專(zhuān)利名稱(chēng)：3-哌嗪基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物及其制備和應(yīng)用領(lǐng)域，特別涉及一種3-哌嗪基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物及其制備和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，隨著人們生活水平的日益提高，工業(yè)現(xiàn)代化進(jìn)程加速，化學(xué)品在食品、化妝品和材料等領(lǐng)域的廣泛使用，以及環(huán)境污染的加劇，胃癌、肺癌、白血病和乳腺癌等惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。目前，臨床中使用的抗腫瘤藥物如環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)J_fQ (Cisplatin)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)和甲氨蝶呤(methotrexate)等都存在毒性大和缺乏廣譜抗腫瘤作用等缺點(diǎn)。
近年來(lái)，隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的迅速發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到細(xì)胞癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞無(wú)限增殖，隨之而來(lái)的是抗腫瘤藥物的研發(fā)和焦點(diǎn)正從傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥轉(zhuǎn)移到針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號(hào)系統(tǒng)靶點(diǎn)的特異性新一代抗腫瘤藥物。如作用于表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶(tyrosine kinase)的藥物伊馬替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和蘇拉替尼(Sorafenib)等。作用于絲氨酸/蘇氨酸的蛋白激酶C(protein kinaseC, PKC)是另一類(lèi)蛋白激酶家族,是一類(lèi)Ca2+、磷脂依賴性的蛋白激酶，在跨膜信號(hào)傳遞過(guò)程中起著很重要的作用。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)PKC有12個(gè)亞型(Newton, A. C. J. Biol. Chem. 1995，270，28495.)，正常情況下，PKC 處于失活狀態(tài)，當(dāng)受到外界刺激時(shí)，PKC被激活。一系列證據(jù)表明，癌癥等疾病的發(fā)生都與PKC的異常表達(dá)有關(guān)。以微生物Streptomyces sp.代謝物中星型孢菌素(Staurosporine)為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物是一類(lèi)新型的蛋白激酶C抑制齊U。生物活性研究表明，該類(lèi)化合物能抑制PKC活性，具有抗腫瘤等多種生物活性。如化合物Enzastaurin目前正處于治療B細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等的III期臨床研究。(例如可參閱下列文獻(xiàn) Jirousek, M. R. ;Giling, J. R. ;Gonzalea, C. Μ. ; et. al. , J.Med. Chem. , 1996, 39, 2664; Robertson, M. J. ; KahI, B. S. ; Vose, J. M. ; et. al. , J. Clin.Oncol. , 2007, 25, 1741; Tanaka, M. ; Sagawa, S. ; Hoshi, J. ; et. al. , Bioorg. Med. Chem.Lett. , 2006, 16, 5781)1991年Schultz等報(bào)道了 4_(3_吲哚)馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物具有抗變態(tài)反應(yīng)和免疫治療作用(Schultz, M. ; Tsaklakidis, R. ; Haag, R. ; et. al. DE4005970, 1991)，在該專(zhuān)利中報(bào)道了 3-乙酰氨基-4-吲哚-N-甲基馬來(lái)酰亞胺化合物。近年來(lái)，文獻(xiàn)還報(bào)道了一些3-氨基取代的吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物具有抑制H2O2誘發(fā)的壞死細(xì)胞死亡和抑制GSK-3的活性(Tanaka, Μ. ; Sagawa, S. ; Hoshi, J. ; et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2004, 14,5171 ；Tanaka, M. ; Sagawa. S. ; Hoshi, J. ; et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2006, 16, 5781)。3-氨基取代的吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物也具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性(IloviCh，0.;Billauer, H. ; Dotan, S. ; et. al. . Bioorg. Med. Chem. , 2010, 18, 612-620 ; Zhao, S. Y.;Yang, Y. ff. ; Zhang, H. Q. ; Yue, Y. ; Fan, M. Arch. Pharm. Res.，2011，34，519-526)。
