專利名稱：穩(wěn)定的亞氯酸鹽的可發(fā)泡組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含穩(wěn)定的亞氯酸鹽的可發(fā)泡組合物、其制備方法及其用于例如用于傷口愈合的局部用途。
背景技術(shù)：
局部泡沫泡沫是包含被液體或固體層(膜)分隔的氣相氣泡的多相混合物(PilpelN., Foams in pharmacy, Endeavour9:87-91 (1985) ;Durian, D.J.和 Weitz, D.A.，“Foams，，inKirk-Othmer Encycl0.Chem.Te ch.,第四版，11:783-805 (1994))。液基泡沫是最終崩裂或破裂而釋放氣相的動態(tài)體系。泡沫的可崩裂性或可破裂性取決于其組分的多種物理性質(zhì)，例如液相的粘度和表面張力、氣相壓力和氣泡尺寸、以及膜的彈性。為了持續(xù)超過短時間期，泡沫優(yōu)選包含至少一種發(fā)泡劑，例如蛋白質(zhì)或表面活性劑。例如通過抑制泡沫聚結(jié)，表面活性劑使泡沫穩(wěn)定(Zhao，Y.;Brown, Μ.B.;Jones, S.J., Pharmaceutical foams: are they the answer to the dilemma of topicalnanoparticles , Nanomedicine,在印(2010))。如W02009/090558中討論的，局部泡沫載體的類型包括含水泡沫，例如商購的剃須泡沫；水醇性泡沫；包含油和水組分的乳液基泡沫；和包含高油含量的油質(zhì)泡沫。當(dāng)將泡沫涂覆至皮膚或創(chuàng)面時，配制物中的低級醇化合物可提高滲透性，但仍可使皮膚干燥，并且如果涂覆至傷口或痛處，可造成刺痛。一些泡沫是持久性的(例如從凝膠形成的剃須霜或剃須泡沫)。其它泡沫是快速破裂性的，并且在涂覆后很快崩裂，這可使得在泡沫中的活性劑更快的吸收。但是，如果泡沫過快破裂，它將難以涂覆?？焖倨屏训呐菽赏ㄟ^體熱(熱不穩(wěn)定的)或通過力(對機械應(yīng)力不穩(wěn)定)失去穩(wěn)定，這可使得在涂覆區(qū)域易于鋪展。僅基礎(chǔ)成分的組合不能自動產(chǎn)生適于藥物或化妝品用途的泡沫。在泡沫基料中的小變化，例如添加活性成分或共溶劑可使泡沫失去穩(wěn)定。相似地，成分組中的選擇可提供具有不可預(yù)期的優(yōu)異性質(zhì)的泡沫或泡沫類別。盡管泡沫的性質(zhì)可能難以預(yù)期，但是例如可崩裂性或剛性的性質(zhì)是考量泡沫的期待用途的因素。例如，用于內(nèi)部施用的藥物泡沫可理想地持續(xù)數(shù)小時或數(shù)天以緩慢地釋放活性劑。用于局部涂覆至皮膚的藥物泡沫通常理想地更快速破裂，但不快至液相或固相將充分的活性劑吸收之前全部滴入(drip off)皮膚。諸如在涂覆至皮膚或傷口時的泡沫穩(wěn)定性、易鋪展性和合適的可破裂性的品質(zhì)是期待的性質(zhì)。這些特性可通過進行泡沫形成和泡沫可崩解性試驗進行測試。例如，泡沫形成(泡沫高度vs時間)可以是產(chǎn)生可噴涂/可鋪展的泡沫的預(yù)期。崩解速率是與泡沫的合適給藥相關(guān)的性質(zhì)。許多泡沫通過將泡沫基料與溶解的氣態(tài)推進劑組合而分配，推進劑在從容器釋放時膨脹而產(chǎn)生泡沫氣泡。但是，制造基于推進劑的組合物可能是高成本且困難的，并且相關(guān)的小罐可能不利于環(huán)境。因此，希望發(fā)展在無推進劑下可發(fā)泡的組合物。藥物泡沫已被用于傷口敷料、避孕和局部藥物遞送。它們可容易地均勻涂覆至皮膚，比霜劑或液體劑型易處理，并且對敏感性或被擦傷的皮膚刺激更小(Zhao，Y.等人)。泡沫的優(yōu)異性質(zhì)可增強病患的依從性。泡沫組合物的分配裝置可有助于避免涂覆過程中容器的污染。出于至少這些原因，對應(yīng)用于處理傷口的局部可吸收的活性劑，泡沫是吸引人的劑型。傷口處理慢性、難愈合的傷口隨著提高的發(fā)生率而成為嚴(yán)重的問題。慢性傷口可通過如下肢的壓痛和不良循環(huán)的病癥而造成。共病的病癥，例如糖尿病和動脈粥樣硬化減少向手足的血流，并且還提高發(fā)展成慢性傷口的可能性。Hinz 等人，The Lancet (1986)、美國專利 4，507，285 和 4，725，437、以及 EP O 200
