包含二氫吡啶鈣通道拮抗劑的藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及固體劑型制劑，其包含治療有效量的二氫吡啶鈣通道拮抗劑如樂(lè)卡地平或其鹽以及用于提高生物利用率和提高溶解性的膠體二氧化硅如AerosilTM；以及通過(guò)濕法制粒的其制備方法。
【專利說(shuō)明】包含二氫吡啶鈣通道拮抗劑的藥物組合物及其制備方法
[0001] 本申請(qǐng)是分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為2007年7月23日、申請(qǐng)?zhí)枮?00780100025.7、發(fā)明名稱為“包含二氫吡啶鈣通道拮抗劑的藥物組合物及其制備方法”。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及改進(jìn)劑型如片劑和膠囊劑，以及尤其涉及具有增強(qiáng)的生物利用率的口服給藥制劑，其包括治療有效量的二氫吡啶鈣通道拮抗劑，以及更特別地包括樂(lè)卡地平(Lercanidipine)或其鹽、衍生物和多晶型,及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003]二氫吡啶1!5通道拮抗劑化合物如氨氯地平(31]110卩1(11卩;[116)、硝苯地平、拉西地平和樂(lè)卡地平是已知在高血壓和冠心病的治療中以及在其他應(yīng)用中非常有用的化合物。
[0004]樂(lè)卡地平(1，1-N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)氨基乙基1，4_ 二氫_6_ 二甲基(3-硝基苯基)吡啶_3，5-二羧酸甲酯)是高親油性二氫吡啶鈣通道拮抗劑，其具有長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間和高的血管選擇性。它通常以每天一次IOmg至20mg的劑量使用，最大劑量是大約每天30mg。樂(lè)卡地平在口服給藥后被迅速吸收并且最高的血漿水平在劑量給藥后
1.5-3小時(shí)出現(xiàn)，但是它經(jīng)歷強(qiáng)的首過(guò)代謝。
[0005]二氫吡啶鈣通道拮抗劑具有低的水溶性并且這導(dǎo)致活性成分低的生物利用率。
[0006]具有低水溶性的藥物(是指在20°C下在水中的溶解度按重量計(jì)小于0.1%)引起其它劑型問(wèn)題，這是由于其在包括胃腸液在內(nèi)的含水介質(zhì)中不良的溶解速度和程度，這導(dǎo)致在口服攝取后吸收進(jìn)入體循環(huán)低。
[0007]為了制備包含能從胃腸道最大吸收的藥物的組合物，將增加藥物溶解性以使其溶解在胃腸液中的特征結(jié)合在組合物中是必要的。
[0008]已經(jīng)知道各種方法用于工業(yè)制備口服劑型，該口服劑型包括二氫吡啶鈣通道拮抗劑，以及特別地包括樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，作為活性成分，這是由于其有用的治療特性。然而，在生產(chǎn)具有期望生物利用率的口服固體制劑中由于所述活性成分的溶解性差，現(xiàn)有技術(shù)遇到了大量困難。
[0009]已知，無(wú)定形的活性化合物通常比相應(yīng)的晶體活性化合物具有較高的生物利用率。DE-A-3024858公開(kāi)了為了增加溶解和吸收以其無(wú)定形形式使用的包括尼卡地平——一種溶解度不足的二氫吡啶——的劑型。無(wú)定形活性成分通常應(yīng)當(dāng)小心配制，因?yàn)樗鼈兙哂兄亟Y(jié)晶的趨勢(shì)，這導(dǎo)致生物利用率不可再現(xiàn)或者由于產(chǎn)物降解在一定的儲(chǔ)存期間后顯著降低。
[0010]EP0385582公開(kāi)了顆粒尺寸小于100微米的硝苯地平組合物。盡管硝苯地平溶解的控制通過(guò)將該物質(zhì)處理成大的比表面積而實(shí)現(xiàn)，但是小的活性成分晶體具有聚集并且重新形成較大顆粒尺寸的趨勢(shì)。
[0011 ] EP0557244公開(kāi)了包含硝苯地平的組合物，其已經(jīng)被微粉化成小晶體以增加溶解性，與親水性成膠聚合物一起以減慢且控制溶解和吸收的速度。然而，利用傳統(tǒng)設(shè)備，硝苯地平可被微粉化的最小尺寸為大約I微米，并且該顆粒尺寸仍不足夠小以能使硝苯地平完全溶解和吸收。
[0012]而且，除非晶體尺寸被細(xì)心控制以在每批片劑中相同，釋放特性可能在批與批之間有所變化。
[0013]GB1456618公開(kāi)了通過(guò)在表面活性劑存在下在聚乙二醇中制備硝苯地平的固溶體來(lái)提高硝苯地平的溶解和吸收。
