專利名稱：一種羅丹寧衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物領(lǐng)域，特別是涉及ー種羅丹寧衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是對人類威脅最大的疾病之一，每年全球癌癥死亡人數(shù)約為700萬人，其中24%發(fā)生在中國，同時我國癌癥死亡率一直呈持續(xù)增長趨勢，但中國癌癥患者的生存患者和治愈患者僅為13%，癌癥已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅我國人民健康的頭號殺手。目前對癌細(xì)胞的病變和轉(zhuǎn)移以及藥物對癌細(xì)胞的作用機(jī)理仍不清晰，因此現(xiàn)在腫瘤的治療很大程度上仍是以抗腫瘤藥物的化學(xué)治療為主。但是化學(xué)藥物存在毒副作用大、產(chǎn)生多藥耐藥性問題等，始終是人類戰(zhàn)勝癌癥的最大障礙。近年來大量研究表明Bcl-2蛋白是控制細(xì)胞凋亡的最終調(diào)節(jié)者，其超量表達(dá)所致的細(xì)胞不適當(dāng)生存可能是腫瘤形成和化療耐藥的主要原因之一，以Bcl-2蛋白為靶點(diǎn)設(shè)計開發(fā)抗腫瘤藥物逐漸成為抗腫瘤研究的熱點(diǎn)?；衔顱H1-1是ー個羅丹寧衍生物，是通過高通量篩選獲得的一個靶點(diǎn)為抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白家族的抗癌先導(dǎo)化合物，其酰胺衍生物WL-276不但對Bcl-2、Bcl-Xl具有抑制作用，而且對耐藥性的PC-3細(xì)胞表現(xiàn)出很強(qiáng)的抑制活性。內(nèi)源性硫化氫在神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)具有重要生理效應(yīng)，其代謝異常與許多疾病有關(guān)，被稱為繼ー氧化氮和一氧化碳后的第三類氣體信號分子。外源性硫化氫供體硫氫化鈉會引起人肺成纖維細(xì)胞的DNA損傷，作用機(jī)制為誘導(dǎo)下游凋亡蛋白如p21、Bax和細(xì)胞色素c水平，但不上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2水平，同時硫氫化鈉半衰期很短，濃度較大時對細(xì)胞特別是神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，而5-對羥基苯基-1，2- ニ硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮是一種可緩慢釋放硫化氫的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供ー種羅丹寧衍生物及其制備方法，所得羅丹寧衍生物能夠抑制腫瘤細(xì)胞的増殖。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的一個技術(shù)方案是提供ー種羅丹寧衍生物，結(jié)構(gòu)為
權(quán)利要求
1.一種羅丹寧衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅丹寧衍生物的制備方法，其特征在于，包括步驟為將第一羅丹寧衍生物、5-對羥基苯基-1，2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、縮合劑和堿按物質(zhì)的量比為1:1 2:1 2:0. 001 O.1在溶劑中混合，在25 100°C下反應(yīng)O. 5 24小時后純化，得到第二羅 丹寧衍生物，其中所述第一羅丹寧衍生物的結(jié)構(gòu)為
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述縮合劑包括二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、N，N’-羰基二咪唑或苯并三氮唑-1-基氧基三 (二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述堿包括對二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑為二氯甲烷。
6.一種抗腫瘤藥物，其特征在于，包括羅丹寧衍生物和藥學(xué)上能接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗腫瘤藥物，其特征在于，所述羅丹寧衍生物占所述抗腫瘤藥物的重量百分比為O. 05、0%。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的抗腫瘤藥物，其特征在于，所述羅丹寧衍生物占所述抗腫瘤藥物的重量百分比為15 60%。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗腫瘤藥物，其特征在于，所述羅丹寧衍生物為 Z-2-[5-(4-溴芐亞基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-4-甲基戊酸4_(3H_1，2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮-5-基)苯酯、1-2- [5- (4-溴芐亞基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸4- (3H-1, 2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮-5-基)苯酯、Z-2- [5- (4-氯芐亞基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸4- (3H-1, 2- 二硫雜環(huán)戊烯_3_硫酮-5-基)苯酯或Z-2-[5-(4-苯基芐亞基)-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基]-苯丙酸 4-(3Η-1, 2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮-5-基)苯酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗腫瘤藥物，其特征在于，所述載體包括溶劑、稀釋劑、片劑、膠囊、分散粉末或顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種羅丹寧衍生物，結(jié)構(gòu)為，制備方法為將具有抗腫瘤作用的Bcl-2抑制劑第一羅丹寧衍生物、5-對羥基苯基-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、縮合劑和堿按物質(zhì)的量比為1:1~2:1~2:0.001~0.1在溶劑中混合，在25~100℃下反應(yīng)0.5~24小時后純化得到，其中X包括F、Br、Cl、Ph中的一種，R包括CH2Ph、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)2中的一種，還包括羅丹寧衍生物和藥學(xué)上能接受的載體組成的抗腫瘤藥物。通過上述方式，本發(fā)明提供的一種羅丹寧衍生物及其制備方法，得到的羅丹寧衍生物含能夠釋放氣體信號分子硫化氫的藥效基團(tuán)，可產(chǎn)生抗腫瘤的協(xié)同作用，其對腫瘤細(xì)胞具有良好的抑制作用，且其抗腫瘤活性比修飾前的第一羅丹寧衍生物的活性更強(qiáng)。
文檔編號A61P35/00GK103012394SQ20121046534
公開日2013年4月3日 申請日期2012年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月19日
發(fā)明者敖桂珍, 楚小晶, 宋恒, 劉金宜, 王盼盼 申請人:蘇州大學(xué)