán)，利用電子等排原理將喹啉環(huán)4位-CH-換成-N-，得到2位苯基取代的喹唑啉為母體骨架，同時(shí)在取代苯環(huán)2位引入一條側(cè)鏈，設(shè)計(jì)出一系列與端粒DNA相互作用的喹唑啉類衍生物。盡管該喹唑啉類衍生物有效提高了化合物對(duì)G-四鏈體的選擇能力，但是對(duì)G-四鏈體的結(jié)合穩(wěn)定能力仍有待提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種毒性小、抗癌效果好的2-苯基喹唑啉衍生物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供該2-苯基喹唑啉衍生物的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的在于提供上述2-苯基喹唑啉衍生物的應(yīng)用。本發(fā)明根據(jù)一些與端粒DNA相互作用的小分子化合物的結(jié)構(gòu)特征，以2，4-二取代喹唑啉為先導(dǎo)化合物，在喹唑啉的2位苯基上通過(guò)酰胺鍵再引入一個(gè)苯基，通過(guò)酰胺鍵的部分雙鍵性質(zhì)使整個(gè)化合物的共軛面增大，同時(shí)在新引入的苯基的4位引入一條側(cè)鏈，設(shè)計(jì)出一系列與端粒DNA相互作用的2-苯基喹唑啉衍生物。本發(fā)明的上述目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)予以實(shí)現(xiàn)一種2-苯基喹唑啉衍生物，其結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種2-苯基喹唑啉衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-苯基喹唑啉衍生物，其特征在于，NR4表示N原子上連接兩個(gè)相同的Cu的燒基。
3.根據(jù)利要求2所述的2-苯基喹唑啉衍生物，其特征在于，R3為NHCO(CH2)nNR4或 NHCO (CH2) nNH (CH2) nNR4，n=l、2、3、4或5，NR4表示N原子上連接兩個(gè)甲基或乙基，或者NR4表示哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基。
4.一種權(quán)利要求1所述的2-苯基喹唑啉衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟鄰氨基苯甲酰胺與4位氯取代或未取代的鄰硝基苯甲酰氯進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于JL 和
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的堿性條件為10%的KOH的醇水混合溶液；所述的氯代反應(yīng)使用三氯氧磷進(jìn)行氯代。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)獲得的2-苯基喹唑啉衍生物經(jīng)過(guò)柱層析純化或者重結(jié)晶得到純品。
8.權(quán)利要求1、2或3所述的2-苯基喹唑啉衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的癌為肺癌、肝癌、宮頸癌或白血病。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物是劑型為片劑、丸劑、膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種2-苯基喹唑啉衍生物。該2-苯基喹唑啉衍生物的結(jié)構(gòu)式為式中R1為NH(CH2)3N(CH3)2；R2為Cl或H；R3為NHCO(CH2)n NR4或NHCO(CH2)nNH(CH2)nNR4，n=1、2、3、4或5，NR4表示N原子上連接兩個(gè)C1-6的烷基或兩個(gè)C3-6的環(huán)烷基，或者NR4表示嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基。本發(fā)明還公開(kāi)了該2-苯基喹唑啉衍生物的制備方法。本發(fā)明所涉及的2-苯基喹唑啉衍生物對(duì)端粒DNA表達(dá)有很強(qiáng)的抑制作用，對(duì)多種癌細(xì)胞株具有顯著的抑制作用，且對(duì)正常細(xì)胞毒性小，在制備抗癌藥物上有著廣闊的應(yīng)用空間。
文檔編號(hào)A61P35/02GK103012291SQ201210548950
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2012年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月17日
發(fā)明者黃志紓, 古練權(quán), 何錦輝, 李增, 譚嘉恒, 歐田苗, 劉慧云 申請(qǐng)人:中山大學(xué)