一種兩親性嵌段共聚物及其制備方法、以及該共聚物與抗腫瘤藥物形成的膠束載藥系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新型的兩親性嵌段共聚物及其制備方法、以及該共聚物與抗腫瘤藥物形成的膠束載藥系統(tǒng)。該兩親性嵌段共聚物包括親水性鏈段和疏水性鏈段，其疏水性鏈段選自采用疏水性基團(tuán)封端。本發(fā)明的兩親性嵌段共聚物以具有公認(rèn)安全性的聚乙二醇單甲醚（或聚乙二醇）-聚酯嵌段共聚物為基礎(chǔ)材料，并將聚酯鏈段的端羥基用疏水性基團(tuán)進(jìn)行改性，進(jìn)而改善藥物分子和嵌段共聚物中疏水性鏈段的相容性，增加其相互間的作用力，通過(guò)自組裝的方法可以將藥物增溶到該兩親性嵌段共聚物的膠束疏水性核中，將藥物分子限制在膠束的核中使其不易溶出，從而獲得具有高度穩(wěn)定性的載藥膠束。
【專利說(shuō)明】一種兩親性嵌段共聚物及其制備方法、以及該共聚物與抗腫瘤藥物形成的膠束載藥系統(tǒng)
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種兩親性嵌段共聚物及其制備方法、以及該共聚物與抗腫瘤藥物形成的穩(wěn)定膠束載藥系統(tǒng)，屬納米藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤是一類嚴(yán)重威脅人類生命安全的疾病，研究安全、有效的抗腫瘤藥物對(duì)于提高人類的生存質(zhì)量具有重要意義。
[0003]紫杉類藥物(主要包括紫杉醇(Paclitaxel、PTX)、多西他賽(Docetaxel、DTX)、卡巴他賽(cabazitaxel)、萊龍?zhí)┧?Iarotaxel))是一類非常有效且廣譜的抗腫瘤藥物,其作用機(jī)理主要是聚合和穩(wěn)定微管，可致使快速分裂的腫瘤細(xì)胞固定于有絲分裂階段，使癌細(xì)胞復(fù)制受阻斷而死亡。體外實(shí)驗(yàn)證明:紫杉類藥物具有顯著的放射增敏作用，可使細(xì)胞中止于對(duì)放療敏感的G2和M期。然而，幾乎所有的紫杉類藥物均是高度疏水性的，其口服吸收差，目前只有注射途徑給藥。由于難以配制成水溶液，其市售制劑一般是通過(guò)添加表面活性劑的方法來(lái)增加藥物溶解性。然而，該類增溶方法存在諸多缺點(diǎn):(1)無(wú)論是紫杉醇(商品名泰素)中所使用的增溶劑聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor? EL)、或者是多西他賽(商品名泰素帝)和卡巴他賽(商品名JEVTANA)中所使用的增溶劑吐溫80，均易引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，因此患者用藥前需進(jìn)行抗過(guò)敏治療；(2)藥物穩(wěn)定性差、注射利用度不高:上述制劑經(jīng)稀釋后藥物易沉淀析出，在給藥時(shí)需經(jīng)過(guò)特殊的過(guò)濾裝置，且注射液稀釋過(guò)程需緩慢進(jìn)行，往往因操作人員的不同而造成藥物析出的程度不一致，從而導(dǎo)致進(jìn)入體內(nèi)的藥量不準(zhǔn)確，繼而產(chǎn)生療效差異；(3)血液學(xué)毒性較高:Cremophor? EL和吐溫80均可引起血液學(xué)毒性,成為限制治療劑量提高的主要因素。
[0004]阿霉素是一種抗腫瘤抗生素，和紫杉類藥物一樣屬細(xì)胞毒類藥物，可抑制RNA和DNA的合成，對(duì)RNA的抑制作用最強(qiáng)，`抗瘤譜較廣，對(duì)多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對(duì)各種生長(zhǎng)周期的腫瘤細(xì)胞都有殺滅作用。主要適用于急性白血病，對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病及粒細(xì)胞白血病。常規(guī)的阿霉素制劑具有顯著的心臟毒性和骨髓抑制等副作用。
[0005]表阿霉素為阿霉素的同分異構(gòu)體，與阿霉素相比，療效相等或略高，但對(duì)心臟的毒性較小。
[0006]姜黃素是近年來(lái)獲得廣泛關(guān)注的一種具有潛在抗腫瘤活性的非細(xì)胞毒類藥物，其最大的特點(diǎn)是幾乎沒(méi)有副作用，并同時(shí)具有抗炎、抗氧化等輔助治療效果。其最大缺點(diǎn)是水溶性極差，制備具有穩(wěn)定性的水性姜黃素制劑是目前研究的熱點(diǎn)。
[0007]聚合物膠束是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新型給藥系統(tǒng)。膠束通常由大量?jī)捎H性嵌段共聚物分子鏈定向排列組成，其疏水鏈段通過(guò)和藥物分子之間弱的相互作用將藥物包裹于核中，親水鏈向外穩(wěn)定膠束，呈現(xiàn)典型的核-殼結(jié)構(gòu)。聚合物膠束不僅能增加藥物的溶解度，提高治療劑量，而且藥物包裹其中，可避免降解失活，減少毒副反應(yīng)。膠束粒徑通常在IOOnm以下，且外圍為親水性PEG鏈段，因此可以躲避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)的吞噬，延長(zhǎng)體循環(huán)時(shí)間，通過(guò)EPR效應(yīng)(高通透性和滯留效應(yīng)，enhanced permeability and retentioneffect)達(dá)到對(duì)腫瘤被動(dòng)靶向的效果。另外，由于聚合物膠束分子量大，因此也能防止腎清除。同小分子表面活性劑相比，聚合物膠束的CMC值(臨界膠束濃度)非常低，在載藥膠束稀釋時(shí)，也能保持膠束結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。膠束給藥系統(tǒng)載藥量可達(dá)25%，完全滿足臨床用量的需要，同時(shí)聚合物材料具有生物可降解性和良好的生物相容性。
