一種治療嘔吐的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種含有神經(jīng)激肽1（NK-1）受體拮抗劑、5-羥色胺3（5HT-3）受體拮抗劑和腎上腺皮質(zhì)激素的藥物組合物，它是以NK-1受體拮抗劑、5HT-3受體拮抗劑和腎上腺皮質(zhì)激素為活性成分，加入一些特定種類和比例的輔料，按照本發(fā)明所說(shuō)明的技術(shù)手段制備開(kāi)發(fā)成口服制劑。該組合物可用于預(yù)防和治療癌癥放療、化療及手術(shù)后引起的惡心、嘔吐。本發(fā)明的目的在于利用NK-1受體拮抗劑、5HT-3受體拮抗劑和腎上腺皮質(zhì)激素發(fā)明一種更為方便有效地預(yù)防及治療嘔吐的藥物組合物制劑，從而提高患者依從性。
【專利說(shuō)明】一種治療嘔吐的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種含有神經(jīng)激肽I (NK-1)受體拮抗劑、5-羥色胺3 (5HT-3)受體拮抗劑和腎上腺皮質(zhì)激素的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]由化療引起的惡心和嘔吐(CINV)在臨床上很常見(jiàn)，如控制不良將會(huì)增加就診次數(shù)、降低化療依從性、減少化療次數(shù)，甚至使患者拒絕進(jìn)一步化療等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和抗腫瘤治療效果。因此，CINV的預(yù)防和治療非常重要。CINV是由化療引起的惡心嘔吐，根據(jù)嘔吐出現(xiàn)的時(shí)間常分為3類，急性(發(fā)生在化療開(kāi)始后首個(gè)24小時(shí)以內(nèi))、遲發(fā)性(發(fā)生在化療開(kāi)始后至少24小時(shí))和預(yù)期性(條件反射，發(fā)生于化療前)?；熕幬锏姆N類、劑量和用法等藥物因素是影響CINV最重要的決定因素。
[0003]選擇性5-羥色胺3(5_HT3)受體拮抗劑通過(guò)拮抗外周迷走神經(jīng)末梢和中樞化學(xué)感受區(qū)中的5-HT3受體，從而阻斷因化療和手術(shù)等因素促進(jìn)小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺，興奮迷走傳入神經(jīng)從而導(dǎo)致的嘔吐反射。臨床上使用的5-HT3受體拮抗劑有鹽酸格拉司瓊、鹽酸昂丹司瓊、鹽酸雷莫司瓊、鹽酸托烷司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊和甲磺酸多拉司瓊。經(jīng)臨床證實(shí)，5-HT3受體拮抗劑的止吐特性大大改善了與癌癥化療有關(guān)的惡心和嘔吐，但5-HT3受體拮抗劑不能阻止所有患者的惡心和嘔吐，對(duì)延遲或提前的嘔吐也不是特別有效。
[0004]速激肽，如P物質(zhì)(SP)是神經(jīng)激肽受體的肽配位體，神經(jīng)激肽受體，如NK-1、NK_2、NK-3參與許多生化過(guò)程。這三種受體均為G蛋白偶聯(lián)受體，其中NK-1受體分布最廣，也最為重要，只有少數(shù)細(xì)胞表達(dá)NK-2受體和NK-3受體。其中NK-1受體對(duì)SP的選擇性最高，結(jié)合能力最強(qiáng)，廣泛存在于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，分布于神經(jīng)元、腦干、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肌肉、胃腸道、泌尿生殖道、肺組織、甲狀腺和各種免疫細(xì)胞中。當(dāng)NK-1受體與其配體SP結(jié)合后，通過(guò)G蛋白與磷脂酰肌醇二磷酸第二信使系統(tǒng)相聯(lián)系，并通過(guò)三磷酸肌醇作用于膜上的鈣離子通道，引起膜電位的去極化和蛋白激酶活性的改變，進(jìn)而參與疼痛和應(yīng)激信號(hào)，在炎癥反應(yīng)和平滑肌收縮過(guò)程中發(fā)揮復(fù)雜的生理功能。神經(jīng)激肽I受體拮抗劑(NKlRA)具有抗抑郁、抗焦慮的作用，并對(duì)化療引起的惡心和嘔吐具有良好的治療效果；與其他鎮(zhèn)吐藥合用能夠更好地控制延遲性嘔吐和術(shù)后嘔吐。隨著對(duì)P物質(zhì)和NK-1受體研究的深入，2003年首個(gè)獲批用于臨床的NK-1受體拮抗劑藥物阿瑞匹坦為防治化療誘導(dǎo)的惡心、嘔吐(CINV)提供了強(qiáng)有力的武器。阿瑞匹坦具有全新的藥理作用機(jī)制，對(duì)NK-1受體具有選擇性和高親和力，能維持長(zhǎng)時(shí)間的中樞活性，使急性和遲發(fā)性CINV的控制率有了明顯提高，尤其使遲發(fā)性 CINV 的控制有了新突破(British Journal of Anaesthesia, 2009 ; 103 (I): 7-13)。P.Diemunsch指出，與標(biāo)準(zhǔn)治療方案(昂丹司瓊加地塞米松)相比，在順鉬化療前口服阿瑞匹坦對(duì)CINV有更好更持久的控制率。多中心II期臨床研究結(jié)果顯示(ThomasGrote，MD，J Support Oncol 2006; 4: 403 - 408), 3日阿瑞匹坦聯(lián)合帕洛諾司瓊及地塞米松治療，能有效預(yù)防含卡鉬中度致嘔吐化療方案導(dǎo)致的化療相關(guān)急性惡心嘔吐和延遲性惡心嘔吐。