雜環(huán)苯甲酰胺類化合物、藥用組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有式（Ⅰ）結(jié)構(gòu)特征的雜環(huán)苯甲酰胺類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子。該雜環(huán)苯甲酰胺類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，可以有效抑制多種腫瘤細胞的生長，并對BCR-ABL，c-Kit，PDGFR等蛋白酶產(chǎn)生抑制作用，可用于制備抗腫瘤藥物，并可以克服現(xiàn)有藥物（Gleevec）誘發(fā)的耐藥。
【專利說明】雜環(huán)苯甲酰胺類化合物、藥用組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種雜環(huán)苯甲酰胺類化合物、藥用組合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤是目前人類健康和生命的頭號殺手，其發(fā)病率僅次于心血管類疾病。并且隨著環(huán)境污染或其它因素的影響，惡性腫瘤的發(fā)病率呈快速上升趨勢。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2003年公布的數(shù)據(jù)，2000年全球共有惡性腫瘤患者1000萬，因惡性腫瘤死亡者高達620萬，占總死亡人數(shù)的12% -25%。預(yù)期到2020年，全球每年新發(fā)病例將達1500萬。近年來，雖有一些新型的酪氨酸蛋白抑制劑等靶向新藥的開發(fā)上市，但仍遠遠無法滿足日益增長的臨床癌癥病人的需要?？鼓[瘤藥物研發(fā)也仍是目前藥物研發(fā)界的重要研究方向。
[0003]腫瘤分子靶向治療是基于對腫瘤生長密切相關(guān)的關(guān)鍵分子通過化學(xué)或生物學(xué)手段選擇性殺傷腫瘤細胞的一種治療方法。靶向治療的特點為:特異性高，選擇性強，毒副作用較輕；聯(lián)合應(yīng)用時，它可加強傳統(tǒng)化療、放療的療效，減少術(shù)后復(fù)發(fā)。以GleeVec(STI571，伊馬替尼，商品名為格列衛(wèi))為代表的靶向藥物為腫瘤化療開創(chuàng)了一個新時代。腫瘤靶向治療在短短幾年內(nèi)得到了迅速發(fā)展。腫瘤靶向治療的出現(xiàn)已對傳統(tǒng)給藥觀念和模式構(gòu)成沖擊，例如，因毒副作用小，靶向藥物在I期臨床試驗中往往無法達到劑量限制性毒性和最大耐受劑量；用靶向治療藥物時，無需用最大耐受劑量即可達到滿意療效。腫瘤靶向治療是腫瘤治療的熱點和發(fā)展趨勢。
[0004]蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一類能夠催化多種重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上的酚羥基發(fā)生磷酸化，進而激活功能蛋白的功能的蛋白質(zhì)酶系。人體內(nèi)的520多種蛋白激酶中大約有一半是酪氨酸激酶(PTKs)。它們在細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路中占據(jù)了十分重要的地位，調(diào)節(jié)著細胞體內(nèi)生長、分 化、死亡等一系列生理化過程。蛋白酪氨酸激酶功能失調(diào)會引發(fā)生物體內(nèi)的一系列疾病。研究表明，半數(shù)以上的原癌基因和癌基因的激活都與蛋白酪氨酸激酶相關(guān)。蛋白酪氨酸激酶的異常表達可導(dǎo)致細胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，進而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。此外，酪氨酸激酶的異常表達還與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗藥性密切相關(guān)。以酪氨酸激酶為靶點進行抗腫瘤藥物研發(fā)成為國際上的一個熱點，也是各國藥物開發(fā)機構(gòu)研究投入的重點。
[0005]目前為止，已有數(shù)十種蛋白酪氨酸激酶小分子抑制劑和抗體進入臨床試驗，有的已經(jīng)上市，并取得了較好的治療效果。如:用于治療費城染色體呈陽性慢性髓樣白血病(CML)及胃腸間質(zhì)瘤的Bcr-Abl抑制劑Gleevec ;用于治療非小細胞肺癌的EGFR抑制劑Iressa和Tarceva等。Gleevec是第一個在了解癌癥的病因后合理設(shè)計開發(fā)，并取得了顯著成效的腫瘤治療藥物，它的成功是癌癥治療的一個里程碑。這一重大成就也被美國《科學(xué)》雜志列入2001年度十大科技新聞。
[0006]針對蛋白酪氨酸激酶的特異性小分子抑制物在臨床腫瘤治療中獲得的巨大成功進一步證實了蛋白酪氨酸激酶是關(guān)鍵性的治療靶點，同時也說明其在腫瘤發(fā)生中的重要性。 有確切證據(jù)證明蛋白酪氨酸激酶編碼基因突變引起腫瘤發(fā)生的例子包括=Bcr-Abl與慢性粒細胞性白血病(chronic myeloid leukemia, CML) ;c_Kit與胃腸間質(zhì)瘤(GIST)、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥(systemic mastocytosis, SM) ;H)GFR和慢性骨髓單核細胞性白血病(chronic myelomonocytic leukemia)、隆突性皮膚纖維肉瘤(dermatofibrosarcomaprotuberan)、高嗜酸細胞綜合征；Flt3與部分急性粒細胞性白血??；B_Raf與黑色素瘤(melanoma) ;RET與甲狀腺癌等。此外，c-Kit與小細胞肺癌有密切關(guān)系。
[0007]2001年美國FDA批準的用以治療慢性粒細胞性白血病(CML)的第一個靶向治療藥物Gleevec主要作用于Bcr-Abl, c_Kit, PDGFR等。臨床上Gleevec單藥治療可使98%的CML病人獲得臨床血液學(xué)的緩解，53%獲得細胞遺傳學(xué)緩解。