[0008]雖然聚合物膠束被認(rèn)為是一種極具潛力的新型給藥系統(tǒng)，特別是針對(duì)一些難溶性的抗腫瘤藥物，但是其在溶液狀態(tài)下較低的穩(wěn)定性一直是影響這種新型給藥系統(tǒng)向臨床研究轉(zhuǎn)化的最關(guān)鍵問(wèn)題，尤其是紫杉類藥物膠束，其穩(wěn)定性一般均較差。以在韓國(guó)率先上市的注射用紫杉醇膠束(商品名Genexol PM)為例，其溶液在室溫條件下的穩(wěn)定時(shí)間不超過(guò) 24h (Lee Sff, et al, 1nically Fixed Polymeric Nanoparticles as a Novel DrugCarrier, Pharmaceutical Research, 2007, 24:1508-1516)。而多西他賽和卡巴他賽膠束溶液的穩(wěn)定性更低，至今為止，以多西他賽膠束為例，能向臨床轉(zhuǎn)化的例子非常少，其膠束溶液的穩(wěn)定性差是一個(gè)關(guān)鍵原因(Gaucher G, et al.Polyester-based micelles andnanoparticles for the parenteral delivery of taxanes, Journal of ControlledRelease, 2010, 143:2-12)。如以mPEG-PLA/多西他賽膠束為例，當(dāng)膠束的載藥量為5%，藥物濃度在0.l_2mg/ml之間，膠束在室溫下只能穩(wěn)定6h左右(Lee Sff, et al, Developmentof docetaxel-loaded intravenous formulation, Nanoxe1-PM? using colymer-baseddelivery system, Journal of Controlled Release, 2011，155:262-271)。這種膠束在進(jìn)入體內(nèi)以后迅速解體，藥物隨即和血液中的蛋白(如白蛋白)結(jié)合，因此無(wú)法發(fā)揮膠束的EPR效應(yīng)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示藥效和多西他賽注射液沒(méi)有區(qū)別，耐受劑量也未見(jiàn)提高，因此優(yōu)勢(shì)并不明顯。另一方面，由于卡巴他賽結(jié)構(gòu)上和多西他賽的相似性，因此，其mPEG-PLA膠束的穩(wěn)定性也與之類似。我們研究后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)mPEG-PLA/卡巴他賽膠束的藥物濃度為5mg/mL時(shí)，其溶液在室溫條件下的穩(wěn)定時(shí)間不超過(guò)2h。
[0009]紫杉類藥物是作為近20年來(lái)腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域最偉大的發(fā)現(xiàn)之一，同時(shí)也將是未來(lái)20年的主流抗腫瘤藥。由于其劑量限制性毒性，充分發(fā)揮藥物的療效一直是人們研究的熱點(diǎn)。而膠束作為一種極具潛力的紫杉類藥物給藥系統(tǒng)，其不穩(wěn)定性已成為這種給藥系統(tǒng)的最大缺陷，而造成這種不穩(wěn)定性的原因至今依然并不十分清楚。為了提高紫杉類藥物膠束的穩(wěn)定性，人們做了大量的努力。如專利201010001047公開了一種在膠束溶液中添加氨基酸提高其穩(wěn)定性的方法，氨基酸在膠束形成的過(guò)程中添加，而對(duì)于氨基酸在膠束中所處的位置(僅作為膠束的物理阻隔劑或者協(xié)同藥物分子一起處于膠束的疏水核中)并未提及，同時(shí)作為輔助添加劑的氨基酸在進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)過(guò)血液的稀釋后是否依然能保持膠束的穩(wěn)定性不得而知，因此體內(nèi)使用的效果依然不明確；另外有報(bào)道將紫杉醇和多西他賽一起包埋于共聚物膠束中可顯著提高膠束的載藥量以及穩(wěn)定性，但這種復(fù)合藥物膠束在臨床上使用尚未得到認(rèn)可(邵鋮煒等，紫杉醇和多西紫杉醇雙藥膠束體外穩(wěn)定性考察，沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010,41:428-434) ;Huh等人合成了一種TOENA-PEG嵌段共聚物膠束，該膠束包埋紫杉醇后顯示長(zhǎng)期的穩(wěn)定性，但對(duì)于該聚合物輔料的安全性尚缺乏足夠數(shù)據(jù)支持，臨床使用的安全挑戰(zhàn)較大(Huh KM, et a 1.Hydmtropic polymer micelle system for deliveryof paclitaxel.Journal ofControlled Release,2005,101(1-3):59-68)。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的目的在于提供一種兩親性嵌段共聚物，以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題。本發(fā)明的兩親性嵌段共聚物以具有公認(rèn)安全性的聚乙二醇單甲醚(或聚乙二醇)-聚酯嵌段共聚物為基礎(chǔ)材料，并將聚酯鏈段的端羥基用疏水性基團(tuán)進(jìn)行改性，進(jìn)而改善藥物分子和嵌段共聚物中疏水性鏈段的相容性，增加其相互間的作用力，通過(guò)自組裝的方法可以將藥物增溶到該兩親性嵌段共聚物的膠束疏水性核中，將藥物分子限制在膠束的核中使其不易溶出，從而獲得具有高度穩(wěn)定性的載藥膠束。
[0011]本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下:
[0012]一種兩親性嵌段共聚物，其特征在于:其親水性鏈段為數(shù)均分子量在400-20000之間的聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇單甲醚(mPEG)，其疏水性鏈段選自采用疏水性基團(tuán)封端的數(shù)均分子量在500-100000之間的聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚乙丙交酯(PLGA)、聚己內(nèi)酯(pcl)、聚碳酸酯(PTMC)或其衍生物、或者聚二氧環(huán)己酮(Proo)或其衍生物中的一種，所述的疏水性基團(tuán)選自乙?；?、叔丁?；?、叔丁乙酰基、苯甲?；?、氨基酸殘基、或氨基酸衍生物殘基中的一種。
[0013]在推薦的實(shí)施例中，所述的氨基酸衍生物優(yōu)選為Y -芐基谷氨酸、β -芐基天冬氨酸或氨基得到保護(hù)的氨基酸衍生物。
