專利名稱：環(huán)酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及環(huán)酰胺衍生物或其藥物可接受的鹽，其適合用作藥物。更詳細地，本發(fā)明涉及包含環(huán)酰胺衍生物或其藥物可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明涉及包含所述化合物的用于與糖皮質激素有關的疾病的治療劑或預防劑或11 β羥類固醇脫氫酶I型酶的抑制劑(在下文稱為“l(fā)li3HSDl”)。
背景技術：
糖皮質激素調整外周葡萄糖代謝和氨基酸代謝。在人類中，糖皮質激素在腎上腺中產生，并且此外，它在外周組織如脂肪組織或肝中代謝。由于11 PHSDl是轉化非活性皮質酮為活性皮質醇的酶并且主要在脂肪組織或肝中表達，因此認為11 PHSDl與糖皮質激素在脂肪組織或肝中的激活有某些關系。由于皮質醇對脂肪聚集為脂肪細胞并且對肝中的糖質新生顯示促進活性，因此認為11 β HSDl通過調整外周葡萄糖和脂質代謝有助于保持全身動態(tài)平衡。另一方面，脂肪組織中的IIPHSDI活性顯著增加人類患者的胰島素抵抗，并且11 β HSDl活性在內臟脂肪中顯者聞于在皮下脂肪中。在聞脂肪飲食喂養(yǎng)的11 β HSDl基因缺陷小鼠中抑制內臟脂肪累·積和異常葡萄糖和脂質代謝的發(fā)展，并且脂肪細胞-特異性11 β HSDl-過度表達的小鼠顯示顯著的內臟脂肪-型肥胖癥或異常葡萄糖和脂質代謝。這表明IliiHSDl的過度激活與人和小鼠中的內臟脂肪累積和代謝綜合征的發(fā)展密切相關(非專利文獻I和2)。換言之，期望通過抑制該酶活性來抑制肝中糖質新生和脂肪細胞中的脂肪累積以及改善全身葡萄糖和脂質代謝。至于改善葡萄糖代謝，由于據(jù)報道胰腺β細胞中的11 β HSDl活性可能有助于抑制胰島素分泌或人肌肉細胞中的11 β HSDl活性可能與抑制肌肉細胞中的葡萄糖攝取有一些關系，因此11 β HSDl抑制劑有直接治療高血糖癥的潛力。11 MSDl還在包括海馬的中樞神經系統(tǒng)中表達。已知患有其中糖皮質激素過度表達的庫欣氏癥的患者和那些給予一種合成糖皮質激素地塞米松的患者顯示抑郁癥狀。還已知糖皮質激素受體拮抗劑對抑郁癥和躁狂抑郁癥有效，并且已經表明中樞神經系統(tǒng)中的糖皮質激素與抑郁癥以及躁狂抑郁癥的癥狀表達密切相關(非專利文獻3和4)。由于11 β HSDl對中樞神經系統(tǒng)中活性糖皮質激素的產生發(fā)揮作用，因此預期11 β HSDl抑制劑在抑郁癥和躁狂抑郁癥的治療中顯示有效性。此外，11 MSDl顯示與認知功能的調節(jié)有很大關系，因為在小鼠中已經引起顯示與阿爾茨海默氏癡呆強烈相關的淀粉樣β蛋白的沉積，所述小鼠已被長期給予糖皮質激素，并且已經認識到在11 PHSDl基因缺陷小鼠中抑制了年齡相關的認知功能喪失并且增加了認知維持的增加(非專利文獻5至7)。如上所述的知識表明11 β HSDl抑制劑適合用作包括阿爾茨海默氏癡呆的癡呆的治療劑。因為已經證明免疫細胞中的11 β HSDl功能，因此還預期11 β HSDl抑制劑在由異常免疫功能引起的疾病中顯示治療有效性。迄今為止已經報道多種11 β HSDl抑制劑。例如，專利文獻I公開了下式的化合物:[化學式I]
權利要求
1.式(I)化合物或其藥物可接受的鹽 [化學式I]
2.如權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中A為1，3-亞苯基，或1，4-亞苯基。
3.如權利要求2所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中A為1，4-亞苯基。
4.如權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中A為選自下列基團的5-或6-元單環(huán)雜亞芳基: [化學式3]
5.如權利要求4所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中A中5-或6-元單環(huán)雜亞芳基選自下列基團: [化學式4]
6.如權利要求5所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rla為 (1)鹵素原子， (2)氰基， (3)Cy烷基(其中所述基團可被下列基團任選取代 (a)I至3個鹵素原子，或(b)C1^4烷氧基(其中所述基團可被I至3個鹵素原子任選取代))， (4)Cy烷氧基(其中所述基團可被下列基團任選取代 (a)I至3個鹵素原子，或(b)C1^4烷氧基(其中所述基團可被I至3個鹵素原子任選取代))， (5)C3_6環(huán)烴基， (6)C3_6環(huán)烴基氧基， (7)雜環(huán)氧基，或 (8)C7_16芳烷基氧基。
7.如權利要求6所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rla為可被Cy烷氧基任選取代的Cy烷基。
8.如權利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rlb為 (1)氫原子，(2)C^4 烷基， (3)Cm烷氧基，或 (4)C3_6環(huán)經基。
9.如權利要求8所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rlb為氫原子。
10.如權利要求8所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rlb為Cy烷基或C3_6環(huán)烴基。
11.如權利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rk為氫原子、Cu燒基或C3_6環(huán)經基。
12.如權利要求11所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rle為氫原子。
13.如權利要求11所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rle為CV4烷基。
14.如權利要求1至13中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R2中任選取代的C6,芳基、任選取代的5-或6-元單環(huán)雜芳基、任選取代的C7_16芳烷基、任選取代的5-至12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基-Cu烷基和任選取代的雜環(huán)基團的取代基為 (1)鹵素原子， (2)氰基， (3)Cy烷基(其中所述基團可被下列基團任選取代 (a)I至3個鹵素原子，(b)C1^4烷氧基(其中所述基團可被I至3個鹵素原子任選取代)， (c)C3_6環(huán)經基， (d)C3_6環(huán)烴基氧基，或 (e)雜環(huán))， (4)Cy烷氧基(其中所述基團可被下列基團任選取代 (a)I至3個鹵素原子，(b)C1^4烷氧基(其中所述基團可被I至3個鹵素原子任選取代)，(c)C3_6環(huán)烴基，或(d)C3_6環(huán)烴基氧基)， (5)C3_6環(huán)烴基， (6)C3_6環(huán)烴基氧基(其中所述基團可被Ch烷氧基任選取代)， (7)雜環(huán)基團， (8)5-至7-元環(huán)氨基， (9)C^4燒基硫基，或(10)Cm烷基磺酰基。
15.如權利要求14所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R2為(I)C6_1(l芳基(其中所述基團可被相同或不同的I至5個選自下列的基團任選取代 (a)齒素原子， (b)氰基， (c)Cp4燒基(其中所述燒基可被I至3個鹵素原子，或C1^4燒氧基任選取代)， (d)Cp4燒氧基(其中所述燒氧基可被I至3個鹵素原子，或C1^4燒氧基任選取代)，(e)C3_6環(huán)經基，和 (f)5-至7-元環(huán)氨基)，(2)5-或6-元單環(huán)雜芳基(其中所述基團可被相同或不同的選自下列的基團任選取代 (a)齒素原子， (b)Cp4燒基(其中所述燒基可被I至3個鹵素原子，或C1^4燒氧基任選取代)，和 (c)Cp4燒氧基(其中所述燒氧基可被I至3個鹵素原子，或C3_6環(huán)烴基任選取代))，(3)C7_14芳烷基(其中所述基團可被相同或不同的I至5個選自下列的基團任選取代 (a)齒素原子， (b)Cp4燒基(其中所述燒基可被I至3個鹵素原子，或C1^4燒氧基任選取代)， (c)Cp4燒氧基(其中所述燒氧基可被I至3個鹵素原子，或C1^4燒氧基任選取代)，(d)C3_6環(huán)經基，和 (e)5-至7-元環(huán)氨基)，或 (4)飽和雜環(huán)基團。