[0014]EP0448091公開(kāi)了具有表面活性劑的二氫吡啶，但是大量的表面活性劑通常引起對(duì)患者胃的刺激。
[0015]此外，表面活性劑、增溶劑和某些具有特定表面的賦形劑的使用通常導(dǎo)致這樣的給藥形式，其中產(chǎn)品是不合需要地大。為了便于吞咽，這樣的片劑或膠囊劑通常被轉(zhuǎn)變成特定形式，如，舉例來(lái)說(shuō)，橢圓體或縱向形狀，但這在產(chǎn)品重量大于400mg時(shí)也不再給出滿意的結(jié)果。更經(jīng)常采取較小的產(chǎn)品也不是一個(gè)滿意的解決方案。
[0016]盡管每一篇上述專利都提供了克服與包括二氫吡啶鈣通道拮抗劑的藥物組合物相關(guān)的不穩(wěn)定性問(wèn)題的嘗試，但是仍然需要提高這種藥物組合物的生物利用率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]因此，本發(fā)明的目的是提供改進(jìn)的口服給藥固體劑型，其包含二氫吡啶鈣通道拮抗劑以及具體地包含樂(lè)卡地平或其鹽作為活性成分，這克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷并且提高了活性成分的生物利用率。
[0018]本發(fā)明的另一方面是提供口服給藥的固體劑型制劑，其包含二氫吡啶鈣通道拮抗劑以及具體地包括樂(lè)卡地平或其鹽作為活性成分，其是可生物利用的并且有效的，具有足夠的自身壽命、優(yōu)良的制藥技術(shù)(pharmacotechnical)特性,增強(qiáng)了患者依從性并減少可能的副作用。
[0019]而且，本發(fā)明的另一方面是提供口服給藥的固體劑型制劑，其包含二氫吡啶鈣通道拮抗劑以及具體地包含樂(lè)卡地平或其鹽作為活性成分，其可以通過(guò)按比例地調(diào)整賦形劑和活性成分的量制備成不同強(qiáng)度的劑型，因此提供制藥技術(shù)線性(pharmacotechnicallinearity),而不影響活性成分的溶解曲線和生物利用率。
[0020]本發(fā)明的進(jìn)一步方面是提供制備口服給藥的穩(wěn)定固體劑型制劑的方法，所述制劑包含二氫吡啶鈣通道拮抗劑以及具體地包含樂(lè)卡地平或其鹽作為活性成分，因此提高了活性成分的生物利用率，在長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)穩(wěn)定，并且提高了組合物的制藥技術(shù)特性。
[0021]根據(jù)本發(fā)明的上述目的，提供了口服給藥的藥物組合物，其包括二氫吡啶鈣通道拮抗劑以及具體地包括樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物或多晶型作為活性成分，以及有效量的膠體二氧化硅如AeiOsiI，作為提高生物利用率的試劑。
[0022]根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，提供了制備口服給藥固體劑型如片劑、膠囊劑和袋劑的方法，所述劑型包含二氫吡啶鈣通道拮抗劑以及具體地包含樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物或多晶型作為活性成分，所述方法包括:
[0023]-將總量的所述活性成分、一部分總量的增強(qiáng)生物利用率的膠體二氧化硅和任選的粘合劑溶解到水/EtOH溶劑中；
[0024]-向所形成的溶液中加入剩余部分的膠體二氧化硅和任選的賦形劑如稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑，并濕法制粒；
[0025]-將潤(rùn)濕劑溶解到小量水/EtOH溶劑中，并且與第一溶液捏合；
[0026]-干燥潤(rùn)濕的物質(zhì)；
[0027]-篩分干燥的物質(zhì)并且向篩分的混合物中加入總量的至少一種賦形劑如粘合劑、潤(rùn)濕劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和/或助流劑，并且混合直至均勻；和
[0028]-將所得混合物通過(guò)壓制成期望的片形式或者通過(guò)填充膠囊或袋，制成固體劑型。
[0029]本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式在從屬權(quán)利要求2至11以及13至16中限定。