[0014]在推薦的實(shí)施例中，所述的氨基酸衍生物進(jìn)一步優(yōu)選為含有芐基保護(hù)或者叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)的氨基酸。
[0015]在推薦的實(shí)施例中，所述的氨基酸衍生物更優(yōu)選為叔丁氧羰基苯丙氨酸。
[0016]本發(fā)明中，所述疏水性鏈段優(yōu)選為數(shù)均分子量在1000-50000之間的聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(乙丙交酯)(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚碳酸酯(PTMC)或其衍生物、或者聚二氧環(huán)己酮(proo)或其衍生物；所述親水性鏈段的優(yōu)選為數(shù)均分子量在750^5000之間的聚乙二醇或聚乙二醇單甲醚。
[0017]本發(fā)明的另一目的在于提供上述兩親性嵌段共聚物的制備方法。
[0018]本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下:
[0019]上述兩親性嵌段共聚物的制備方法，包括如下的步驟:
[0020]I)取數(shù)均分子量在400-20000之間的親水性鏈段加入到聚合瓶中，加熱至IOO0C~130°C真空脫水2tT4h后加入形成疏水性鏈段的聚合物單體和單體重量0.3%。_1%0的催化劑辛酸亞錫，真空密閉反應(yīng)瓶，上述反應(yīng)物在100°c ~150°C反應(yīng)12tT24h后用二氯甲烷溶解，加入大量乙醚充分沉淀聚合物后經(jīng)過(guò)濾，真空干燥得親水性鏈段和疏水性鏈段組成的嵌段共聚物，所述的親水性鏈段聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇單甲醚(mPEG)；
[0021]2)取親水性鏈段和疏水性鏈段組成的嵌段共聚物，用乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯或雙蒸水溶解，而后加入乙?；⑹宥□；?、叔丁乙?；⒈郊柞；?、氨基酸殘基、或氨基酸衍生物殘基等進(jìn)行反應(yīng)，使端羥基反應(yīng)形成為疏水性基團(tuán)，過(guò)濾去除不溶物后加入足量乙醚沉淀聚合物，過(guò)濾真空干燥后得目標(biāo)共聚物。
[0022]本發(fā)明的再一目的在于提供上述兩親性嵌段共聚物與抗腫瘤藥物形成的膠束載藥系統(tǒng)。
[0023]本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下:
[0024]上述兩親性嵌段共聚物與抗腫瘤藥物形成的膠束載藥系統(tǒng)，該膠束載藥系統(tǒng)包含至少一種上述兩親性嵌段共聚物、治療有效量的至少一種抗腫瘤藥物以及藥學(xué)上可接受的藥用輔料。
[0025]在推薦的實(shí)施例中，所述的藥用輔料為凍干賦型劑。
[0026]在推薦的實(shí)施例中，所述的凍干賦型劑為乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、海藻酸鈉或明膠中的至少一種。
[0027]在推薦的實(shí)施例中，所述的抗腫瘤藥物為紫杉類藥物紫杉醇(PTX)、多西他賽(DTX)、卡巴他賽(cabazitaxel)、萊龍?zhí)┧?Iarotaxel),以及姜黃素、阿霉素或表阿霉素等中的至少一種。
[0028]在推薦的實(shí)施例中，兩親性嵌段共聚物中兩親性嵌段共聚物和藥物的重量比在99.5:0.5~50:50之間，優(yōu)選99:1~75:25之間。
[0029]在推薦的實(shí)施例中，凍干賦型劑占整個(gè)體系的重量比為0、9.9%之間，優(yōu)選10~80%之間。
[0030]本發(fā)明制備得到的抗腫瘤藥物聚合物膠束制劑可以用于治療癌癥，優(yōu)選用于治療乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、腸癌或肺癌等。
[0031]本發(fā)明中提及的治療有效量指的是上述膠束載藥系統(tǒng)含有的抗腫瘤藥物的量能有效地治療癌癥(具體地可以指乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、腸癌或肺癌等)。
[0032]本發(fā)明的膠束載 藥系統(tǒng)可通過(guò)注射途徑給藥，并一般制成凍干粉制劑，另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員可參照現(xiàn)有抗腫瘤藥物的給藥劑量確定給藥劑量，并根據(jù)個(gè)體情況的不同上下調(diào)整。
[0033]本發(fā)明還提供了兩親性嵌段共聚物與抗腫瘤藥物形成的膠束載藥系統(tǒng)的制備方法，包括透析法、直接溶解法、薄膜水化法、固體分散法、高能均質(zhì)乳化法，優(yōu)選薄膜水化法和固體分散法。
[0034]薄膜水化法的具體步驟為:將聚合物輔料和藥物溶解于有機(jī)溶劑，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑后加入注射用水溶解藥膜得載藥膠束溶液，經(jīng)過(guò)濾除菌凍干后得膠束凍干粉。
[0035]固體分散法的具體步驟為:將藥物溶解于加熱后處于熔融狀態(tài)的聚合物輔料(這一過(guò)程可適當(dāng)添加少量有機(jī)溶劑幫助溶解)得到澄清的混合物，再加入注射用水溶解得膠束溶液，經(jīng)過(guò)濾除菌后凍干得膠束凍干粉。
[0036]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下的特點(diǎn):
[0037]I)本發(fā)明根據(jù)大多數(shù)抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)上的疏水性，將聚酯鏈段的端羥基用疏水性基團(tuán)進(jìn)行改性，通過(guò)改善藥物分子和嵌段共聚物中疏水性鏈段的相容性，增加其相互間的作用力，通過(guò)自組裝的方法可以將抗腫瘤藥物增溶到該膠束的疏水性核中，將藥物分子限制在膠束的核中使其不易溶出，從而獲得了一系列具有高度穩(wěn)定性的載藥膠束，該載藥膠束可制成凍干制劑；