157中描述了包含穩(wěn)定的亞氯酸 鹽溶液的含水溶液在治療傷口和感染的用途。這些文獻描述了穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液在激勵人類的傷口愈合響應(yīng)、以及在治療因寄生蟲、真菌、細菌、病毒和/或支原體造成的感染中的用途。歐洲專利200，156描述了穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液與放射治療結(jié)合以輔助修復(fù)受損的、受激勵的組織并減少副作用中的用途。已提出巨噬細胞被穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液激勵。在亞鐵血紅素化合物(例如血紅蛋白、肌紅蛋白、過氧化物酶、細胞色素等)的存在下，穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液變?yōu)榫哂胁煌趤喡人猁}和過氧化氫的氧化性質(zhì)的第二氧化劑，亞鐵血紅素化合物存在于同樣是吞噬細胞如巨噬細胞的細胞膜的部分的血清中。另外已提出通過巨噬細胞被穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液活化的已知的傷口愈合機理同樣激勵并強化巨噬細胞的吞噬細胞活性。由此，活化的巨噬細胞將會攝取、消化和清除外來抗原。EP O 200 157中描述了將穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液用于使巨噬細胞具有吞噬細胞活性。穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液的抗微生物性質(zhì)在科學(xué)文獻中被廣泛記載(參見例如 Teepe, R.C.G.，Koebrugge, E.J.，Lowik, C.ff.G.M., Petit, P.L.C.，Bosboomj R.W.，Twissj 1.E.，Boxmaj H.，Vermeer, B.J.，Ponecj M.J.0f TraumaVol.35, N0.1, 8-19(1993)) o

發(fā)明內(nèi)容
本申請涉及可發(fā)泡組合物和將可發(fā)泡組合物例如用于治療傷口的方法。特別地，本發(fā)明涉及用于傷口愈合的局部組合物，例如穩(wěn)定的亞氯酸鹽泡沫。該挑戰(zhàn)已產(chǎn)生將以足夠的量局部遞送活性劑以治療可基于長期的傷口，同時仍提供具有合適的可崩解性或可破裂性的泡沫。穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液的可發(fā)泡組合物除了泡沫的其他益處，包括例如提供可方便地在傷口上分布的不滑動(non-runny)的局部劑型之外，將提供對其活性成分的改進的給藥。但是，所測試的商購的穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液中沒有一個本身形成大量泡沫。本申請的穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液包含含有治療有效量的亞氯酸鹽的含水組合物，其中所述溶液的PH和活性是穩(wěn)定的。商購的穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液的非限制性實例包括WF10, Oxovasin 和0X0-K993。其他的非限制性的穩(wěn)定的基于亞氯酸鹽的溶液例如描述于美國專利 6，350，438,6, 251，372,6, 235，269,6, 132，702,6, 077，502 和 4，574，084 中。在本申請的一個實施方案中，所述可發(fā)泡組合物包含:(i)穩(wěn)定的亞氯酸鹽；(ii)至少一種發(fā)泡劑水；和任選存在的(iv)緩沖劑。