專利名稱：丹參酮衍生物，其藥物組合物及其在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及ー類具有選擇性抑制I型ll-β-羥化類固醇脫氫酶(ΙΙβ-HSDl)活性的丹參酮衍生物，其在治療糖尿病、肥胖、老年癡呆和高血壓藥中的應(yīng)用，以及上述化合物作為活性成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
糖尿病(diabetes mellitus,DM)是由胰島素缺失引發(fā)的慢性代謝疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2000年全世界約有糖尿病患者I. 71億，預(yù)測到2025年這ー數(shù)字將達2. 99億。目前我國約有糖尿病患者5000余萬人，位居世界第二位。全國糖尿病患者年增長率為10%以上，平均毎年凈增加150萬(墨文，開卷有益，求醫(yī)問藥，2009，1，8)。糖尿病已成為繼心腦血管疾病和腫瘤之后第三大非傳染性疾病，是目前嚴重危害人類健康的主要疾病之一。糖尿病主要分為兩類，I型糖尿病和2型糖尿病。其中，2型糖尿病約占糖尿病總體人群的95%以上。2型糖尿病是ー組發(fā)病機制僅部分獲知的復(fù)雜代謝紊亂。其臨床表征為胰島素拮抗，過量肝糖生成，以及葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素在β細胞中分泌衰減。目前用于治療2型糖尿病的ロ服藥物都有各自的副作用和局限存在，且均無法長期有效的治療糖尿病(Nathan, D. Μ. N. , Engl J Med. 2002, 347, 1342. ) (Ross, S. A. , Gulve, E. A.,Wang, M. H. , Chem. Rev. , 2004, 104, 1255)。因此，迫切需要尋找新的、高效安全，通過多種通路治療糖尿病患的藥物。11 β -羥化類固醇脫氫酶(11 β -HSD)是ー種微粒體酶，催化具有生物活性的糖皮質(zhì)激素(氫化可的松)與其非活性成分(可的松)之間的相互轉(zhuǎn)化，調(diào)節(jié)局部糖皮質(zhì)激素的活性，參與胰島素抵抗、肥胖、糖尿病、老年癡呆和高血壓等的病理生理過程。(Schwenger,P.，Bellostaj P.，Vietorj I.，Basiiico，C.，Skolnikj E. Y.，Proc. Natl. Acad.Sci. U. S. A. 1997，94，2869) 11 β -HSD 存在兩種同功酶，11 β -HSDl 和 11 β -HSD2。研究表明，抑制11P-HSD2會導(dǎo)致鈉保持，高血壓，干擾類固醇荷爾蒙代謝(Kershaw，E. E.，Morton, N. Μ.，Dnillonj H.，Ramagej L，Secklj J. R.，F(xiàn)lier，J. S.，Diabetes,2005, 54，1023)。抑制ΙΙβ-HSDl活性，可降低肝或脂肪中皮質(zhì)醇的濃度，増加胰島素的敏感性，減少肝糖異生和潛在的肥胖傾向，從而抑制糖尿病和代謝綜合癥的發(fā)生和發(fā)展CKannistoj K.，Pietilainenj K. H.，Enrenborgj E.，Rissanenj A.，Kaprioj J.，Hamstenj A.，Yki-Jarvinenj H.，J. Clin. Endocrinol. Metab.，2004，89，4414)CMasuzakij H., Paterson, J., Shinyamaj H., Morton, N. Μ., Mullins，J. J. , SeckljJ. R·，F(xiàn)lier, J. S.，Science 2001，294，2166) (Mullins, J. J.，Secklj J. R.，J. Biol. Chem.，2001，276，41293) (Schuster, D.，Maurer, E. M.，Laggnerj C.，Nashevj L G.，Wilckensj T.，Langerj T.，Odermattj A.，J. Med. Chem.，2006，49，3454)。因此，開發(fā)11 β -HSDl的選擇性抑制劑，以治療2型糖尿病及與其相關(guān)的代謝綜合癥(肥胖，高血壓等)受到廣泛關(guān)注。
丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根及根莖，始載于神農(nóng)本草經(jīng)，以后歷代本草均有收錄。其味苦，性微寒，歸心、肝ニ經(jīng)。作為傳統(tǒng)中藥，丹參被廣泛應(yīng)用，有活血通經(jīng)，清心除煩，排膿止痛之功效。丹參的脂溶性成分為松香烷型ニ萜琨類化合物，主要包括丹參酮類I，丹參酮IIA，丹參酮IIB和隱丹參酮。該類化合物藥理作用廣泛，在臨床上用于治療冠心病、動脈粥樣硬化、心肌梗死等心血管疾病(薛明，史彥斌，崔穎，張彬，羅永江，周宗田，夏文江，趙榮財，天然藥物研究與開發(fā)，2000,12，27-32)(丹參酮IIA在制藥中的應(yīng)用，秦引林，顏培玲，何龍其，公開號CN 1631364 A)(丹參酮I衍生物及其在制藥中的應(yīng)用，秦引林，公開號CN 1837200 A)(丹參酮衍生物及在制備醛糖還原酶抑制劑藥物中的應(yīng)用，杜志云，張焜，方巖雄，古練權(quán)，黃寶華，趙肅清，周麗華，鄭杰，公開號CN 101012270 A)(丹參酮IIA用于制備預(yù)防和治療動脈粥樣硬化的藥物，古練權(quán)，劉培慶，李貴華，公開號CN 1426782 A)。但丹參酮衍生物作為I型11_ β -羥化類固醇脫氫酶抑制劑及其在治療糖尿病、肥胖病、高血壓及其相關(guān)并發(fā)癥上的應(yīng)用還未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，本發(fā)明的目的在于提供ー類具有選擇性抑制11 β -HSDl活性的丹參酮衍生物，以及該類化合物通過抑制11 β -HSDl在治療糖尿病、月巴胖、高血壓及老年癡呆中的應(yīng)用。為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案具有結(jié)構(gòu)通式為式I的丹參酮衍生物或其可藥學(xué)上可接受的鹽，