[0038]2 )試驗(yàn)結(jié)果證明:本發(fā)明的兩親性嵌段共聚物制備得到的抗腫瘤藥物載藥膠束的制成的凍干制劑復(fù)溶后可迅速分散形成略帶藍(lán)色乳光的澄清溶液，該溶液在室溫環(huán)境下依然至少可穩(wěn)定24小時(shí)以上無(wú)明顯藥物沉淀析出，經(jīng)注射后在體內(nèi)可有效發(fā)揮EPR效應(yīng)，具有良好的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用前景。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】[0039]附圖1 為 mPEG34(IQ-PLA18(l(|-BZ 凝膠滲透色譜圖，PDI=L 08 ；
[0040]附圖2 為 mPEG5(l(l(|-PCL4Q(l(|-AC 凝膠滲透色譜圖，PD I=L IO ;
[0041]附圖3 為 mPEG2(l(l(l-PLGA2Q(l(l-TB 凝膠滲透色譜圖，PDI=L 05 ；
[0042]附圖4 為 mPEG2(l(IQ-PLA18(l(|-BP 凝膠滲透色譜圖，PDI=L 05 ；
[0043]附圖5為IiiPEG2ciqc1-PLA18qc1-BP的核磁共振氫譜圖；
[0044]附圖6 為 IiiPEG2qcic1-PLA18cic1-Gu 凝膠滲透色譜圖，PDI=L 05 ；
[0045]附圖7 為 mPEG2(l(l(l-PLGA2Q(l(l-TS 凝膠滲透色譜圖，PDI=L 05 ；
[0046]附圖8 為 PEG2qqq-PLGA2qqq-TS 凝膠滲透色譜圖，PDI=L 05 ；
[0047]附圖9為mPEG5_-PCL4_-Ac/紫杉醇膠束粒徑圖；
[0048]附圖10為mPEG2_-PLA18QQ-BP/多西他賽膠束粒徑圖；
[0049]附圖11為mPEG2(l(l(|-PLGA2Q(l(|-TB/卡巴他賽膠束粒徑圖；
[0050]附圖12為mPEG5_-PCL4_-Ac/紫杉醇膠束溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果；
[0051 ] 附圖13為mPEG2_-PLA18QQ-BP/多西他賽膠束溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果；
[0052]附圖14為mPEG2_-PLGA2_-TB/卡巴他賽膠束溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果；
[0053]附圖15為多西他賽注射液與多西他賽膠束注射液對(duì)H460腫瘤抑制作用；
[0054]附圖16為多西他賽注射`液與多西他賽膠束注射液對(duì)H460腫瘤抑制作用；
[0055]附圖17為多西他賽注射液及多西他賽膠束注射液對(duì)MDA-MB-231腫瘤抑制作用；
[0056]附圖18為多西他賽注射液及多西他賽膠束注射液對(duì)MDA-MB-231腫瘤抑制作用；
[0057]附圖19為大鼠血漿多西他賽藥物濃度經(jīng)時(shí)變化曲線(iv 5mg/kg)；
[0058]附圖20為大鼠血漿卡巴他賽藥物濃度經(jīng)時(shí)變化曲線(iv 5mg/kg)；
[0059]附圖21為大鼠iv給予多西他賽膠束(iv 5mg/kg)血漿藥物總量及包封藥物濃度的經(jīng)時(shí)變化曲線；
[0060]附圖22為大鼠iv給予卡巴他賽膠束(iv 5mg/kg)血漿藥物總量及包封藥物濃度的經(jīng)時(shí)變化曲線；
[0061]附圖23為荷瘤(MX-1)裸鼠瘤組織內(nèi)多西他賽藥物濃度經(jīng)時(shí)變化曲線(iv IOmg/kg)。
【具體實(shí)施方式】
[0062]為了便于理解本發(fā)明，特列舉實(shí)施例，以進(jìn)一步詮釋本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的任何方式的限制。
[0063]實(shí)施例1兩親性嵌段共聚物的制備
[0064](I)合成使用苯甲?；舛说募籽趸垡叶?聚丙交酯嵌段共聚物CmPEG3400-PLA1800-Bz)
[0065]50g mPEG (數(shù)均分子量為3400)加入到聚合瓶中，加熱至100°C真空脫水2h后加入36mg辛酸亞錫和36g D，L-丙交酯(D，L-LA)，真空密閉反應(yīng)瓶，上述反應(yīng)物在125°C反應(yīng)15h后用二氯甲烷溶解反應(yīng)物，加入大量乙醚充分沉淀聚合物后經(jīng)過(guò)濾，真空干燥得mPEG3400-PLA1800 嵌段共聚物。
[0066]取38g mPEG3400-PLA1800加入190ml乙酸乙酯溶解，加入2.8ml三乙胺，在攪拌下滴加2.3ml苯甲酰氯，滴加完畢后將上述溶液加熱至沸騰，繼續(xù)回流反應(yīng)6h，過(guò)濾去除不溶物后加入大量乙醚沉淀聚合物，過(guò)濾真空干燥后得mPEG34(l(l-PLA18(l(l-BZ。
[0067]注:Bz為苯甲?；目s寫。
[0068]mPEG3400-PLA1800-Bz的凝膠滲透色譜圖如圖1中所示，PDI (重均分子量/數(shù)均分子量)為1.08。
[0069]以氘代氯仿為溶劑，400MBruker核磁共振儀測(cè)定聚合物結(jié)構(gòu)，mPEG3400-PLA1800-Bz的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如下:
[0070]1HNMr(CDCI3)S (1.52-1.62ppm, 3H, CHCH3O), δ (3.38-3.75ppm,4H, CH2CH2O),δ (5.11-5.36ppm, 1Η, CHCH3O), δ (7.42-8.10ppm，5H，C6H5)0
[0071](2)合成使用乙?；舛说募籽趸垡叶?聚己內(nèi)酯嵌段共聚物(mPEG5000-PCL4000-Ac )
[0072]50g mPEG (數(shù)均分子量為5000)加入到聚合瓶中，加熱至130°C真空脫水4h后加入57mg辛酸亞錫和57g己內(nèi)酯(CL)，真空密閉反應(yīng)瓶，上述反應(yīng)物在135°C反應(yīng)24h后用二氯甲烷溶解反應(yīng)物，加入大量乙醚充分沉淀聚合物后經(jīng)過(guò)濾，真空干燥得mPEG5_-PCL4_嵌段共聚物。
[0073]取9g mPEG5000-PCL4000加入45ml四氫呋喃溶解，加入0.28ml三乙胺，將上述溶液冷卻至-10°c，在攪拌下加入0.16g乙酰氯，滴加完后在0°C反應(yīng)lh，室溫繼續(xù)反應(yīng)lh，過(guò)濾去除不溶物后加入大量乙醚沉淀聚合物，過(guò)濾真空干燥后得mPEG5_-PCL4_-Ac。