在本申請的另一個實施方案中，所述可發(fā)泡組合物還包含至少一種泡沫穩(wěn)定劑。在另一個實施方案中，所述可發(fā)泡組合物包含⑴約0.1%-約10% (w/w)的穩(wěn)定的亞氯酸鹽；(ii)約0.5%-約5%(w/w)的至少一種發(fā)泡劑；(iii)約0.0%-約1.0%(w/w)的緩沖劑；和(iv)水(適量)。在另一個實施方案中，所述可發(fā)泡組合物包含:(i)約0.5%-約3%(w/w)的穩(wěn)定的亞氯酸鹽；(ii)約1%-約3%(w/w)的至少一種發(fā)泡劑；(iii)約85%-約99%(w/w)的水；和(iv)約0.0%-約0.2%(w/w)的緩沖劑。在另一個實施方案中，穩(wěn)定的亞氯酸鹽在組合物中以約1.5%-約2.5%(w/w)的量存在；所述至少一種發(fā)泡劑在組合物中以約1.5%-約2.5%(w/w)的量存在；水以約90%-約99%(w/w)的量存在；并且緩沖劑以約
0.05%-約0.15%(w/w)的量存在。在另一個實施方案中，至少一種發(fā)泡劑除了所述發(fā)泡劑之外還包含至少一種泡沫穩(wěn)定劑。在另一個實施方案中，穩(wěn)定的亞氯酸鹽是包含亞氯酸鹽的組合物，例如0X0-K993，或者穩(wěn)定的亞氯酸鹽和水組合以形成亞氯酸鹽的稀溶液，例如0X0-K993的稀溶液(或“穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液”)，例如 1-10%、10-20%、20-30%、30-50% 或 50-90%(w/v)的 0X0-K993 的稀溶液。在一個實施方案中，穩(wěn)定的亞氯酸鹽和水組合以形成2%(w/v)的0X0-K993的稀溶液。在另一個實施方案中，穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液是包含約2%(w/v)的0X0-K993、約2%(w/v)的甘油和約96%(w/v)的水的溶液(Oxovasin )。在另一個實施方案中,穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液在組合物中以 97.25,97.35,97.45,97.55,97.65,97.75,97.85,97.95,98.05,98.15、98.25,98.35,98.45,98.55,98.65,98.75,98.85 或 98.95%(w/w)或其間的分數(shù)的量存在。在本申請的另一個實施方案中，所述可發(fā)泡組合物包含約0.01%(w/w)_約
1.0%(w/w)、約 0.02%(w/w)-約 0.5%(w/w)、約 0.05%(w/w)-約 0.20%(w/w)或約 0.08%(w/w)-約0.l%(w/w)的亞氯酸根離子(ClO2O ο在另一個實施方案中，發(fā)泡劑和/或泡沫穩(wěn)定劑選自泊洛沙姆共聚物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、纖維素醚、聚山梨酸酯(Tween )、椰油衍生的兩性表面活性劑及它們的組合。在一個實施方案中，至少一種發(fā)泡劑在組合物中以1.15、1.25,1.35、
1.45,1.55,1.65,1.75,1.85,1.95,2.05,2.15,2.25,2.35,2.45,2.55,2.65 或 2.75%(w/w)或其間的分數(shù)的量存在。在另一個實施方案中，至少一種發(fā)泡劑除了所述發(fā)泡劑之外還包括至少一種泡沫穩(wěn)定劑。在一個實施方案中，發(fā)泡劑和(如存在)泡沫穩(wěn)定劑包括以下、由以下或基本上由以下構(gòu)成:泊洛沙姆、纖維素醚和任選存在的PVA。在另一個實施方案中，發(fā)泡劑和(如存在)泡沫穩(wěn)定劑包括以下、由以下或基本上由以下構(gòu)成:泊洛沙姆、纖維素醚和PVA。在一個實施方案中，纖維素醚是羥丙基纖維素。
