一種基于環(huán)狀內(nèi)酯的兩親嵌段聚合物合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種基于環(huán)狀內(nèi)酯的兩親嵌段聚合物合成工藝，包括以下幾個(gè)步驟：(1)將辛酸亞錫溶于甲苯中，配制成辛酸亞錫溶液待用；(2)將步驟(1)所得的辛酸亞錫溶液與親水性聚乙二醇及環(huán)狀內(nèi)酯混合，加熱反應(yīng)即得兩親嵌段聚合物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明以水熱合成反應(yīng)釜作為反應(yīng)裝置，一步完成聚合反應(yīng)，簡(jiǎn)單易行、安全可靠。本發(fā)明中確定反應(yīng)原料的投料比后，只需調(diào)節(jié)反應(yīng)時(shí)間來(lái)控制反應(yīng)產(chǎn)物的分子量，變量單一，可控性強(qiáng)。
【專利說(shuō)明】
一種基于環(huán)狀內(nèi)酯的兩親嵌段聚合物合成工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及高分子合成工藝領(lǐng)域，具體涉及一種基于環(huán)狀內(nèi)酯的兩親嵌段聚合物合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]兩親性聚合物因具有一定條件下可自組裝成納米粒子的特性而被廣泛用于生物醫(yī)藥等領(lǐng)域。目前應(yīng)用較多的兩親性聚合物的組分主要采用已被FDA批準(zhǔn)的聚乙二醇(PEG)和生物可降解的聚酯(如聚己內(nèi)酯、聚乳酸等)。而獲得這類兩親性聚合物通常采用含有特殊官能團(tuán)的PEG與其匹配功能團(tuán)反應(yīng)的功能化聚酯反應(yīng)獲得或者利用PEG開環(huán)環(huán)狀內(nèi)酯。其中開環(huán)聚合的合成法更為普遍。目前采用PEG開環(huán)內(nèi)酯的制備一般為真空封管聚合，該法投料后需要通過(guò)抽真空通氮?dú)鈦?lái)制造無(wú)水無(wú)氧的真空環(huán)境，對(duì)反應(yīng)瓶的耐真空度防爆等有要求，且投料完成后需要抽真空的同時(shí)用明火進(jìn)行封管，存在安全隱患，且不易擴(kuò)大化生產(chǎn)。另外也有采用常壓通惰性氣體保護(hù)的合成工藝，惰性氣體保護(hù)需要一直開啟至反應(yīng)結(jié)束，且通常難以獲得窄分散性高分子量的兩親性聚合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種合成條件安全易控制、易于擴(kuò)大化生產(chǎn)的基于環(huán)狀內(nèi)酯的兩親嵌段聚合物合成工藝。
[0004]本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn):一種基于環(huán)狀內(nèi)酯的兩親嵌段聚合物合成工藝，該生產(chǎn)工藝包括以下幾個(gè)步驟:
[0005](I)將催化劑溶于甲苯中，配制成催化劑溶液待用；
[0006](2)將步驟(I)所得的催化劑溶液與引發(fā)劑及環(huán)狀內(nèi)酯混合，加熱反應(yīng)即得兩親嵌段聚合物。
[0007]所述的催化劑為辛酸亞錫、金屬基(如鋅)催化劑或稀土金屬基催化劑，所述金屬基催化劑和稀土金屬基催化劑具有開環(huán)催化功能。
[0008]所述的催化劑溶液中催化劑的體積濃度為0.05%?I%。
[0009]所述的引發(fā)劑為親水性聚乙二醇或其他含有活潑氫的聚多糖或聚多肽等。
[0010]所述的親水性聚乙二醇包括mPEG-OH或Ma 1-PEG-OH。
[0011]所述的親水性聚乙二醇的分子量為1000?8000，提供足夠的親水端。
[0012]所述的環(huán)狀內(nèi)酯包括ε-己內(nèi)酯、戊內(nèi)酯、丙交酯、乙交酯或丙交乙交酯中的一種。
[0013]所述的催化劑和環(huán)狀內(nèi)酯的摩爾之比為(0.1%?0.3%):1，所述引發(fā)劑與環(huán)狀內(nèi)酯的質(zhì)量之比為1: (I?50)。