[0074]注:Ac為乙?；目s寫。
[0075]mPEG5000-PCL4000-Ac的凝膠滲透色譜圖如圖2中所示，PDI為1.10。
[0076]以氘代氯仿為溶劑，400MBruker核磁共振儀測(cè)定聚合物結(jié)構(gòu)，mPEG5000-PCL4000-Ac的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如下:
[0077]1H NMR(CDCl3) δ (1.51-1.59ppm, 3H, CHCH3O), δ (2.1Oppm, 3H, OCOCH3)，δ (3.55-3? 75ppm, 4Η, CH2CH2O)，δ (5.11-5.26ppm, 1Η, CHCH3O)。
[0078](3)合成使用叔丁?；舛说募籽趸垡叶?聚(乙丙交酯)嵌段共聚物(mPEG2_-PLGA2_-TB )
[0079]18.2g mPEG (數(shù)均分子量為2000)加入到聚合瓶中，加熱至100°C真空脫水3h后加入26mg辛酸亞錫，11.6g乙交酯(GA)和14.4g D，L-丙交酯(D，L-LA)，真空密閉反應(yīng)瓶，上述反應(yīng)物在130°C反應(yīng)15h后用二氯甲烷溶解反應(yīng)物，加入大量乙醚充分沉淀聚合物后經(jīng)過(guò)濾，真空干燥得IiiPEG2cicic1-PLGA2cicici嵌段共聚物。
[0080]取4g mPEG2000-PLGA2000加入20ml 二氯甲烷溶解，加入0.5g碳酸鉀，攪拌下加入0.25g特戊酰氯，室溫反應(yīng)24h，過(guò)濾去除不溶物后加入大量乙醚沉淀聚合物，過(guò)濾真空干燥后得 mPEG2_-PLGA_-TB。
[0081]注:TB為叔丁?；目s寫。
[0082]mPEG2000-PLGA2000-TB的凝膠滲透色譜圖如圖3中所示，PDI為1.05 ;
[0083]以氘代氯仿為溶劑，400MBruker核磁共振儀測(cè)定聚合物結(jié)構(gòu)，mPEG2000-PLGA2000-TB的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如下:
[0084]1H 匪R(CDCl3) δ (1.56ppm, (CH3) 3C，CHCH3O)，δ (3.55-3.75ppm, 4Η, CH2CH2O)，δ (5.15-5.23ppm, 1Η, CHCH3O)。
[0085](4)合成使用叔丁氧羰基苯丙氨酸殘基封端的甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物(mPEG2_-PLA_-BP)
[0086]20g mPEG(數(shù)均分子量為2000)加入到聚合瓶中，加熱至120°C真空脫水3h后加入25mg辛酸亞錫和25g D, L-丙交酯(D，L-LA)，真空密閉反應(yīng)瓶，上述反應(yīng)物在130°C反應(yīng)12h后用乙醇溶解反應(yīng)物，加入大量乙醚充分沉淀聚合物后經(jīng)過(guò)濾，真空干燥得mPEG2_-PLA18QQ嵌段共聚物。
[0087]6.65g Boc-L-苯丙氨酸溶解于50ml無(wú)水乙酸乙酯,加入4.2ml三乙胺,將上述溶液冷卻至-10°c，加入3.66ml特戊酰氯，上述反應(yīng)物在0°C攪拌反應(yīng)2h后在室溫下繼續(xù)反應(yīng)lh，過(guò)濾去除不溶物，真空去除溶劑得粘稠液體。
[0088]加入25ml 二氯甲烷溶解后將此溶液加入到含有15g mPEG2000-PLA1800的75ml 二氯甲烷溶液中，充分混合溶解后加入14ml吡啶和160mg四甲氨基吡啶，此混合物在0°C反應(yīng)2h后在室溫下繼續(xù)反應(yīng)24h，過(guò)濾去除溶劑后所得聚合物加入100ml乙醇溶解，溶液在-20°C冷凍Ih后過(guò)濾聚合物，真空干燥后得IiiPEG2cicic1-PLA18cic1-BP。
[0089]注:BP為叔丁氧羰基苯丙氨酸殘基的縮寫。
[0090]mPEG2000-PLA1800-BP的凝膠滲透色譜圖如圖4中所示，PDI為1.05 ;
[0091]以氘代氯仿為溶劑，400MBruker核磁共振儀測(cè)定聚合物結(jié)構(gòu)，mPEG2000-PLA1800-BP的核磁共振氫譜圖如附圖5中所示，其核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如下:
[0092]1H NMR (CDCl3) δ (1.38-1.4 I p p m , 9 H , (CH3) 3C，)，δ (1.51-1.60ppm, 3H, CHCH3O)，δ (3.38ppm, 2H, CH2C6H5)，δ (3.63-3.70ppm, 4H, CH2CH2O)，δ (4.60-4.66ppm, 1H, CHCH2C6H5)，δ (5.15-5.17ppm, 1H, CHCH3O)。
[0093](5)合成使用芐基天冬氨酸殘基封端的甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物(mPEG2_-PLA18QQ-Asp)
[0094]mPEG_-PLA18(l(l 合成方法同實(shí)施例1 (4)。
[0095]L-天冬氨酸芐酯22.3g，加入去離子水100ml，二氧六環(huán)100ml做混合溶劑，攪拌，再加入NaOH 4N約30ml攪拌至芐酯完全溶解，將反應(yīng)瓶置于冰水浴中，控制溫度低于4°C。另外取溴乙酰溴8.7ml溶于35ml精制的二氧六環(huán)和4N NaOH約25ml,在劇烈攪拌下,用兩個(gè)恒壓漏斗同時(shí)緩慢滴加兩種溶液，控制溶液pH=8-9 (約30分鐘左右滴完)。滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)5分鐘，用濃鹽酸將溶液pH值調(diào)至2，再用200ml乙醚萃取，混合物在乙醚層中，再用飽和NaCl溶液洗5次。最后加入無(wú)水MgSO4干燥48小時(shí)，在真空中濃縮產(chǎn)生一種黃色粘油，在培養(yǎng)皿中靜置，得到25g晶體為溴乙?；於彼崞S酯。
[0096]將IOgmPEG2cicic1-PLA18cici溶解于50ml 二氯甲烷，加入5ml三乙胺和2.5g溴化天冬氨酸芐酯，室溫下攪拌反應(yīng)24后將反應(yīng)物用乙醚沉淀，真空干燥得mPEG2_-PLA18(l(l-ASp。