在一個實施方案中，緩沖劑是無機堿。在另一個實施方案中，緩沖劑在組合物中以.0.005,0.015,0.025,0.035,0.045,0.055,0.065,0.075,0.085 或 0.095%(w/w)或其間的分數(shù)的量存在。在一個實施方案中，所述無機堿是碳酸鈉。
在一個實施方案中，可發(fā)泡組合物是無推進劑的。在另一個實施方案中，可發(fā)泡組合物的pH為約10或以上。在本申請的一個實施方案中，當(dāng)發(fā)泡時，所述可發(fā)泡組合物在37° C下或在皮膚溫度下持續(xù)至少30秒不崩裂成液相。在另一個實施方案中，當(dāng)發(fā)泡時，所述可發(fā)泡組合物在37° C下或在皮膚溫度下持續(xù)至少60秒不崩裂成液相。在另一個實施方案中，當(dāng)發(fā)泡時，所述可發(fā)泡組合物在37° C下或在皮膚溫度下持續(xù)至少2分鐘不崩裂成液相。在另一個實施方案中，當(dāng)發(fā)泡時，所述可發(fā)泡組合物在37° C下或在皮膚溫度下持續(xù)至少5分鐘不崩裂成液相。本申請還包括分配器，其包括具有釋放組件的可操作連接(即以流體連通)的儲存器，其中所述儲存器包括本申請的可發(fā)泡組合物，并且其中所述釋放組件能使所述可發(fā)泡組合物釋放為泡沫。在一個實施方案中，釋放組件是分配頭。本申請還包括加壓容器，所述容器容納本申請的可發(fā)泡組合物和任選存在的推進劑。在一個實施方案中，包括噴嘴或噴涂器的釋放組件可操作連接至容器(例如，用于從氣溶膠噴涂罐分配泡沫的釋放組件，其中釋放組件與噴涂罐呈流體連接)，其中釋放組件能使所述可發(fā)泡組合物和任選存在的推進劑釋放為泡沫。本申請還包括本申請組合物作為藥物或抗微生物劑的用途。本申請還包括用于治療傷口的方法，其包括向需要的對象施用有效量的本申請的可發(fā)泡組合物。在一個實施方案中，將所述可發(fā)泡組合物施用在對象的皮膚上。在另一個實施方案中，將所述可發(fā)泡組合物施用在對象的創(chuàng)面上。本申請還包括本申請的組合物用于例如在糠尿病性潰瘍、靜脈曲張性潰瘍、動脈型潰瘍或褥瘡性潰瘍的治愈中的傷口愈合，包括壓力、術(shù)后或創(chuàng)傷后的傷口愈合或慢性傷口愈合。本申請還包括包含本申請的可發(fā)泡組合物的泡沫。本申請的其他特征和益處從以下的詳述中將是清楚的。但應(yīng)理解，當(dāng)指明本申請的實施方案時，詳述和具體實例僅以說明的方式提供，因為從該詳述中，本申請的精神和范圍中的各種變化和修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是清楚的。


以下將參照附圖更詳細地描述本申請的實施方案，其中:圖1顯示柱狀圖，其表明組合物0xol00406-01至0xol00406_09的組合物(a)在噴涂后和(b)在鋪展后的泡沫質(zhì)量(對于成分詳情參照表I)。在(a)中，5=無滲漏；4=輕微滲漏；和3=滲漏。在(b)中，5=泡沫；4=輕泡沫；3=較輕泡沫；2=非常輕的泡沫；和1=無泡沫。圖2顯示柱狀圖，其表明組合物0xol00419-01至0xol00419_07的組合物(a)在噴涂后和(b)在鋪展后的泡沫質(zhì)量(對于成分詳情參照表2)。在(a)中，5=無滲漏；4=輕微滲漏；和3=滲漏。在(b)中，5=泡 沫；4=輕泡沫；3=較輕泡沫；2=非常輕的泡沫；和1=無泡沫。圖3顯示柱狀圖，其表明組合物0xol00420-01至0xol00420_07 (a)在噴涂后和(b)在鋪展后的泡沫質(zhì)量(對于成分詳情參照表3)。在(a)中，5=無滲漏；4=輕微滲漏；和3=滲漏。在(b)中，5=泡沫；4=輕泡沫；3=較輕泡沫；2=非常輕的泡沫；和1=無泡沫。圖4顯示柱狀圖，其表明組合物0xol00427-01至0xol00427-07 (a)在噴涂后和(b)在鋪展后的泡沫質(zhì)量(對于成分詳情參照表4)。在(a)中，5=無滲漏；4=輕微滲漏；和3=滲漏。在(b)中，5=泡沫；4=輕泡沫；3=較輕泡沫；2=非常輕的泡沫；和1=無泡沫。圖5顯示柱狀圖，其表明組合物0xol00430-01至0xol00430_07 (a)在噴涂后和(b)在鋪展后的泡沫質(zhì)量(對于成分詳情參照表5)。在(a)中，5=無滲漏；4=輕微滲漏；和3=滲漏。