但文獻(xiàn)報(bào)道的化合物中馬來(lái)酰亞胺環(huán)3-位多數(shù)為芳香環(huán)如吲哚、苯環(huán)等芳環(huán)結(jié)構(gòu)或3-位直接為氨基取代的化合物，而3-位連有哌嗪結(jié)構(gòu)的吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種3-哌嗪基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物及其制備和應(yīng)用，該化合物是一類(lèi)新型蛋白激酶C抑制劑，具有較好的抗腫瘤活性，其制備方法簡(jiǎn)單，該化合物可用于制備預(yù)防或治療腫瘤等疾病的藥物。本發(fā)明的一種3-哌嗪基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物，結(jié)構(gòu)式如(I)示
權(quán)利要求
1.一種3-哌嗪基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物，結(jié)構(gòu)式如(I)示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種3-哌嗪基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物，其特征在于所述的R基團(tuán)為4-甲氧基苯甲?；?，所述的3-哌嗪基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物具體為3- (1H-吲哚-3-基)-4- (4- (4-甲氧基苯甲?；?哌嗪-I-基)-IH-吡咯-2，5- 二酮。
3.如權(quán)利要求I所述的一種3-哌嗪基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物的制備方法，包括 (1)將3-溴-4-(1Η-吲哚-3-基)-IH-吡咯-2，5-二酮和堿溶于N，N- 二甲基甲酰胺溶液中，攪拌至3-溴-4- (1H-吲哚-3-基)-IH-吡咯-2，5- 二酮溶解，然后加入取代哌嗪，于9(Tl00°C攪拌反應(yīng)I 48h，反應(yīng)結(jié)束后加入H2O,攪拌5 20min ； (2)將步驟(I)得到的溶液采用乙酸乙酯萃取，而后經(jīng)飽和NaCl溶液洗滌、無(wú)水Na2SO4干燥、濃縮，最后通過(guò)柱層析分離即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種3-哌嗪基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物的制備方法，其特征在于步驟(I)中所用的取代哌嗪為N-甲基哌嗪、N-(2-羥乙基)哌嗪、N-(苯甲酰基)哌嗪、N-(對(duì)氯苯甲酰基)哌嗪、N-(對(duì)硝基苯甲?；?哌嗪或N-(對(duì)甲氧基苯甲?；?哌嗪。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種3-哌嗪基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物的制備方法，其特征在于步驟(I)中所用的堿為三乙胺、吡啶或碳酸鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種3-哌嗪基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述的3-溴-4-(1Η-吲哚-3-基)-IH-吡咯-2，5- 二酮與取代哌嗪的摩爾比為1:1 2。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種3-哌嗪基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的采取乙酸乙酯萃取的次數(shù)為1-5次。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種3-哌嗪基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的柱層析分離中所用的展開(kāi)劑為乙酸乙酯與石油醚的混合溶液，其中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:1 4。
9.如權(quán)利要求I所述的一種3-哌嗪基-4-吲哚馬來(lái)酰胺化合物在制備預(yù)防或治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-哌嗪基-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物，結(jié)構(gòu)式如(I)所示；其中，R為甲基、2-羥乙基或4-取代的苯甲?；?；所述的4-取代的苯甲酰基取代基為氫、氯、溴、甲氧基或硝基。其制備包括(1)將3-溴-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮和堿溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，攪拌溶解后加入取代哌嗪，于90~100℃攪拌反應(yīng)1~48h，反應(yīng)結(jié)束后加入H2O，攪拌5~20min;(2)將步驟(1)得到的溶液采用乙酸乙酯萃取，再經(jīng)飽和NaCl溶液洗滌、無(wú)水Na2SO4干燥、濃縮，最終通過(guò)柱層析分離即得。本發(fā)明的化合物是一類(lèi)新型蛋白激酶C抑制劑，可應(yīng)用于制備預(yù)防或治療腫瘤的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/496GK102924437SQ20121046981
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月19日
發(fā)明者趙圣印, 邵志宇, 謝志雄 申請(qǐng)人:東華大學(xué)