[0030]本發(fā)明的其它目的和優(yōu)勢(shì)鑒于下面詳細(xì)的描述將變得對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0031]圖1和2顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1的組合物的平均血漿值。
[0032]圖3和4顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例3的組合物的平均血漿值。
[0033]圖5、6和7顯示根據(jù)本發(fā)明的無(wú)定形樂(lè)卡地平HCl (鹽酸樂(lè)卡地平)、實(shí)施例3組合物的安慰劑、實(shí)施例3組合物的X-RD光譜。
[0034]圖8顯示無(wú)定形樂(lè)卡地平HCl的SEM。
[0035]圖9顯示根據(jù)本發(fā)明的無(wú)定形樂(lè)卡地平HCl和膠體二氧化硅的精細(xì)分散體的SEM?！揪唧w實(shí)施方式】
[0036]為了本發(fā)明的目的，包括溶解性差的活性成分(二氫吡啶鈣通道拮抗劑，如樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽)的藥物組合物如果所述活性成分比其單獨(dú)和/或在已知的藥物組合物中降解得更少或更慢，被認(rèn)為是“穩(wěn)定的”。
[0037]如果包含在一種劑型中的活性成份(二氫吡啶鈣通道拮抗劑，并且具體地樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽)當(dāng)以一種劑型給藥時(shí)從該劑型釋放、吸收并且隨后在血漿中達(dá)到比包含相同量的相同活性成分并且預(yù)期相同應(yīng)用的市售產(chǎn)品高的濃度，那么該活性成分就是“生物利用率提高的”。
[0038]盡管藥物組合物可以是各種形式，但是優(yōu)選的固體形式是片劑、膠囊劑和袋劑。
[0039]已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的目的通過(guò)利用膠體二氧化硅例如Aerosil?以提高活性成分的生物利用率得以實(shí)現(xiàn)。
[0040]正如已經(jīng)提及的，二氫吡啶鈣通道拮抗劑如樂(lè)卡地平HCl具有非常差的溶解性，因此反映了活性物質(zhì)差的生物利用率。
[0041]膠體二氧化硅是顆粒尺寸大約15nm的亞微觀熱解法二氧化硅。它是輕的、疏松的、淺藍(lán)-白色的、沒(méi)有氣味的、沒(méi)有味道的、非砂礫質(zhì)的無(wú)定形粉末。膠體二氧化硅被廣泛用在藥物中。其小的顆粒尺寸和大的比表面積賦予其期望的流動(dòng)特性，被利用以提高干粉末的流動(dòng)特性。
[0042]當(dāng)膠體二氧化硅根據(jù)本發(fā)明被混合在藥物組合物中時(shí)，活性成分的無(wú)定形顆粒在膠體二氧化硅表面上的精細(xì)分散體形成，這形成單相體系。所述單相體系提高了活性成分的溶解性。
[0043] 活性成分(二氫吡啶鈣通道拮抗劑如樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物或多晶型)和適當(dāng)量的膠體二氧化硅如Aerosil?被溶解在溶劑中，以形成精細(xì)分散液，并且隨后粘合劑被混合。在該溶液中加入剩余部分的膠體二氧化硅和任選的賦形劑并且濕法制粒。在將潤(rùn)濕的物質(zhì)干燥并且篩分干燥的物質(zhì)后，然后加入任何任選的其它賦形劑。組合物然后被混合直至均勻。所得組合物然后可被壓制。
[0044]而且，只要它們與該組合物的活性成分相容，任何賦形劑可被任選地加入到上述組合物中，以克服與這些物質(zhì)差的流動(dòng)特性和不利的制藥技術(shù)特性相關(guān)的問(wèn)題，并且提高藥物的穩(wěn)定性和藥物產(chǎn)品的自身壽命，以及提供呈現(xiàn)優(yōu)良生物利用率的產(chǎn)品。
[0045]本發(fā)明可應(yīng)用在下列制劑中:片劑、囊片、袋劑或其它固體劑型，用于具有溶解性和生物利用率問(wèn)題的活性成分的口服或舌下給藥。
[0046]此外，利用合適量的相同組合物制備不同強(qiáng)度的劑型是可能的，因此限制了生產(chǎn)成本并且最小化了政府機(jī)關(guān)批準(zhǔn)產(chǎn)品所需的臨床研究的數(shù)目及因此的成本。
[0047]根據(jù)本發(fā)明的制劑的制備方法相比任何其它傳統(tǒng)方法更簡(jiǎn)單且便宜。[0048]因此，在第一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包括按重量計(jì)大約0.5%至30%的樂(lè)卡地平或其鹽，以及按重量計(jì)大約3%至30%的膠體二氧化硅。樂(lè)卡地平或其鹽與膠體二氧化硅的重量比優(yōu)選地為10:1至1:60。