在(b)中，5=泡沫；4=輕泡沫；3=較輕泡沫；2=非常輕的泡沫；和1=無泡沫。圖6顯示柱狀圖，其表明組合物Fl和F2的泡沫質(zhì)量的穩(wěn)定性。圖6 (a)說明在取自儲存0、1、2、3、4、8、12、16、20和24周的樣品的組合物Fl振搖之后O分鐘和2分鐘時的泡沫高度。圖6 (b)說明在取自儲存O、1、2、3、4、8、12、16、20和24周的樣品的組合物F2振搖之后O分鐘和2分鐘時的泡沫高度。圖7顯示柱狀圖，其表明組合物F3和F4的泡沫質(zhì)量的穩(wěn)定性。圖7 (a)說明在取自儲存0、1、2、3、4、8、12、16、20和24周的樣品的組合物F3振搖之后O分鐘和2分鐘時的泡沫高度。圖7 (b)說明在取自儲存O、1、2、3、4、8、12、16、20和24周的樣品的組合物F4振搖之后O分鐘和2分鐘時的泡沫高度。

圖8顯示柱狀圖，其表明組合物F5和F6的泡沫質(zhì)量的穩(wěn)定性。圖8 (a)說明在取自儲存0、1、2、3、4、8、12、16、20和24周的樣品的組合物F5振搖之后O分鐘和2分鐘時的泡沫高度。圖8 (b)說明在取自儲存O、1、2、3、4、8、12、16、20和24周的樣品的組合物F6振搖之后O分鐘和2分鐘時的泡沫高度。圖9顯示說明泡沫穩(wěn)定性的柱狀圖:(a)根據(jù)在儲存0、1、2、3、4、8、12、16、20和24周之后的其PH概況；和(b)根據(jù)儲存16、20和24周之后的其亞氯酸鹽濃度的HPLC分析。圖10顯示說明組合物0x100520-02經(jīng)過20周的pH變化的柱狀圖:(a)在標(biāo)準(zhǔn)容器中；和(b)在用于商購的Oxovasin 的高密度聚乙烯(“HDPE”)容器中。圖11顯示說明組合物0x100520-03的穩(wěn)定性的柱狀圖，其根據(jù)在儲存1、2、3、4、8、
12、16和20周之后的其pH概況。圖12顯示說明組合物0x100520-04的穩(wěn)定性的柱狀圖，其根據(jù)在儲存1、2、3、4、8、
12、16和20周之后的其pH概況。圖13顯示說明泡沫組合物0x100520-02的穩(wěn)定性的柱狀圖。圖13(a)說明在將儲存1、2、3、4、8、14、16、20和24周的初始樣品和組合物振搖之后2分鐘時的泡沫高度。圖13(b)說明在將儲存在商購的Oxavasin容器密封件中1、2、3、4、8、14、16、20和24周的初始樣品和組合物振搖之后2分鐘時的泡沫高度。在(b)中，將樣品轉(zhuǎn)移入4英錢的玻璃小瓶中，然后進行振搖高度測試。圖14顯示說明泡沫組合物0x100520-03的穩(wěn)定性的柱狀圖。測試取自初始樣品的組合物0x100520-03和儲存1、2、3、4、8、14、16、20和24周的那些組合物振搖之后2分鐘時的泡沫高度。圖15顯示說明泡沫組合物0x100520-04的穩(wěn)定性的柱狀圖。測試取自初始樣品的組合物0x100520-04和儲存1、2、3、4、8、14、16、20和24周的那些組合物振搖之后2分鐘時的泡沫高度。圖16顯示說明0x100520系列的泡沫穩(wěn)定性的柱狀圖，其根據(jù)儲存1、2、3、8、12、16,20和24周之后的其亞氯酸鹽濃度的HPLC分析。圖17顯示說明組合物0x100712-01的穩(wěn)定性的柱狀圖，其根據(jù)儲存1、2、3、4、10、12和16周之后的其pH概況。圖18顯示說明組合物0x100712-02的穩(wěn)定性的柱狀圖，其根據(jù)儲存1、2、3、4、10、12和16周之后的其pH概況。圖19顯示說明組合物Ox 100712-03的穩(wěn)定性的柱狀圖，其根據(jù)儲存1、2、3、4、9、12和16周之后的其pH概況。圖20顯示說明組合物Ox 100712-04的穩(wěn)定性的柱狀圖，其根據(jù)儲存1、2、3、4、9、12和16周之后的其pH概況。圖21顯示說明組合物0x100712-05的穩(wěn)定性的柱狀圖，其根據(jù)儲存1、2、3、4、8和12周之后的其pH概況。圖22顯示說明泡沫組合物0x100712-01的穩(wěn)定性的柱狀圖。測試取自初始樣品的組合物0x100712-01和儲存1、2、3、4、12和16周的那些組合物振搖之后2分鐘時的泡沫高度。圖23顯示說明泡沫組合物0x100712-02的穩(wěn)定性的柱狀圖。測試取自初始樣品的組合物0x100712-02和儲存1、2、3、4、8、10、12和16周的那些組合物振搖之后2分鐘時