[0014]本工藝的原理如下:一般采用胺、醇、羧酸及羥基酸等活潑氫體系作為引發(fā)劑，采用鋁、鋅、錫及稀土金屬類等金屬單質(zhì)或化合物作為催化劑。考慮終產(chǎn)品的生物醫(yī)用，依所用的原料包括引發(fā)劑及催化劑需低毒或者無(wú)毒、高效，生物相容性好。金屬基催化劑大多具有低毒性，用良溶劑(如甲苯)分散后可精準(zhǔn)取用所需含量，盡可能控制0.3%以內(nèi)，以確保終產(chǎn)品的生物安全性。根據(jù)親水性聚乙二醇的分子量來(lái)確定所需對(duì)應(yīng)比例的內(nèi)酯質(zhì)量，以保證終產(chǎn)品的兩親性能夠自組裝成穩(wěn)定的膠束納米粒子。
[0015]步驟(I)所述的配制成催化劑溶液以及步驟(2)所述的混合在無(wú)水無(wú)氧手套箱中進(jìn)行。即在無(wú)水無(wú)氧手套箱中配制一定濃度的辛酸亞錫/甲苯混合溶液;在無(wú)水無(wú)氧手套箱中將聚合物PEG、環(huán)狀內(nèi)酯、辛酸亞錫甲苯溶液加入裝有攪拌子的反應(yīng)器里，置于反應(yīng)釜聚四氟乙烯襯套中；在無(wú)水無(wú)氧手套箱中將聚四氟乙烯襯套放入反應(yīng)釜金屬外套中，擰緊釜蓋，然后用螺桿把釜蓋旋扭擰緊為止。此種環(huán)境下操作可保證整個(gè)反應(yīng)體系無(wú)水無(wú)氧，排除有氧有水環(huán)境下導(dǎo)致副產(chǎn)物增多，所得聚合物分散系數(shù)較大。
[0016]所述的加熱反應(yīng)在裝有攪拌子的反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行，所述反應(yīng)器密封于含有聚四氟乙烯襯套的反應(yīng)釜中，該反應(yīng)釜通過(guò)油浴加熱，所述加熱反應(yīng)的溫度為90?150°C，反應(yīng)時(shí)間為I?20h。
[0017]此反應(yīng)裝置不僅能夠正常磁力攪拌，使得反應(yīng)混合物混合均勻并充分接觸，提高反應(yīng)效率。同時(shí)由于反應(yīng)釜的外套密封保護(hù)，使得常壓密封的體系在加熱反應(yīng)過(guò)程中不會(huì)出現(xiàn)爆破等險(xiǎn)情，極大提高了實(shí)驗(yàn)安全系數(shù)，同時(shí)也不需要常規(guī)做法中需要整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中一直通干燥的惰性氣體保護(hù)措施。
[0018]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在以下幾方面:
[0019](I)以水熱合成反應(yīng)釜作為反應(yīng)裝置，一步完成聚合反應(yīng)，簡(jiǎn)單易行、安全可靠；
[0020](2)本發(fā)明中確定反應(yīng)原料的投料比后，只需調(diào)節(jié)反應(yīng)時(shí)間來(lái)控制反應(yīng)產(chǎn)物的分子量，變量單一，可控性強(qiáng)；
[0021](3)選用無(wú)水無(wú)氧手套箱作為投料過(guò)程的場(chǎng)所，簡(jiǎn)化了投料的過(guò)程，節(jié)省了反應(yīng)前的準(zhǔn)備時(shí)間，避免了采用雙排管進(jìn)行抽通氮?dú)獾倪^(guò)程，有效的確保了反應(yīng)所需要的無(wú)水無(wú)氧環(huán)境。
【附圖說(shuō)明】
[0022]圖1為實(shí)施案例I中反應(yīng)產(chǎn)物mPEG-PCL的凝膠滲透色譜圖；
[0023]圖2為為實(shí)施案例2中反應(yīng)產(chǎn)物mPEG-PLLA的凝膠滲透色譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0024]下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說(shuō)明，本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。