[0049]根據(jù)本發(fā)明的更優(yōu)選的藥物組合物包括按重量計(jì)大約3%至30%、更優(yōu)選地5%至25%以及最優(yōu)選地7%至20%的膠體二氧化硅，如Aerosil?。
[0050]如果存在的話，粘合劑將一般以按重量計(jì)上至大約15%的量存在，并且如果存在的話，潤(rùn)濕劑將一般以按重量計(jì)上至大約5%的量存在。
[0051]優(yōu)選的藥物組合物為口服或舌下給藥的固體劑型形式，如片劑、膠囊劑、囊片、含
錠(troche)、錠劑(pastille)、丸劑、糖錠(lozenge)和類似形式-所有形狀和尺寸、包
衣或未包衣的。
[0052]除非另外指明，本文所述的所有百分?jǐn)?shù)都是基于總組合物重量的重量百分?jǐn)?shù)。
[0053]本發(fā)明的另一實(shí)施方式是利用濕法制粒方法制備口服給藥的固體劑型，如片劑、膠囊劑和袋劑，其包含樂(lè)卡地平或其鹽、衍生物或多晶型。所述濕法制粒方法包括:
[0054]-將作為活性成分的總量的二氫吡啶鈣通道拮抗劑以及具體地樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、一部分總量的增強(qiáng)生物利用率的膠體二氧化硅和任選的粘合劑溶解到水/EtOH溶劑中；
[0055]-向所形成的溶液中加入剩余部分的膠體二氧化硅和任選的賦形劑如稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑，并濕法制粒；
[0056]-將潤(rùn)濕劑溶解到小量水/EtOH溶劑中并且與第一溶液捏合；
[0057]-干燥潤(rùn)濕的物質(zhì)；
[0058]-篩分干燥的物質(zhì)并且向篩分的混合物中加入總量的至少一種任選的賦形劑如粘合劑、潤(rùn)濕劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和/或助流劑，并且混合直至均勻；和
[0059]-將所得混合物通過(guò)壓制成期望的片劑形式或者通過(guò)填充膠囊或袋制成固體劑型。
[0060]本發(fā)明的藥物組合物也可包含一種或多種選自各種賦形劑的其它制劑成分。根據(jù)本發(fā)明的期望特性，任何數(shù)目的成分可以基于它們?cè)谥苽涔腆w劑型組合物中已知的用途單獨(dú)或組合地進(jìn)行選擇。[0061]這種成分包括但不限于稀釋劑、粘合劑、壓制助劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)濕劑、抗氧化劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、香料、去水劑(water scavenger)、著色劑、甜味劑、包衣劑和防腐劑。
[0062]任選的賦形劑必須與二氫吡啶鈣通道拮抗劑或其鹽相容，以便它在組合物中不干擾。
[0063]稀釋劑可以是例如碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、微晶硅化纖維素、粉末狀纖維素、dextrate、葡萄糖、果糖、乳糖醇、無(wú)水乳糖、乳糖一水合物、乳糖二水合物、乳糖三水合物、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、滑石、木糖醇、麥芽糖、麥芽糖糊精、麥芽糖醇。
[0064]舉例來(lái)說(shuō)，粘合劑可以是阿拉伯膠漿、褐藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末狀纖維素、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚葡萄糖、聚環(huán)氧乙烷、聚維酮、藻酸鈉、淀粉糊、預(yù)膠化淀粉、蔗糖。
[0065]舉例來(lái)說(shuō)，崩解劑可以是褐藻酸、二氧化碳、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末狀纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、多庫(kù)酯鈉、瓜爾膠、羥丙基纖維素、甲基纖維素、波爾阿克里林鉀、泊洛沙姆、聚維酮、藻酸鈉、甘氨酸碳酸鈉、十二烷基硫酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉。 [0066]潤(rùn)濕劑可以是聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物和嵌段共聚物，可作為Pluronic?或Poloxamer?購(gòu)得；乙氧基化膽固醇，可作為Solulan?購(gòu)得；維生素衍生物，例如維生素E衍生物，如生育酚聚丁二醇琥珀酸酯(TPGS);十二烷基硫酸鈉或月桂基硫酸鈉；膽汁酸或其鹽，例如膽汁酸、乙二醇酸或鹽。