16.如權利要求15所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R2為C6_1(l芳基，或者5-或6-元單環(huán)雜芳基(其中所述基團可被相同或不同的I至3個選自下列的基團任選取代 (a)齒素原子， (b)C1^4烷基(其中所述烷基可被I至3個鹵素原子任選取代)，和 (c)C1^4烷氧基(其中所述烷氧基可被I至3個鹵素原子任選取代))。
17.如權利要求16所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R2中的5-或6-元單環(huán)雜芳基為選自下列基團的一個基團: [化學式5]
18.如權利要求1至17中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中式(I)化合物為下式的化合物: [化學式6]
19.如權利要求18所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中式(I)化合物為下式的化合物: [化學式7]
20.如權利要求1至17中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中式(I)化合物為下式的化合物: [化學式8]
21.如權利要求20所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中式(I)化合物為下式的化合物: [化學式9]
22.如權利要求18至21中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rla為 (1)鹵素原子， (2)氰基， (3)Cy烷基(其中所述基團可被下列基團任選取代 (a)I至3個鹵素原子，(b)C1^燒氧基， (c)C3_6環(huán)經基， (d)C3_6環(huán)烴基氧基，或 (e)雜環(huán))， (4)Cy烷氧基(其中所述基團可被I至3個鹵素原子任選取代)，或 (5)C3_6環(huán)烴基； Rlb為氫原子，或Cu燒基； 1^為(^_4烷 基，或C3_6環(huán)烴基。
23.如權利要求22所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rla為 (1)鹵素原子， (2)Cy烷基(其中所述基團可被下列基團任選取代 (a)I至3個鹵素原子，或(b)C^4燒氧基)， (3)C3_6環(huán)烴基，或 (4)C1^4烷氧基(其中所述基團可被I至3個鹵素原子任選取代)。
24.如權利要求22或23所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rlb為氫原子。
25.如權利要求22至24中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rle為C^4燒基。
26.如權利要求25所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rle為甲基。
27.如權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其選自下列化合物組: 5-苯甲?；?N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (2-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (4-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， N-[(E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-5-(2-甲基苯甲?；?-1H-吡咯-2-甲酰胺， N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-5- (3-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺， N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-5- (4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (4-氯苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-5- (2-甲氧基苯甲酰基)-1,3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， N-[(E) -5-羥基金剛烷-2-基]-5-(3-甲氧基苯甲酰基)_1，3-二甲基-1H-吡咯_2_甲酰胺， N-[(E) -5-羥基金剛烷-2-基]-5-(4-甲氧基苯甲?；?_1，3-二甲基-1H-吡咯_2_甲酰胺，3-氯-5- (2-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-苯甲?；?3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (2-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (3-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (4-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-苯甲?；?N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， N-[(E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-5-[ (1-甲基-1H-吡咯_2_基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (2，4- 二氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-苯甲?；?N-[ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (2-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5`-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-5-(3-甲基苯甲?；?-1Η_吡咯-2-甲酰胺， 5-(2, 3- 二氟苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(2, 6- 二氟苯甲?；?-3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷_2_基]_1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-N-[ (E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-5-(2-甲基苯甲?；?-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-氯苯甲?；?-3-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-[3-( 二氟甲氧基)苯甲?；鵠-3_乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]_1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (4-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-氰基苯甲?；?-3-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-5-[(5-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- [2- (二氟甲基)苯甲?