多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，在5-HT3受體拮抗劑+地塞米松方案中聯(lián)合阿瑞匹坦的止吐方案在預(yù)防中、高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案所致的急性或遲發(fā)性嘔吐的療效更佳，且不會(huì)明顯增加毒性作用。腫瘤支持治療多國(guó)協(xié)會(huì)(MASCC)在2011年4月的指南更新中明確提出，對(duì)于高致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療方案和蒽環(huán)類藥物+環(huán)磷酰胺化療方案，使用5-HT3受體拮抗劑+地塞米松+阿瑞匹坦進(jìn)行止吐預(yù)防和治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明涉及一種含有神經(jīng)激肽I (NK-1)受體拮抗劑、5-羥色胺3 (5HT-3)受體拮抗劑和腎上腺皮質(zhì)激素的藥物組合物，它是以NK-1受體拮抗劑、5HT-3受體拮抗劑和腎上腺皮質(zhì)激素為活性成分，加入一些特定種類和比例的輔料組合形成。其中NK-1受體拮抗劑選自阿瑞匹坦、耐妥匹坦和羅拉匹坦；5-羥色胺3受體拮抗劑選自鹽酸格拉司瓊、鹽酸昂丹司瓊、鹽酸雷莫司瓊、鹽酸托烷司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊和甲磺酸多拉司瓊；腎上腺皮質(zhì)激素選自氫化可的松、醋酸可的松、地塞米松和倍他米松。
[0006]在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，涉及一種如上所述的用于預(yù)防和治療嘔吐的藥物組合物，其中NK-1受體拮抗劑為阿瑞匹坦，5HT-3受體拮抗劑為鹽酸帕洛諾司瓊，腎上腺皮質(zhì)激素為地塞米松。
[0007]在本發(fā)明所述的藥物組合物中，NK-1受體拮抗劑的劑量為每單位制劑50_500mg，優(yōu)選為200-400mg ；5HT-3受體拮抗劑的劑量為每單位制劑0.25-lOmg，優(yōu)選為0.25-lmg ；腎上腺皮質(zhì)激素的劑量為每單位制劑1.0-50mg，優(yōu)選為5.0-20mg。
[0008]在本發(fā)明所述的藥物組合物中，當(dāng)NK-1受體拮抗劑為阿瑞匹坦時(shí)，其劑量?jī)?yōu)選為每單位制劑300mg，當(dāng)5HT-3受體拮抗劑為鹽酸帕洛諾司瓊時(shí)，其劑量?jī)?yōu)選為每單位制劑0.5mg,當(dāng)腎上腺皮質(zhì)激素為地塞米松時(shí)，其劑量?jī)?yōu)選為每單位制劑15mg。
[0009]本發(fā)明所述的藥物組合 物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)制劑技術(shù)制成口服制劑，包括顆粒劑、片劑、膠囊、軟膠囊、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸劑等。
[0010]本發(fā)明所述的藥物組合物可以用于治療和預(yù)防癌癥放療、化療及手術(shù)后引起的惡心、嘔吐。NK-1受體拮抗劑和5HT-3受體拮抗劑在體內(nèi)的作用機(jī)制不同，故將兩者聯(lián)合起來(lái)使用可發(fā)揮協(xié)同作用，增加腎上腺皮質(zhì)激素更可減少不良反應(yīng)并增加療效。本發(fā)明所述的藥物組合物可顯著地改善中、高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案所致的急性或遲發(fā)性嘔吐，且不會(huì)明顯增加毒性作用。
實(shí)施例
[0011]實(shí)施例1:阿瑞匹坦/鹽酸帕洛諾司瓊/地塞米松顆粒劑
[0012]處方如下，均為單位制劑的重量組成:
[0013]阿瑞匹坦3 OOmg
鹽酸帕洛諾司瓊8mg
地塞米松 15mg
乳糖IOmg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30mg
阿司帕坦30mg
聚維酮K30 IOmg
[0014]制備方法如下:
[0015]分別將阿瑞匹坦、鹽酸帕洛諾司瓊、地塞米松、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、聚維酮K30過(guò)80目篩，然后按處方量分別稱取1000個(gè)單位制劑的量，充分混合均勻。加水40ml，調(diào)節(jié)濕法混合制粒機(jī)攪拌速率為每分鐘160轉(zhuǎn)，剪切速率為每分鐘2000轉(zhuǎn)，制粒lOmin，過(guò)16目篩，于70°C干燥并用14目篩網(wǎng)整粒，即得。
[0016]實(shí)施例2:阿瑞匹坦/鹽酸帕洛諾司瓊/地塞米松分散片
[0017]處方如下，均為單位制劑的重量組成:
[0018]
阿瑞匹坦3 OOmg
鹽酸帕洛諾司瓊Img
地塞米松 15mg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉Mmg
微晶纖維素40mg[0019]
聚乙烯吡咯烷酮20mg
5%PVP的60%醇溶液適量
微粉硅膠5mg
[0020]制備方法如下:
[0021]按處方量稱取阿瑞匹坦、鹽酸帕洛諾司瓊、地塞米松，以微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑、5%PVP的60%醇溶液為粘合劑，微粉硅膠為助流劑，用流化床一步制粒，然后壓片，即得。
[0022]實(shí)施例3:阿瑞匹坦/鹽酸帕洛諾司瓊/地塞米松膠囊
[0023]處方如下，均為單位制劑的重量組成:
[0024]阿瑞匹坦3 OOmg
鹽酸帕諾洛司瓊0.5mg
地塞米松 15mg
微晶纖維素50mg
硬脂酸鎂4mg
[0025]制備方法如下:
[0026]將阿瑞匹坦、鹽酸帕諾洛司瓊、地塞米松、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過(guò)100目篩。按處方量分別稱取后，置攪拌混合機(jī)中攪拌15分鐘，充填至空膠囊殼中，即得。
[0027]實(shí)施例4:阿瑞匹坦/鹽酸帕洛諾司瓊/地塞米松片劑
[0028]處方如下，均為單位制劑的重量組成:
[0029]
阿瑞匹坦3 OOing
鹽酸帕洛諾司瓊0.5mg
地塞米松 15mg
乳糖IOmg
微晶纖維素20mg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉_l0mg
聚維酮K30 IOmg
硬脂酸鎂2mg
[0030]制備方法如下:
[0031]將阿瑞匹坦、鹽酸帕洛諾司瓊、地塞米松、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30分別過(guò)80目篩，然后按1000個(gè)單位制劑的處方量充分混合均勻，加水200ml，調(diào)節(jié)濕法混合制粒機(jī)攪拌速率為每分鐘120轉(zhuǎn)，剪切速率為每分鐘1400轉(zhuǎn)，制粒3min，過(guò)20目篩制粒，于40°C干燥并用20目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，調(diào)節(jié)壓片機(jī)主壓力為310KN，壓片 ，即得。
[0032]實(shí)施例5:阿瑞匹坦/鹽酸帕洛諾司瓊/地塞米松口腔崩解片
[0033]處方如下，均為單位制劑的重量組成:
[0034]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療和預(yù)防癌癥放療、化療及手術(shù)后引起的惡心、嘔吐的藥物組合物，該組合物含有NK-1受體拮抗劑、5HT-3受體拮抗劑和腎上腺皮質(zhì)激素以及藥學(xué)上可接受的輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的NK-1受體拮抗劑選自阿瑞匹坦、奈妥匹坦(netupitant)和羅拉匹坦(roIapitant )。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的5HT-3受體拮抗劑選自鹽酸格拉司瓊、鹽酸昂丹司瓊、鹽酸雷莫司瓊、鹽酸托烷司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊和甲磺酸多拉司瓊。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的腎上腺皮質(zhì)激素選自氫化可的松、醋酸可的松、地塞米松和倍他米松。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的NK-1受體拮抗劑為阿瑞匹坦，5HT-3受體拮抗劑為鹽酸帕洛諾司瓊，腎上腺皮質(zhì)激素為地塞米松。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的NK-1受體拮抗劑的劑量為每單位制劑50-500mg，優(yōu)選為200-400mgo
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的5HT-3受體拮抗劑的劑量為每單位制劑0.25-10mg,優(yōu)選為0.25-lmgo
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腎上腺皮質(zhì)激素的劑量為每單位制劑1.0-50mg，優(yōu)選為 5.0_20mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，阿瑞匹坦的劑量?jī)?yōu)選為每單位制劑300mg,鹽酸帕洛諾司瓊的劑量?jī)?yōu)選為每單位制劑0.5mg,地塞米松的劑量?jī)?yōu)選為每單位制劑15mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的輔料選自填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、矯味劑、著色劑、香精，以及其他藥學(xué)上常用的輔料中的一種或多種。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，可制成口服制劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述口服制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊、軟膠囊、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸劑等。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于治療和預(yù)防癌癥放療、化療及手術(shù)后引起的惡心、嘔吐的藥劑中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/473GK103520725SQ201210230598
【公開(kāi)日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2012年7月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月5日
【發(fā)明者】晏菊芳, 牟霞, 李岳 申請(qǐng)人:西藏海思科藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司