[0025]實(shí)施例1
[0026]A.將反應(yīng)所需的反應(yīng)原料mPEG-OH、ε -己內(nèi)酯、辛酸亞錫、甲苯、硅烷化處理后的聚合管、水熱合成反應(yīng)釜、攪拌子放入無(wú)水無(wú)氧手套箱中；
[0027]B.在無(wú)水無(wú)氧手套箱中配制體積比為0.1 %辛酸亞錫/甲苯混合溶液；
[0028]C.在無(wú)水無(wú)氧手套箱中將50mg mPEG-OH和450mge-己內(nèi)酯加入硅烷化處理后的裝有攪拌子的聚合管中，再加入ImL無(wú)水甲苯及3.2yL的0.1%辛酸亞錫/甲苯混合溶液。
[0029]D.在無(wú)水無(wú)氧手套箱中，用錫紙對(duì)裝有反應(yīng)試劑的聚合管進(jìn)行封口后放入聚四氟乙烯襯套中，并用錫箔紙?zhí)畛溟g隙使聚合管在襯套中固定，然后將聚四氟乙烯襯套放入釜中，接著擰緊釜蓋，然后用螺桿把釜蓋旋扭擰緊為止；
[0030]E.將反應(yīng)釜從無(wú)水無(wú)氧手套箱中取出后，立即在臺(tái)鉗上再次擰緊后，放入已恒溫至135°C的油浴中反應(yīng)(此溫度下，其內(nèi)的聚四氟乙烯內(nèi)膽約110°C?115°C)，油浴高度為反應(yīng)釜蓋子下方0.5cm處反應(yīng)9.5h，轉(zhuǎn)速520rpm。反應(yīng)結(jié)束后，加熱攪拌同時(shí)停止，快速拿出反應(yīng)釜冰水冷卻后取出內(nèi)膽，再放置冷凍室快速冷卻。
[0031]F.用盡可能少的二氯甲烷超聲溶解反應(yīng)產(chǎn)物，然后向其中滴加10倍于二氯甲烷體積的冰乙醚，4oC冰箱靜置過(guò)夜后離心收集沉淀；
[0032]H.重復(fù)溶解-沉淀2-3次；
[0033]1.將離心沉淀放置于40 °C的真空干燥箱中真空干燥24h;
[0034]J.對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行凝膠滲透色譜分析，結(jié)果如圖1所示，產(chǎn)物數(shù)均分子量約20000，產(chǎn)率為 20%。
[0035]實(shí)施例2
[0036]A.將反應(yīng)所需的反應(yīng)原料mPEG-OH、L-丙交酯、辛酸亞錫、甲苯、硅烷化處理后的聚合管、水熱合成反應(yīng)釜、攪拌子放入無(wú)水無(wú)氧手套箱中；
[0037]B.在無(wú)水無(wú)氧手套箱中配制體積比為0.1 %辛酸亞錫/甲苯混合溶液；
[0038]C.在無(wú)水無(wú)氧手套箱中將300mg mPEG-OH和300mgL_丙交酯加入硅烷化處理后的裝有攪拌子的聚合管中，再加入ImL的甲苯溶液，20yL的0.1 %辛酸亞錫/甲苯混合溶液。
[0039]D.在無(wú)水無(wú)氧手套箱中，用錫紙對(duì)裝有反應(yīng)試劑的聚合管進(jìn)行封口后放入聚四氟乙烯襯套中，并用錫箔紙?zhí)畛溟g隙使聚合管在襯套中固定，然后將聚四氟乙烯襯套放入釜中，接著擰緊釜蓋，然后用螺桿把釜蓋旋扭擰緊為止；
[0040]E.將水熱合成反應(yīng)釜從無(wú)水無(wú)氧手套箱中取出后，立即在臺(tái)鉗上再次擰緊后，放入已恒溫至135°C的油浴中反應(yīng)(此溫度下，其內(nèi)的聚四氟乙烯襯套約110°C?115°C)，油浴高度為反應(yīng)釜蓋子下方0.5cm處反應(yīng)8h，轉(zhuǎn)速520rpm。反應(yīng)結(jié)束后，加熱攪拌同時(shí)停止，自然冷卻至室溫，得到以mPEG-PCL兩親性聚合物。
[0041]F.除去反應(yīng)產(chǎn)物中的溶劑甲苯后加入盡可能少的二氯甲烷超聲溶解反應(yīng)產(chǎn)物。
[0042]G.向上述容有反應(yīng)產(chǎn)物的二氯甲烷溶液中滴加10倍于二氯甲烷體積的乙醚，靜置Ih后離心收集沉淀。
[0043]H.重復(fù)溶解-沉淀2-3次。
[0044]1.將離心沉淀放置于40°C的真空干燥箱中真空干燥24h;