[0097]注:Asp為芐基天冬氨酸殘基的縮寫。
[0098]mPEG2000-PLA1800-Asp的凝膠滲透色譜圖如圖6中所示，PDI為1.05。
[0099]以氣代氯仿為溶劑,400MBruker核磁共振儀測(cè)定聚合物結(jié)構(gòu)，mPEG2000-PLA1800-Asp的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如下:
[0100]1H 匪R(CDCl3) δ (1.51-1.60卯m, 3H, CHCH3O)，δ (2.90-3.15ppm, 2H, OCOCH2)，δ ( 3.6 3 -3.7 0 ppm, 4H, CH2CH2O)，δ ( 5.13-5.1 5ppm, 2H, CH2C6H5)，δ (5.15-5.17ppm, 1H, CHCH3O)，δ (7.34ppm, 5H, C6H5)。
[0101](6)合成使用絡(luò)氨酸殘基封端的甲氧基聚乙二醇-聚(丙交酯/乙交酯)嵌段共聚^CmPEG2000-PLGA2000-TS)
[0102]mPEG2_-PLGA_合成方法同實(shí)施例1(3)。
[0103]將IOg mPEG2_-PLGA2_溶解于200ml雙蒸水，加入1.91gl-乙基_ (3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和1.Sg絡(luò)氨酸，室溫反應(yīng)48小時(shí)后用200ml 二氯甲烷分三次萃取產(chǎn)物，合并有機(jī)相后飽和鹽水洗滌五次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥后用乙醚沉淀，真空干燥得 mPEG2_-PLGA_-TS。
[0104]注:TS為絡(luò)氨酸殘基的縮寫。
[0105]mPEG2000-PLGA2000-TS的凝膠滲透色譜圖如圖7中所示，PDI為1.05。
[0106]以氘代氯仿為溶劑，400MBruker核磁共振儀測(cè)定聚合物結(jié)構(gòu)，mPEG2000-PLGA2000-TS的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如下:
[0107]1H 匪R (CDCl3) δ (1.51-1.60ppm, 3H, CHCH3O)，δ (2.94-3.0Oppm, 2H, CH2C6H5)，δ ( 3.6 3 - 3.7 0 ppm, 4Η, CH2CH2O)，δ (5.15-5.1 7ppm, I H, CHCH3O)，δ (6.74-6.93ppm, 5Η, C6H5)。
[0108](7)合成使用絡(luò)氨酸殘基封端的聚乙二醇-聚(丙交酯/乙交酯)嵌段共聚物(PEG2000-PLGa2000-TS)
[0109]PEG2_-PLGA_合成方法參照實(shí)施例1 (3)。
[0110]將IOg PEG2_-PLGA2_溶解于200ml雙蒸水，加入1.91gl_乙基_ (3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和1.Sg絡(luò)氨酸，室溫反應(yīng)48小時(shí)后用200ml 二氯甲烷分三次萃取產(chǎn)物，合并有機(jī)相后飽和鹽水洗滌五次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥后用乙醚沉淀，真空干燥得 PEG2000-PLGA2000-TSo
[0111]注:TS為絡(luò)氨酸殘基的縮寫。
[0112]PEG2000-PLGA2000-Ts的凝膠滲透色譜圖如圖8中所示，PDI為L(zhǎng) 05。
[0113]以氘代氯仿為溶劑，400MBruker核磁共振儀測(cè)定聚合物結(jié)構(gòu)，PEG2000-PLGA2000-Ts的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如下:
[0114]1H 匪R (CDCl3) δ (1.51-1.60ppm, 3H, CHCH3O)，δ (2.94-3.0Oppm, 2H, CH2C6H5),δ ( 3.6 3 - 3.7 0 ppm, 4Η, CH2CH2O)，δ (5.15-5.1 7ppm, I H, CHCH3O)，δ (6.74-6.93ppm, 5Η, C6H5)。
[0115]實(shí)施例2抗腫瘤藥物聚合物膠束凍干制劑制備
[0116](I) mPEG5000-PCL4000-Ac/紫杉醇膠束及其凍干制劑的制備
[0117]取150mg實(shí)施例1中制得的mPEG5(l(IQ-PCL_-AC和30mg紫杉醇溶解于2ml四氫呋喃，攪拌下緩慢滴加5ml超純水，滴加完畢后該溶液在室溫下攪拌過(guò)夜去除有機(jī)溶劑后得帶有明顯藍(lán)色乳光的澄清紫杉醇膠束溶液，加入120mg甘露醇，所得溶液經(jīng)0.22 μ m除菌膜過(guò)濾后凍干得紫杉醇膠束凍干粉。經(jīng)LC-MS/MS分析，藥物包封率為96.5%，載藥量大于15.4%，其粒徑測(cè)定結(jié)果則如圖9中所示，平均粒徑28.7nm，分散系數(shù)TOI=0.1。
[0118]該膠束凍干粉用生理鹽水復(fù)溶成5mg/mL濃度的溶液后，在室溫下穩(wěn)定時(shí)間大于72h。
[0119](2)mPEG2000-PLA1800-BP/多西他賽膠束及其凍干制劑的制備
[0120]取IOOmg多西他賽和1.9g實(shí)施例1中制得的mPEG2(l(IQ-PLA18(l(l-BP溶解于25ml無(wú)水乙醇，45°C下通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑，加入25ml生理鹽水溶解藥膜，加入400mg乳糖后溶液經(jīng)0.22 μ m除菌膜過(guò)濾后凍干后得多西他賽膠束凍干粉。經(jīng)LC-MS/MS分析，藥物包封率為95.8%，載藥量4.76%，其粒徑測(cè)定結(jié)果則如圖10中所示，平均粒徑為23.3nm，分散系數(shù)PDI=0.02。
[0121]該膠束凍干粉經(jīng)生理鹽水復(fù)溶成5mg/mL濃度的溶液后，在室溫下存放90天溶液中溶解狀態(tài)的多西他賽含量大于90%。
[0122](3) mPEG2000-PLGA2000-TB/卡巴他賽膠束及其凍干制劑的制備