[0067]舉例來(lái)說(shuō)，助流劑可以是硅酸鈣、粉末狀纖維素、淀粉、滑石、膠體二氧化硅。
[0068]潤(rùn)滑劑可以是如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸鈉、淀粉、滑石。
[0069]下列實(shí)施例例證了根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，而不限制本發(fā)明的范圍或精神。
[0070]實(shí)施例
[0071]實(shí)施例1:20mg樂(lè)卡地平的片劑(組合物I)
【權(quán)利要求】
1.一種口服給藥的藥物組合物，其包括作為活性成分的無(wú)定形狀態(tài)的二氫吡啶鈣通道拮抗劑樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，按重量計(jì)5%至25%量的提高生物利用率和/或提高溶解性的膠體二氧化硅，和一定量的有助于活性成分在膠體二氧化硅表面上均勻分布的作為粘合劑的聚乙烯吡咯烷酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中二氫吡啶鈣通道拮抗劑樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物和多晶型與膠體二氧化硅的重量比優(yōu)選地為10/1至1/60。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中它包括按重量計(jì)5%至10%的二氫吡啶鈣通道拮抗劑樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中它包括按重量計(jì)7%至20%的膠體二氧化硅。
5.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥物組合物，其中它還包括粘合劑聚乙烯吡咯烷酮。
6.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥物組合物，其中它還包括至少一種任選的賦形劑，其選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。
7.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述組合物是固體劑型，如片劑、膠囊劑或袋劑，其包括活性成分樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物和多晶型。
8.一種制備口服給藥的固體劑型如片劑、膠囊劑或袋劑的方法，所述劑型包含作為活性成分的無(wú)定形狀態(tài)的二氫吡啶鈣通道拮抗劑樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，按重量計(jì)5%至25%量的提高生物利用率和/或提高溶解性的膠體二氧化硅，所述方法包括: -將總量的所述活性成分、一部分總量的所述膠體二氧化硅和粘合劑溶解到水/EtOH溶劑中； -向所形成的溶液中加入剩余部分的膠體二氧化硅和為聚乙烯吡咯烷酮的粘合劑，以及任選的一種或多種賦形劑如稀釋劑、另外的粘合劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑，并且濕法制粒; -將潤(rùn)濕劑溶解到小量水/EtOH溶劑中并且與第一溶液捏合； -干燥潤(rùn)濕的物質(zhì)； -篩分干燥的物質(zhì)并且向篩分的混合物中加入總量的任何任選的賦形劑如粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和/或助流劑，并且混合直至均勻；和 -將所得混合物通過(guò)壓制成期望的片形式或者通過(guò)填充膠囊或袋，制成固體劑型。
【文檔編號(hào)】A61P9/12GK103893765SQ201410092837
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2007年7月23日 優(yōu)先權(quán)日:2007年7月23日
【發(fā)明者】E·卡拉瓦斯, E·庫(kù)特瑞斯, I·庫(kù)特瑞, E·斯塔薩奇 申請(qǐng)人:法爾瑪贊公司