IR5
I其中，R1, R2, R3, R4為氫或羥基或羰基或磺酸基或羧基，或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，嗎啉及其衍生物，或c「c1(l烷基、環(huán)烷基，芳香環(huán)，芳雜環(huán)或C1-Cltl氧醚基或C2-Cltl酰氧基團，或C1-Cltl羧基；或是，當(dāng)R1,與R2,之間為雙鍵時，R1, R2為氫或羥基或磺酸基或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，嗎啉及其衍生物，或C1-Cltl烷基、環(huán)烷基，芳香環(huán)，芳雜環(huán)或C1-Cltl氧醚基或C2-Cltl酰氧基團，或C2-Cltl羧基；或是，當(dāng)R3與R4之間為雙鍵時，R3, R4為氫或羥基或磺酸基或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，嗎啉及其衍生物，或c「c1(l烷基、環(huán)烷基，芳香環(huán)，芳雜環(huán)或C1-Cltl氧醚基或C2-Cltl酰氧基團，或C2-Cltl羧基；R5, R6為氫或羥基或羰基或磺酸基或羧基，或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，嗎啉及其衍生物，或C1-Cltl烷基、環(huán)烷基，芳香環(huán)，芳雜環(huán)或C1-Cltl氧醚基或C2-Cltl酰氧基團，或C2-Cltl羧基；或是當(dāng)R5與R6之間有雙鍵時，R2, R3為氫或磺酸基或羧基，或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，嗎啉及其衍生物，或、c「c1(l烷基、環(huán)烷基，芳香環(huán)，芳雜環(huán)或C1-Cltl氧醚基或C2-Cltl酰氧基團，或C2-Cltl羧基衍生物?；蚴牵?dāng)R4與R5之間有雙鍵時，R4, R5為氫或磺酸基或羧基，或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，嗎啉及其衍生物，或C1-Cltl烷基、環(huán)烷基，芳香環(huán)，芳雜環(huán)或C1-Cltl氧醚基或C2-Cltl酰氧基團，或C2-Cltl羧基；X為氧或硫；Y為碳，氧，硫，氮原子。根據(jù)通式(I)的丹參酮衍生物，所述的化合物選自
權(quán)利要求
1.一種具有結(jié)構(gòu)通式為式I的丹參酮衍生物或其可藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I的丹參酮衍生物，所述的式(I)化合物選自
3.如權(quán)利要求I所述的藥學(xué)上可接受的鹽，包括但不限于無機酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸，或者有機酸如馬來酸、富馬酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸，己二酸，棕櫚酸，單寧酸，堿性氨基酸如鋰，鈉、鉀堿金屬，堿土金屬鈣、鎂，賴氨酸成的鹽。
4.藥物組合物，其中含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于作為適宜口服或注射給藥的制劑形式。
6.權(quán)利要求I所述的式(I)化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽或權(quán)利要求2所述的化合物在制備I型Il-P -羥化類固醇脫氫酶11 ^ -HSDl抑制劑中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求I所述的(I)化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽或權(quán)利要求2所述的化合物在制備治療肥胖病的藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求I所述的(I)化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽或權(quán)利要求2所述的化合物在制備治療老年癡呆病的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求I所述的(I)化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽或權(quán)利要求2所述的化合物在制備治療高血壓病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供通式I所示的丹參酮衍生物，以其為活性成分的藥物組合物，以及其在制備1型11-β-羥化類固醇脫氫酶 (11β-HSD1) 抑制劑中的應(yīng)用，同時提供通式(I)化合物在制備治療糖尿病、肥胖、老年癡呆和高血壓疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/122GK102702303SQ20121019275
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月2日
發(fā)明者冷穎, 張麗娜, 沈瑜, 趙勤實, 趙昱, 鄧旭 申請人:中國科學(xué)院昆明植物研究所