的泡沫高度。圖24顯示說明泡沫組合物0x100712-03的穩(wěn)定性的柱狀圖。測試取自初始樣品的組合物0x100712-03和儲存1、2、3、4、9、12和16周的那些組合物振搖之后2分鐘時的泡
沫高度。圖25顯示說明泡沫組合物0x100712-04的穩(wěn)定性的柱狀圖。測試取自初始樣品的組合物0x100712-04和儲存1、2、3、4、9、12和16周的那些組合物振搖之后2分鐘時的泡
沫高度。圖26顯示說明泡沫組合物0x100712-05的穩(wěn)定性的柱狀圖。測試取自初始樣品的組合物0x100712-05和儲存1、2、3、8和12周的那些組合物振搖之后2分鐘時的泡沫高度。圖27顯示說明0x100712系列的泡沫穩(wěn)定性的柱狀圖，其根據(jù)儲存1、2、3、4、8、10、12和16周之后的其亞氯酸鹽濃度的HPLC分析。圖28顯示說明組合物0x100802-01的穩(wěn)定性的柱狀圖，其根據(jù)儲存1、2、3、8和12周之后的其pH概況。圖29顯示說明組合物0x100802-02的穩(wěn)定性的柱狀圖，其根據(jù)儲存1、2、3、8和12周之后的其pH概況。圖30顯示說明組合物0x100802-03的穩(wěn)定性的柱狀圖，其根據(jù)儲存1、2、3、8和12周之后的其pH概況。圖31顯示說明泡沫組合物0x100802-01的穩(wěn)定性的柱狀圖。測試取自初始樣品的組合物0x100802-01和儲存1、2、3、8和12周的那些組合物振搖之后2分鐘時的泡沫高度。圖32顯示說明泡沫組合物0x100802-02的穩(wěn)定性的柱狀圖。測試取自初始樣品的組合物0x100802-02和儲存1、2、3、8和12周的那些組合物振搖之后2分鐘時的泡沫高
圖33顯示說明組合物0x100802-03的泡沫穩(wěn)定性的柱狀圖。測試取自初始樣品的組合物0x100802-03和儲存1、2、3、8和12周的那些組合物振搖之后2分鐘時的泡沫高度。圖34顯示說明0x100802系列的泡沫穩(wěn)定性的柱狀圖，其根據(jù)儲存1、2、3、8、12和16周之后的其亞氯酸鹽濃度的HPLC分析。發(fā)明詳述1.定義除非另有說明，本部分和其他部分所述的定義和實施方案旨在適用于本文所述申請的所有實施方案和方面，如本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解的，對于所描述的實施方案和方面，它們是合適的。如本文所用的術(shù)語“一個”、“一種”或“這個”不僅包括一個成員的方面，而且還包 括超過一個成員的方面。例如，包括“一種表面活性劑”的一個實施方案應(yīng)當(dāng)理解為表示具有一種表面活性劑或具有兩種或更多種其他表面活性劑的某些實施方案。如本文所用的程度術(shù)語如“約”、“大約”和“基本上”表示修飾術(shù)語的合理量的偏差，從而最終結(jié)果沒有顯著改變。這些程度術(shù)語應(yīng)當(dāng)理解為包括修飾術(shù)語的至少±5%的偏差，只要這個偏差不會否定其修飾的詞語的意思。如本文所用的術(shù)語“q.s.”表示“適量”或足以提供所期待的體積的量。通常，這表示使組合物中的總成分等于100%的水量。在包含“其他”或“第二”組分的組合物中，如本文所用的第二組分與其他組分或第一組分化學(xué)上不同。“第三”組分與其他、第一和第二組分不同，并且類似地與進一步列舉的或“其他”組分不同。如本文所用的術(shù)語“試劑”表示當(dāng)加入至組合物中時，易于對組合物性質(zhì)產(chǎn)生特定作用的化合物或化合物的混合物。如本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定的亞氯酸鹽”是指包含亞氯酸根離子(C102_)的組合物或物質(zhì)，并且其中亞氯酸根離子的濃度、PH和/或反應(yīng)性在使用前經(jīng)過可接受的時間段保持穩(wěn)定。