[0123]取1.9g實(shí)施例1中制得的mPEG2_-PLGA2Q(l(|-TB加熱至50°C使之熔融，然后加入IOOmg卡巴他賽，在攪拌下使其溶解于聚合物中得到澄清透明的混合物，加入25ml預(yù)熱至50°C的生理鹽水溶解聚合物/藥物的混合物得膠束溶液，再加入400mg蔗糖后溶液經(jīng)0.22除菌膜過(guò)濾后凍干得卡巴他賽膠束凍干粉。經(jīng)LC-MS/MS分析，藥物包封率為96.2%，載藥量大于4.82%，其粒徑測(cè)定結(jié)果則如圖11中所示，平均粒徑為24.2nm，分散系數(shù)小于PDI=0.02。
[0124]該膠束凍干粉經(jīng)生理鹽水復(fù)溶成5mg/mL濃度的溶液后，在室溫下存放90天溶液中溶解狀態(tài)的卡巴他賽含量大于90%。
[0125](4) mPEG2000-PLA1800-BP/姜黃素膠束及其凍干制劑的制備
[0126]取IOOmg姜黃素和1.9g實(shí)施例1中制得的mPEG2(l(IQ-PLA18(l(l-BP溶解于25ml無(wú)水乙醇，50°C下通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑，加入25ml生理鹽水溶解藥膜，加入400mg海藻酸鈉后溶液經(jīng)0.22 μ m除菌膜過(guò)濾后凍干后得姜黃素膠束凍干粉。經(jīng)LC-MS/MS分析，藥物包封率為98.9%，載藥量4.88%，其粒徑測(cè)定結(jié)果平均粒徑為15.3nm,分散系數(shù)I3DI=0.02。
[0127]該膠束凍干粉經(jīng)生理鹽水復(fù)溶成`5mg/mL濃度的溶液后，在室溫下存放24h溶液中溶解狀態(tài)的姜黃素含量大于9`0%。
[0128](5)mPEG2000-PLGA2000-TB/阿霉素膠束及其凍干制劑的制備
[0129]取300mg實(shí)施例1中制得的mPEG2(l(l(l-PLGA2(l(IQ-TB和40mg鹽酸阿霉素于40°C溶解于甲醇，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑，加入50ml濃度為IOmM的HBS緩沖溶液溶解藥膜，加入250mg明膠后溶液經(jīng)0.22 μ m除菌膜過(guò)濾后凍干后得阿霉素膠束凍干粉。經(jīng)LC-MS/MS分析，藥物包封率為94.7%，載藥量大于22.47%，其平均粒徑為19.4nm,分散系數(shù)TOI=0.04。
[0130]該膠束凍干粉經(jīng)生理鹽水復(fù)溶成2mg/mL濃度的溶液后，在室溫下存放24h溶液中溶解狀態(tài)的阿霉素含量大于90%。
[0131]實(shí)施例3穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0132](I) mPEG5000-PCL4000-Ac/紫杉醇膠束穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0133]將mPEG5_-PCL4_-Ac/紫杉醇膠束凍干粉復(fù)溶后(濃度為6mg/ml，以紫杉醇計(jì))放置于25°C的恒溫箱中保存，一定時(shí)間后取出，在1000Orpm下離心IOmin后用高效液相色譜測(cè)定上清液中的藥物含量。
[0134]溶解狀態(tài)的藥物含量隨時(shí)間變化如圖12所示:mPEG5_-PCL4_-Ac/紫杉醇膠束溶液中藥物含量隨時(shí)間的變化，72小時(shí)內(nèi)處于溶解狀態(tài)的藥物保持在95%以上。
[0135](2) mPEG2000-PLA1800-BP/多西他賽膠束穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0136]mPEG2000-PLA1800-BP/多西他賽膠束凍干粉復(fù)溶后(濃度為6mg/ml，以多西他賽計(jì))放置于25°C的恒溫箱中保存，一定時(shí)間后取出，在1000Orpm下離心IOmin后用高效液相色譜測(cè)定上清液中的藥物含量。[0137]溶解狀態(tài)的藥物含量隨時(shí)間變化如圖13所示:mPEG2_-PLA18(l(|-BP/多西他賽膠束溶液中處于溶解狀態(tài)的藥物在開始的15天內(nèi)呈現(xiàn)一定程度的下降，后期藥物的溶出非常緩慢，即使90天內(nèi)溶解狀態(tài)的藥物依然保持在90%以上。
[0138](3) mPEG2000-PLGA2000-TB/卡巴他賽膠束穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0139]mPEG2_-PLGA2_-TB/卡巴他賽膠束凍干粉復(fù)溶后(濃度為6mg/ml，以卡巴他賽計(jì))放置于25°C的恒溫箱中保存，一定時(shí)間后取出，在1000Orpm下離心IOmin后用高效液相色譜測(cè)定上清液中的藥物含量。
[0140]溶解狀態(tài)的藥物含量隨時(shí)間變化如圖14所示:mPEG2_-PLGA2_-TB/卡巴他賽膠束溶液中處于溶解狀態(tài)的藥物在開始的3天內(nèi)呈現(xiàn)一定程度的下降，后期藥物的溶出非常緩慢，即使90天內(nèi)溶解狀態(tài)的藥物依然保持在90%以上。
[0141]實(shí)施例4藥效學(xué)試驗(yàn)
[0142](I)多西他賽注射液與多西他賽膠束凍干粉對(duì)人肺癌H460裸鼠腫瘤抑制作用
[0143]A、藥品及試劑:
[0144]實(shí)施例2中制得的多西他賽膠束凍干粉，由山東靶點(diǎn)藥物研究有限公司提供，
0.9%生理鹽水溶解；
[0145]多西他賽注射液(Docetaxel Injection),每瓶0.5ml:20mg,齊魯制藥有限公司生產(chǎn)。
[0146]空白溶劑對(duì)照(空白膠束，10mg/kg)，由山東靶點(diǎn)藥物研究有限公司提供，0.9%生理鹽水溶解。`
[0147]B、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:
[0148]BALB/c nu小鼠，4~6周齡，雌雄兼用(根據(jù)瘤株需要每批實(shí)驗(yàn)選用同一性別)，由北京華阜康生物科技股份有限公司提供，合格證號(hào):SCXK (京)2009-0004。
[0149]C、飼養(yǎng)設(shè)施條件:
[0150]中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心屏障設(shè)施，許可證編號(hào):SYXK (京)2009-0004，有效期:2009年2月25日~2014年2月25日。