[0008]然而隨著STI571在臨床上的廣泛應(yīng)用，耐藥問題日益突出:部分癌癥病人對STI571天然耐受(primary resistance);另一部分病人開始用藥時有反應(yīng),但在用藥治療過程中逐漸出現(xiàn)獲得性耐受(secondary resistance)。長期服用的患者易產(chǎn)生耐受性。耐受性是指慢性期患者經(jīng)STI571治療后未出現(xiàn)完全血液學(xué)反應(yīng)或加速期和急變期患者經(jīng)STI571治療后未能恢復(fù)到慢性期。臨床上，急變期(blast-crisis)的慢性粒細胞性白血病(CML)、Bcr-Abl 陽性的急性淋巴母細胞性白血病(Acute lymphoblastic leukemia, ALL)病人對STI571耐受較普遍，約70%的這兩類病人在用藥3-6個月出現(xiàn)對STI571耐藥。而且一旦出現(xiàn)耐藥，病情往往進展迅速。獲得性耐受被認為是腫瘤細胞為逃避殺傷的一種防衛(wèi)，其機制有多種，包括:①靶基因(Bcr-Abl，c-Kit，PDGFR)擴增；②靶基因突變；③靶基因非依賴性腫瘤克隆的形成α-l酸性糖蛋白的產(chǎn)生和多藥耐受基因MDRl的過度表達。但目前公認的主要機制是靶基因(Bcr-Abl，c-Kit，PDGFR)表達產(chǎn)物激酶域的繼發(fā)突變(secondary mutation)。研究表明與STI571耐受關(guān)系明確的靶基因的常見點突變位點包括Bcr-Abl的E255K、E255V、T315I及D276G, c-Kit的D816V等。攜有這些突變的患者容易復(fù)發(fā)，預(yù)后不好。有報道指出僅有50%的轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤(GIST)病人對STI571反應(yīng)，效果可靠，而這部分病人攜帶有c-Kit臨膜域V560G突變。此外，尚有50%的轉(zhuǎn)移性GIST病人對STI571缺乏反應(yīng)。c-Kit酪氨酸激酶域的點突變(如D816V，T315I)則對STI571非常耐受。體外實驗表明STI571不能抑制攜有D816V c-Kit以及T315I突變株細胞的增殖；攜有D816V c-Kit的系統(tǒng)性肥大細胞增多癥病人對STI571也不反應(yīng)。
[0009]如何克服STI571抵抗性是當今腫瘤醫(yī)學(xué)的重要課題。尋找新型的酪氨酸激酶小分子抑制物是克服STI571抵抗性的的重要途徑。例如，最近上市的酪氨酸激酶小分子抑制物Nilotinib (AMN107，尼羅替尼)、Dasatinib (BMS-354825，達沙替尼)對部分(而不是全部)STI571抵抗性Bcr-Abl點突變病例有效。AMN107結(jié)合Abl激酶的位置與STI571相同，也是競爭性結(jié)合到非活化構(gòu)型的Abl激酶，但與Abl的親和力比STI571更強，藥效約是后者的10-50倍。AMN107對除T315I之外的15種點突變細胞有明顯的抑制作用，IC50在lO-lOOOnM。與STI571和AMN107不同，BMS-354825可以同時結(jié)合和抑制未活化和已活化的Bcr-Abl。BMS-354825對除了 T315I之外的15種點突變細胞有明顯的抑制作用，IC50在10-125nM。但是，AMN107 和 BMS-354825 對 Bcr-Abl (T315I)無效，且 AMN107 和 STI571 對c-Kit D816V點突變細胞無效。因此，研制出新型的、能有效殺傷STI571抵抗性c-KIT點突變(D816V)和Bcr-Abl點突變(包括T315I)攜帶細胞的小分子化合物在全球腫瘤治療科學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界都顯得十分必要和迫切。[0010]事實上，目前的蛋白酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物大多存在著藥物誘導(dǎo)抗藥性基因突變，并面臨著臨床適用范圍較窄和等問題。因此，開發(fā)第二代蛋白酪氨酸激酶抑制劑以克服現(xiàn)有藥物耐受并提高臨床效果，具有重大意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011 ] 基于此，本發(fā)明的目的是提供一種雜環(huán)苯甲酰胺類化合物。
[0012]具體的技術(shù)方案如下:
[0013]具有式(I )結(jié)構(gòu)特征的雜環(huán)苯甲酰胺類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體
異構(gòu)體或前藥分子:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.具有式(I )結(jié)構(gòu)特征的雜環(huán)苯甲酰胺類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雜環(huán)苯甲酰胺類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子，其特征在于，其中R1任選自: 1)2-取代嘧啶基
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雜環(huán)苯甲酰胺類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子，其特征在于，所述R1所選2-取代嘧啶類，為以下結(jié)構(gòu)之一:
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雜環(huán)苯甲酰胺類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子，其特征在于，所述R1所選五元并六元雜環(huán)，為以下結(jié)構(gòu)之一:
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雜環(huán)苯甲酰胺類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子，其特征在于，其中 R2任選自以下結(jié)構(gòu): 1）H; 2)CH3, CH2CH3;
3）
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雜環(huán)苯甲酰胺類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子，其特征在于，其中 當R4為H，R3任選自:
1)H；
2)CH2\R5R6 ；
3)(CH2)n-Het1 ； 或R3為H，R4任選自:
1)H；
2)Het2 ； R5> R6的定義與權(quán)利要求1相同，η為1，Het1選自以下結(jié)構(gòu):
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雜環(huán)苯甲酰胺類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子，其特征在于， R1任選自:
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雜環(huán)苯甲酰胺類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥分子，其特征在于，所述雜環(huán)苯甲酰胺類化合物選自以下化合物: 3-(4-(2-(環(huán)己氨基)嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)_4_甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(2-異丙胺基嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)_4_甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(2-芐胺基嘧啶-5-取代)-1!1-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4- (2-胺基嘧啶-5-取代)-1H-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)_4_甲基-N- (4- (4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(2-甲胺基嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(2-乙胺基嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(2-環(huán)丙胺基嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)_4_甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 4-甲基-N-(4- (4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3- (4- (2-(哌啶-1-取代)嘧啶-5-取代)-1H-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺； 4-甲基-N- (4- ((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4- (2-(苯胺基)嘧啶-5-取代)-1H-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺； 3-(4-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)_4_甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡唑[I, 5-a]嘧啶-6-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺； 3-(4-(2-( 二甲氨基)嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)_4_甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 3-(4- (2-氨基喹唑啉-6-取代)-1H-1, 2，3-三氮唑基_1_取代)_4_甲基-N- (4-(哌嗪-1-取代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 3-(4- (1H- B引哚-5-取代)-1Η-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)_4_甲基-N- (4- ((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 4-甲基-3-(4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶_5_取代)-1H-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-([1，2，4]三氮唑[I, 5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(1Η-吲唑-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基_1_取代)_4_甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡唑[I, 5-a]嘧啶-3-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺； 3-(4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-取代)_1Η_1，2，3三氮唑基-1-取代)_4_甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 3- (4- (1H-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(4-羥苯基)-1!1-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶_1_取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N- (4- (4-甲基-1，4- 二氮卓-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3- (4- (1H-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4- (1H-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(吡咯-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； (S)-3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η_1，2，3-三氮唑基-1-取代)-N- (4- (3- 二甲氨基吡咯-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺； (R)-3-(4-(IH-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η_1，2，3-三氮唑基-1-取代)-N- (4- (3- 二甲氨基吡咯-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺； 4-甲基-3-(4-(吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代)_1Η_1，2，3-三氮唑基-1-取代)-N-(4-(吡咯-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η1, 2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-取代)哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4- (1H-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)-N- (4- (4- 二甲氨基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺；3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲S-N-(4-((3aR, 6aS)-5-甲基六氫吡咯[3，4_c]吡咯_2 (IH)-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； N-(3-(1H-1，2，4-三氮唑-1-取代)-5-三氟甲基苯基)-3-(4-(1H-吡唑[3, 4-b]嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基苯甲酰胺； 