[0045]J.對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行凝膠滲透色譜分析，結(jié)果如圖2所示，產(chǎn)物數(shù)均分子量約10000，產(chǎn)率為42%。
[0046]實(shí)施例3
[0047]A.將反應(yīng)所需的反應(yīng)原料Mal-PEG-OH、丙交乙交酯、辛酸亞錫、甲苯、硅烷化處理后的聚合管、水熱合成反應(yīng)釜、攪拌子放入無(wú)水無(wú)氧手套箱中；
[0048]B.在無(wú)水無(wú)氧手套箱中配制體積比為0.05%辛酸亞錫/甲苯混合溶液；
[0049]C.在無(wú)水無(wú)氧手套箱中將300mg Mal-PEG-OH和300mgL_丙交乙交酯加入硅烷化處理后的裝有攪拌子的聚合管中，再加入混合溶液，使其中丙交乙交酯與辛酸亞錫的摩爾比為1:0.1% O
[0050]D.在無(wú)水無(wú)氧手套箱中，用錫紙對(duì)裝有反應(yīng)試劑的聚合管進(jìn)行封口后放入聚四氟乙烯襯套中，并用錫箔紙?zhí)畛溟g隙使聚合管在襯套中固定，然后將聚四氟乙烯襯套放入釜中，接著擰緊釜蓋，然后用螺桿把釜蓋旋扭擰緊為止；
[0051]E.將水熱合成反應(yīng)釜從無(wú)水無(wú)氧手套箱中取出后，立即在臺(tái)鉗上再次擰緊后，放入已恒溫至I1tC的油浴中反應(yīng)(此溫度下，其內(nèi)的聚四氟乙烯襯套約90°C)，油浴高度為反應(yīng)釜蓋子下方0.5cm處反應(yīng)20h，轉(zhuǎn)速520rpm。反應(yīng)結(jié)束后，加熱攪拌同時(shí)停止，自然冷卻至室溫，即得兩親嵌段聚合物。
[0052]F.除去反應(yīng)產(chǎn)物中的溶劑甲苯后加入盡可能少的二氯甲烷超聲溶解反應(yīng)產(chǎn)物。
[0053]G.向上述容有反應(yīng)產(chǎn)物的二氯甲烷溶液中滴加10倍于二氯甲烷體積的乙醚，靜置Ih后離心收集沉淀，并重復(fù)2?3次。
[0054]H.將離心沉淀放置于40 °C的真空干燥箱中真空干燥24h;
[0055]1.對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行凝膠滲透色譜分析，產(chǎn)物數(shù)均分子量約8000，產(chǎn)率為50%。
[0056]實(shí)施例4
[0057]A.將反應(yīng)所需的反應(yīng)原料Ma 1-PEG-0H、戊內(nèi)酯、辛酸亞錫、甲苯、硅烷化處理后的聚合管、水熱合成反應(yīng)釜、攪拌子放入無(wú)水無(wú)氧手套箱中；
[0058]B.在無(wú)水無(wú)氧手套箱中配制體積比為I %辛酸亞錫/甲苯混合溶液；
[0059]C.在無(wú)水無(wú)氧手套箱中將300mg Mal-PEG-OH和6mgL_丙交乙交酯加入硅烷化處理后的裝有攪拌子的聚合管中，再加入混合溶液，使其中丙交乙交酯與辛酸亞錫的摩爾比為1:0.3%。
[0060]D.在無(wú)水無(wú)氧手套箱中，用錫紙對(duì)裝有反應(yīng)試劑的聚合管進(jìn)行封口后放入聚四氟乙烯襯套中，并用錫箔紙?zhí)畛溟g隙使聚合管在襯套中固定，然后將聚四氟乙烯襯套放入釜中，接著擰緊釜蓋，然后用螺桿把釜蓋旋扭擰緊為止；
[0061]E.將水熱合成反應(yīng)釜從無(wú)水無(wú)氧手套箱中取出后，立即在臺(tái)鉗上再次擰緊后，放入已恒溫至185°C的油浴中反應(yīng)(此溫度下，其內(nèi)的聚四氟乙烯襯套約150°C)，油浴高度為反應(yīng)釜蓋子下方0.5cm處反應(yīng)Ih，轉(zhuǎn)速520rpm。反應(yīng)結(jié)束后，加熱攪拌同時(shí)停止，自然冷卻至室溫，即得兩親嵌段聚合物。
[0062]F.除去反應(yīng)產(chǎn)物中的溶劑甲苯后加入盡可能少的二氯甲烷超聲溶解反應(yīng)產(chǎn)物。
[0063]G.向上述容有反應(yīng)產(chǎn)物的二氯甲烷溶液中滴加10倍于二氯甲烷體積的乙醚，靜置Ih后離心收集沉淀。H.重復(fù)溶解-沉淀2-3次。
