環(huán)肽lhrh拮抗劑衍生物及其藥物用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式I所示的具有LHRH受體拮抗活性的環(huán)肽衍生物，其制備方法，含它們的藥物組合物及它們?cè)谥委熐傲邢侔?、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌及其他與生殖有關(guān)的性激素依賴相關(guān)疾病、避孕等中的用途。
【專利說(shuō)明】環(huán)肽LHRH拮抗劑衍生物及其藥物用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及具有促黃體素釋放激素(LHRH)受體拮抗活性的，具有抑制垂體分泌促性腺激素作用、抑制性腺分泌留類激素作用的環(huán)肽衍生物，其制備方法，含它們的藥物組合物及它們?cè)谥委熐傲邢侔⒆訉m內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌及其他與生殖有關(guān)的性激素依賴相關(guān)疾病、避孕等中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]LHRH又稱GnRH (促性激素釋放激素)，其主要生理學(xué)功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)的性激素水平。體內(nèi)的LHRH主要是由下丘腦(Hypothalamus)神經(jīng)元細(xì)胞合成分泌，以大約一小時(shí)一次的脈沖頻率向垂體(Pituitary)門靜脈(Portal veins)釋放,通過(guò)與垂體上特異的LHRH受體結(jié)合，促使垂體向血液循環(huán)中分泌黃體生成激素(LH)和卵泡刺激激素(FSH)兩種促性腺激素。LH和FSH隨血液循環(huán)到達(dá)雄性性腺體睪丸(Testis)發(fā)揮促精子生成(Spermatogenesis)作用和促睪酮(Testosterone, T)合成作用；或到達(dá)雌性性腺體卵巢(Ovary)發(fā)揮促卵泡生成作用(Folliculogenesis)和促雌激素(Estrone, E)及孕酮(Progesterone, P)合成作用。最后，留體性激素T,E和P再向下丘腦和垂體進(jìn)行反饋。因此可見，LHRH在下丘腦調(diào)節(jié)體內(nèi)性激素水平的生理功能中起著關(guān)鍵作用。
[0003]LHRH由十個(gè)氨基酸殘基組成，C 一端含有酰胺結(jié)構(gòu)。LHRH的一級(jí)結(jié)構(gòu)如下:
[0004]p-Glu-HiS-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
[0005]LHRH拮抗劑通過(guò)阻斷LHRH作用進(jìn)而抑制LH的釋放，因此可以用于性激素相關(guān)疾病如前列腺癌等癥的治療。與激動(dòng)劑相比，LHRH拮抗劑具有顯效速度快、無(wú)上沖現(xiàn)象、停藥后恢復(fù)快、對(duì)血清雄激素水平可控性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)?？梢灶A(yù)料，LHRH拮抗劑治療前列腺癌的療效優(yōu)于激動(dòng)劑，更易被患者所接受，比激動(dòng)劑具有更大的應(yīng)用前景。
[0006]目前所發(fā)展的LHRH拮抗劑雖然已有很多，但作為一種肽類藥物，大多數(shù)仍然存在生物利用度低，體內(nèi)半衰期短，組胺釋放量高等不足之處。與其它肽類藥物相似，LHRH拮抗劑藥物也很難通過(guò)口服吸收。據(jù)我們所知，目前上市的LHRH拮抗劑藥物都是非口服途徑給藥。與線性肽相比，環(huán)肽具有更好的酶穩(wěn)定性，而且有些環(huán)肽因?yàn)橛H脂性增強(qiáng)，還可以增強(qiáng)口服吸收能力，因此，本發(fā)明的目的就是將線性LHRH十肽拮抗劑衍生物轉(zhuǎn)化為環(huán)肽，希望在保持原有活性的同時(shí)，提高其酶穩(wěn)定性和透膜吸收能力，從而得到新型的甚至可口服的LHRH拮抗劑藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明人經(jīng)研究現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I環(huán)肽衍生物
[0008]
【權(quán)利要求】
1.式i所示的化合物，或其立體異構(gòu)體或無(wú)生理毒性的鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下的一項(xiàng)或多項(xiàng):
(1)Xaa3 為 D-Pal ；
(2)Xaa4 為 Cys ；
(3)Xaa5 為 D-Aph(Hor)；
(4)Xaa6 為 D-Aph(Cbm)；
(5)Y 為 Cys-D-Ala 或 Pro-D-Cys。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其選自以下化合物:
4.藥物組合物，其含有至少一種權(quán)利要求1一 3任一項(xiàng)的化合物，以及任選的可藥用輔料、載體或賦形劑。
5.權(quán)利要求1一 3任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療性激素相關(guān)疾病或用于避孕的藥物中的用途。
6.權(quán)利要求5的用途，其中所述性激素相關(guān)疾病包括性激素相關(guān)癌癥、青春期性早熟、前列腺增生、子宮內(nèi)膜異位、月經(jīng)不調(diào)(如閉經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血或排卵障礙)或不孕癥。
7.權(quán)利要求6的用途，其中所述性激素相關(guān)癌癥包括前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌或卵巢癌。
8.權(quán)利要求1一 3任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制垂體分泌促性腺激素(例如LH和/或FSH)和/或抑制性腺分泌留類激素(例如雌激素、孕激素和/或睪酮)的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1一 3任一項(xiàng)的化合物的制備方法，其特征在于: 以MBHA樹脂為載體 ，Boc 一或Fmoc-保護(hù)策略，DCC/H0BT或B0P/DIEA為縮合試劑，HCl/ 二氧六環(huán)或哌啶/DMF為脫保護(hù)試劑，氨基酸縮合完成后，用I2脫除巰基上的Trt保護(hù)基，同時(shí)分子內(nèi)的兩個(gè)巰基氧化以二硫鍵成環(huán)，反應(yīng)完成后以液體HF將環(huán)肽衍生物從MBHA樹脂上切割下來(lái)。
【文檔編號(hào)】A61P13/08GK103524599SQ201210231577
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2012年7月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月5日
【發(fā)明者】劉克良, 周寧, 李改桃, 呂玉健, 馮思良, 周文霞, 張永祥, 程軍平, 郄建坤, 梁遠(yuǎn)軍, 許笑宇, 王晨宏, 孟慶斌, 韓寒, 徐亮, 蔡俐鋒 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所