3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-1-取代)-5-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-環(huán)丙基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 4-氯-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(吡唑[1，5_a]嘧啶-6-取代)-1H-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺； 3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4_氯-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4_溴-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 4-溴-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(吡唑[I,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺； 4-環(huán)丙基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(吡唑[I, 5-a]嘧啶-6-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺； 3- (4- (1H-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)-N- (4- (4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(吡唑[l，5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺； 3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-氟-N- (4- (4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 4-氟-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(吡唑[1，5_a]嘧啶-6-取代)-1H-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺； 4-氯-3-(4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)_1Η_1，2，3-三氮唑基-1-取代)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)-4-乙基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3- (4- (1H-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)-4-異丙基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)-1Η-1, 2，3-三氮唑基-5-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(5-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1,3,4-噁二 唑-2-取代)-4- 甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 3-(5-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1,2,4-噁二 唑-2-取代)-4- 甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4- (1H-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N- (4- (4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺二甲磺酸鹽； 4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡唑[1, 5-a]嘧啶-6-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺甲磺酸鹽； 3-(4-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽； 3-(5-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1,2,4-惡二唑-2-取代)-4- 甲基-N- (4- (4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽； 3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4_氯-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
9.一種治療腫瘤的藥用組合物，由權(quán)利要求1-8任一項所述雜環(huán)苯甲酰胺類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子與藥學(xué)上可接受的載體組成。
10.權(quán)利要求1-8任一項所述雜環(huán)苯甲酰胺類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤為白血病、胃腸間質(zhì)瘤、組織細胞性淋巴癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、鼻咽癌等中的任一種。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于，所述白血病為針對BCR-ABL陽性的CML, AML白血病以及對imatinib, dasatinib, nilotinib耐藥的白血病。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于，所述白血病為BCR-ABL高表達的慢性粒細胞性白血病和急性白血 病。
【文檔編號】A61K31/506GK103539784SQ201210236713
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2012年7月9日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月9日
【發(fā)明者】丁克, 李宇鵬, 沈夢婕, 龍活尤, 張章, 冷芳, 陸小云 申請人:中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院