[0064]H.將離心沉淀放置于40 °C的真空干燥箱中真空干燥24h;
[0065]1.對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行凝膠滲透色譜分析，產(chǎn)物數(shù)均分子量約7000，產(chǎn)率為28%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種基于環(huán)狀內(nèi)酯的兩親嵌段聚合物合成工藝，其特征在于，該合成工藝包括以下幾個(gè)步驟: (1)將催化劑溶于甲苯中，配制成催化劑溶液待用； (2)將步驟(I)所得的催化劑溶液與引發(fā)劑及環(huán)狀內(nèi)酯混合，加熱反應(yīng)即得兩親嵌段聚合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于環(huán)狀內(nèi)酯的兩親嵌段聚合物合成工藝，其特征在于，所述的催化劑為辛酸亞錫、金屬基催化劑或稀土金屬基催化劑，所述金屬基催化劑和稀土金屬基催化劑具有開環(huán)催化功能。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于環(huán)狀內(nèi)酯的兩親嵌段聚合物合成工藝，其特征在于，所述的催化劑溶液中催化劑的體積濃度為0.05%?I %。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于環(huán)狀內(nèi)酯的兩親嵌段聚合物合成工藝，其特征在于，所述的引發(fā)劑為親水性聚乙二醇。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種基于環(huán)狀內(nèi)酯的兩親嵌段聚合物合成工藝，其特征在于，所述的親水性聚乙二醇包括mPEG-OH或Mal-PEG-OH。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種基于環(huán)狀內(nèi)酯的兩親嵌段聚合物合成工藝，其特征在于，所述的親水性聚乙二醇的分子量為1000?8000。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于環(huán)狀內(nèi)酯的兩親嵌段聚合物合成工藝，其特征在于，所述的環(huán)狀內(nèi)酯包括ε_(tái)己內(nèi)酯、戊內(nèi)酯、丙交酯、乙交酯或丙交乙交酯中的一種。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于環(huán)狀內(nèi)酯的兩親嵌段聚合物合成工藝，其特征在于，所述的催化劑和環(huán)狀內(nèi)酯的摩爾之比為(0.1%?0.3%):1，所述引發(fā)劑與環(huán)狀內(nèi)酯的質(zhì)量之比為1:(1?50)。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于環(huán)狀內(nèi)酯的兩親嵌段聚合物合成工藝，其特征在于，步驟(I)所述的配制成催化劑溶液以及步驟(2)所述的混合在無(wú)水無(wú)氧手套箱中進(jìn)行。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于環(huán)狀內(nèi)酯的兩親嵌段聚合物合成工藝，其特征在于，所述的加熱反應(yīng)在裝有攪拌子的反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行，所述反應(yīng)器密封于含有聚四氟乙烯襯套的反應(yīng)釜中，所述加熱反應(yīng)的溫度為90?150°C，反應(yīng)時(shí)間為I?20h。
【文檔編號(hào)】C08G63/664GK106084193SQ201610539032
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年7月11日
【發(fā)明人】李永勇, 董海青, 劉萍
【申請(qǐng)人】同濟(jì)大學(xué)