；鵠-3-乙基-N- [(E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5-(3-氟-5-甲氧基苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-環(huán)丙基-5-(2-氟苯甲酰基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(2, 4- 二氟苯甲酰基)-3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷_2_基]_1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (4-氟-3-甲基苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-苯甲?；?N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-3-異丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(2-氟苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-3-異丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-3-異丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (2，6- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-3-異丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3，5- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3，5- 二氟苯甲?；?-3-乙基-N-[ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (2-氟-5-甲基苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (4-氟-3-甲氧基苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (4-氰基苯甲?；?-3-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3，4- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(3, 4- 二氟苯甲酰基)-3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷_2_基]_1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- [4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(2-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，3-乙基-5- [2-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(5-乙氧基-2-氟苯甲酰基)-3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(3-乙氧基-5-氟苯甲酰基)-3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-氟-5-甲基苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (3-氟-5-甲基苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-苯甲?；?3-環(huán)丙基-N-[ (E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-環(huán)丙基-5- (3-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，3-環(huán)丙基-5- (2，6- 二氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(3-氟-5-甲氧基苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(3-乙氧基-4-氟苯甲?；?-3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (4-氟-3-甲基苯甲?；?-N-[ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5-(3-乙基苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，和 5- (3-乙基苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
28.如權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其選自下列化合物組: 2-氯-4- (2-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 2-氯-4- (2，4- 二氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]苯甲酰胺， 4-(4-氟苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-(2-甲基苯甲酰基)苯甲酰胺， N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基苯甲?；?苯甲酰胺， 4-(2-氯苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4- (2，4- 二氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲氧基苯甲酰胺， 4-(4-乙氧基苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺]， 2-(乙氧基甲基)-4- (2-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 2-乙氧基-4- (4-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 4- (2-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺， 2-乙基-4- (2-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 2-乙基-4- (4-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 4- (3-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺， 4- (4-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺， 4- (2，3- 二氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺，4-(2，5- 二氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(2-氟-3-甲基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(2-氟-5-甲氧基苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(2-氟-5-甲基苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 2-環(huán)丙基-4- (2-氟苯甲?；?-N- `[ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 4-[2- ( 二氟甲基)苯甲?；鵠-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(3-氟-2-甲基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(5-氟-2-甲基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(2，4- 二氟苯甲?