[0151]D、腫瘤瘤株:
[0152]人肺癌H460，細(xì)胞引自ATCC，由本實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行體外培養(yǎng)，接種于裸鼠成瘤，傳代保存。
[0153]E、試驗(yàn)方法
[0154]選擇H460腫瘤生長(zhǎng)良好，全身狀況較好荷瘤動(dòng)物，頸椎脫白處死。無(wú)菌條件下取出瘤塊，用手術(shù)刀切割成直徑2~3mm的瘤塊，套管針接種于裸小鼠腋部皮下。接種后第7~8天，荷瘤鼠平均瘤體積達(dá)110~120mm3許，將動(dòng)物按瘤體積大小分層分組，每組8只。
[0155]設(shè)陰性對(duì)照組、空白溶劑對(duì)照組、多西他賽注射液組(10mg/kg/次)及多西他賽膠束凍干粉組(10mg/kg/次，以多西他賽計(jì));其中陰性對(duì)照組動(dòng)物腫瘤自然生長(zhǎng)，空白溶劑對(duì)照組采用與多西他賽膠束凍干粉組相同體積溶劑，多西他賽注射液也稀釋成與多西他賽膠束凍干粉組相同體積給藥，各給藥組同時(shí)靜脈注射。
[0156]自分組當(dāng)日開始，每隔3天對(duì)各組動(dòng)物按計(jì)劃靜脈注射給藥I次，共給藥3次。待陰性對(duì)照組平均腫瘤體積達(dá)2000mm3左右時(shí)終止觀察。
[0157]實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)及療效評(píng)價(jià)方法:[0158](A)腫瘤體積計(jì)算公式:V=aXb2/2 (其中a、b分別表示長(zhǎng)和寬)
[0159](B)計(jì)算相對(duì)腫瘤體積(RTV)，計(jì)算公式為:Vt/Vo
[0160](其中No為分籠給藥時(shí)測(cè)量所得TV，Vt為以后每次測(cè)量時(shí)的TV。)
[0161]TV為腫瘤體積。
[0162](C)抗腫瘤活性的評(píng)價(jià)指標(biāo)為相對(duì)腫瘤增殖率T/C (%)計(jì)算公式為:
[0163]
【權(quán)利要求】
1.一種兩親性嵌段共聚物，其特征在于:包括親水性鏈段和疏水性鏈段，其親水性鏈段為數(shù)均分子量在400-20000之間的聚乙二醇或聚乙二醇單甲醚，其疏水性鏈段選自采用疏水性基團(tuán)封端的數(shù)均分子量在500-100000之間的聚丙交酯、聚乙交酯、聚乙丙交酯、聚己內(nèi)酯、聚碳酸酯、或者聚二氧環(huán)己酮中的一種，所述的疏水性基團(tuán)選自乙?；?、叔丁?；?、叔丁乙?；?、苯甲?；?、氨基酸殘基、或氨基酸衍生物殘基中的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩親性嵌段共聚物，其特征在于所述的氨基酸衍生物為Y-芐基谷氨酸、β -芐基天冬氨酸或氨基得到保護(hù)的氨基酸衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的兩親性嵌段共聚物，其特征在于所述的氨基酸衍生物為含有芐基保護(hù)或者叔丁氧羰基保護(hù)的氨基酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的兩親性嵌段共聚物，其特征在于所述的氨基酸衍生物為叔丁氧羰基苯丙氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩親性嵌段共聚物，其特征在于所述疏水性鏈段的數(shù)均分子量在1000~50000之間；所述親水性鏈段的數(shù)均分子量在750~5000之間。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5的兩親性嵌段共聚物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: O取數(shù)均分子量在400-20000之間的親水性鏈段加入到聚合瓶中，加熱至IOO0C~130°C真空脫水2tT4h后加入形成疏水性鏈段的聚合物單體和單體重量0.3%。_1%0的催化劑辛酸亞錫，真空密閉反應(yīng)瓶，上述反應(yīng)物在100°c ~150°C反應(yīng)12tT24h后用二氯甲烷溶解，加入乙醚充分沉淀聚合物后經(jīng)過(guò)濾，真空干燥得親水性鏈段和疏水性鏈段組成的嵌段共聚物，所述的親水性鏈 段為聚乙二醇或聚乙二醇單甲醚； 2)取親水性鏈段和疏水性鏈段組成的嵌段共聚物，用乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯或雙蒸水溶解，而后加入乙酰基、叔丁酰基、叔丁乙?；?、苯甲酰基、氨基酸殘基、或氨基酸衍生物殘基進(jìn)行反應(yīng)，使端羥基反應(yīng)形成疏水性基團(tuán)，過(guò)濾去除不溶物后加入足量乙醚沉淀聚合物，過(guò)濾真空干燥后得目標(biāo)共聚物。
7.一種膠束載藥系統(tǒng)，其特征在于該膠束載藥系統(tǒng)包含至少一種權(quán)利要求1、2、3、4或5任一所述的兩親性嵌段共聚物、治療有效量的至少一種抗腫瘤藥物以及藥學(xué)上可接受的藥用輔料。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的膠束載藥系統(tǒng)，其特征在于所述的藥用輔料為凍干賦型劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的膠束載藥系統(tǒng)，其特征在于所述的凍干賦型劑選自乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、海藻酸鈉或明膠中的至少一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的膠束載藥系統(tǒng)，其特征在于:所述的抗腫瘤藥物選自紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽、萊龍?zhí)┧兀S素、阿霉素或表阿霉素中的至少一種。
【文檔編號(hào)】A61K9/00GK103772686SQ201210414318
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月26日
【發(fā)明者】劉珂, 龔飛榮, 許卉, 范華英, 郎躍武, 韓飛, 車鑫, 鄒曉麗 申請(qǐng)人:蘇州雷納藥物研發(fā)有限公司