；?-2-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]苯甲酰胺， 4-苯甲?；?N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2- (2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，4-(3-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2- (2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，4-[2- ( 二氟甲基)苯甲?；鵠-2-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 4-苯甲?；?N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺， 4-苯甲酰基-2-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 4-(2，4- 二氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺，4-[3- ( 二氟甲基)苯甲?；鵠-2-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 2-乙基-4- (2-氟-3-甲基苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]苯甲酰胺， 4-(3，4- 二氟苯甲?；?-2-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]苯甲酰胺，4-(3，5- 二氟苯甲?；?-2-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]苯甲酰胺，和 4-(2，6- 二氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺。
29.如權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其選自下列化合物組: 2-氯-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-[(1-甲基-1H-吡咯_2_基)羰基]苯甲酰胺， N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲氧基-4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]苯甲酰胺， N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-[(1-甲基-1H-吡咯_2_基)羰基]苯甲酰胺， 4-[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)羰基]-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-(2-吡啶基羰基)苯甲酰胺， N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-(1, 3-噻唑-2-基羰基)苯甲酰胺， N-[ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-4- {[1- (2-甲氧基乙基)-1H-吡咯_2_基]羰基}-2_(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 2-乙基-4-[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)羰基]-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 2-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]苯甲酰胺， N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑_5_基)羰基]苯甲酰胺， 2-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-[(1-甲基-吡唑-5-基)羰基]苯甲酰胺， 2-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-4- (2-吡啶基羰基)苯甲酰胺， 2-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-[(3-甲基-2-吡啶基)羰基]苯甲酰胺， 2-乙基-4-[ (3-氟-2-卩比唳基)羰基]-N-[￠)-5-輕基金剛燒-2-基]苯甲酰胺， 4-[ (3-氯-2-卩比唳基)擬基]-2-乙基-N-[ (E)-5-輕基金剛燒-2-基]苯甲酸胺， 2-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-[(4-甲基-2-吡啶基)羰基]苯甲酰胺， 2-乙基-4-[ (5-氟-2-卩比唳基)羰基]-N-[￠)-5-輕基金剛燒-2-基]苯甲酰胺， N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-丙基-4- (2-吡啶基羰基)苯甲酰胺， 4~[ (3-氟-2-卩比唳基)羰基]-N-[(E)-5-輕基金剛燒-2-基]_2_丙基苯甲酰胺，和 4~[ (3-氟-2-卩比唳基)羰基]-Ν-[Φ)-5-輕基金剛燒-2-基]_2_甲基苯甲酰胺。
30.藥物組合物，其包含權利要求1至29中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽。
31.治療劑，其用于II型糖尿病、糖耐量異常、高血糖癥、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓、動脈硬化、血管狹窄、肥胖癥、庫欣綜合征、亞臨床庫欣綜合征、青光眼、骨質疏松癥、代謝綜合征、心血管疾病、動脈粥樣硬化、認知障礙、癡呆、阿爾茨海默病、抑郁癥、焦慮癥或躁狂抑郁癥，其包含權利要求1至29中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽作為活性成分。
32.權利要求1至29中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽用于治療II型糖尿病、糖耐量異常、高血糖癥、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓、動脈硬化、血管狹窄、肥胖癥、庫欣綜合征、亞臨床庫欣綜合征、青光眼、骨質疏松癥、代謝綜合征、心血管疾病、動脈粥樣硬化、認知障礙、癡呆、阿爾茨海默病、抑郁癥、焦慮癥或躁狂抑郁癥的用途。
33.用于治療II型糖尿病、糖耐量異常、聞血糖癥、膜島素抵抗、血脂異常、聞血壓、動脈硬化、血管狹窄、肥胖癥、庫欣綜合征、亞臨床庫欣綜合征、青光眼、骨質疏松癥、代謝綜合征、心血管疾病、動脈粥樣硬化、認知障礙、癡呆、阿爾茨海默病、抑郁癥、焦慮癥或躁狂抑郁癥的方法， 其包含權利要求1至29中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽作為活性成分。
全文摘要
提供了由式(1)表示的化合物或其藥理學可接受的鹽。(在該式中，A為C6-10亞芳基等；R1a、R1b和R1c各自獨立地為氫原子、鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基等；R2為任選取代的C6-10芳基、任選取代的5-至12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基、任選取代的C7-16芳烷基等；m為0等；n為0至2的整數(shù))。
文檔編號A61P3/04GK103168028SQ20118005126
公開日2013年6月19日 申請日期2011年9月2日 優(yōu)先權日2010年9月3日
發(fā)明者堀內良浩, 藤原廣陽, 須田仁志, 佐佐木泉, 巖田光貴, 澤村潔人 申請人:大日本住友制藥株式會社