在穩(wěn)定的亞氯酸鹽中，亞氯酸根離子基本上不降解，并且在使用前基本上維持亞氯酸根離子的反應(yīng)性。亞氯酸根離子的濃度可例如通過監(jiān)測pH或通過高效液相色譜(HPLC)進行監(jiān)測。如本文所用的術(shù)語“可接受的時間段”是指至少約I天、至少約I周、至少約30天、至少約6個月、至少約I年、至少約2年或至少約從制備至使用之間的時間。如本文所用的術(shù)語“可發(fā)泡組合物”是指在將溶液轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽埃€(wěn)定的亞氯酸鹽、發(fā)泡劑和任選存在的其他成分(例如緩沖劑)的含水溶液。如本文所用的術(shù)語0X0-K993是指包含亞氯酸鈉(約4.25%w/w)、氯化鈉(約1.9%w/w)、氯酸鈉(1.5%w/w)和硫酸鈉(0.7%w/w)的水溶液。0X0-K993在本領(lǐng)域中也被稱為四氯十氧化物(TCDO)。如本文所用的術(shù)語“堿金屬堿”是指包含無機或有機陰離子和堿金屬陽離子的堿性物質(zhì)，并且包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、三磷酸五鈉、焦磷酸鉀、焦磷酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鋰、碳酸氫鈣和碳酸氫鉀及它們的混合物。堿金屬堿在本領(lǐng)域中也被稱為“堿金屬助洗劑(builder)”。如本文所用的術(shù)語“緩沖劑”是指調(diào)節(jié)組合物的pH的化合物或化合物的混合物。術(shù)語“纖維素醚”是指其中羥基已部分地或全部地轉(zhuǎn)化為醚官能團的纖維素衍生物。纖維素醚的實例包括纖維素、羥丙基纖維素(“HPC”)、羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、羥乙基纖維素(“HEC”)、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽等。術(shù)語“椰油衍生的兩性表面活性劑”是指包含衍生自椰子油的長烴鏈的一類表面活性劑，并且包括例如椰油?；鶅尚砸宜徕c、椰油酰基兩性丙酸鈉、椰油酰基兩性二乙酸二鈉、椰油?；鶅尚远岫c等。如本文所用的術(shù)語“組合物”和“藥學(xué)組合物”與表示用于藥學(xué)用途的物質(zhì)組合物的術(shù)語等同。在理解本公開的范圍中，如本文所用的術(shù)語“包含”及其衍生形式為開放式術(shù)語，其具體說明所述特征、元素、組分、基團、整數(shù)和/或步驟的存在，但并不排除其他未說明的特征、元素、組分、基團、整數(shù)和/或步驟的存在。上述內(nèi)容還應(yīng)用于具有相似含義的詞語如術(shù)語“包括”、“具有”以及它們的衍生形式。如本文所用，術(shù)語“由…組成”及其衍生形式為封閉術(shù)語，其具體說明所述特征、元素、組分、基團、整數(shù)和/或步驟的存在，但排除其他未說明的特征、元素、組分、基團、整數(shù)和/或步驟的存在。如本文所用，術(shù)語“基本上由…組成”旨在具體說明所述特征、元素、組分、基團、整數(shù)和/或步驟以及那些不重大影響特征、元素、組分、組和/或步驟的基本和新特性的特征、元素、組分、組和/或步驟的存在。如本文所用的術(shù)語“有效量”表示足以實現(xiàn)期望結(jié)果的量，并且因此取決于成分及其期望結(jié)果。但是，一旦已知期望效果，確定有效量在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)之內(nèi)。一般來說，圖上的“誤差條”表示平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差，而實心、陰影柱的頂端表示單一數(shù)據(jù)值，其為數(shù)據(jù)值分布 的平均值。如本文所用的術(shù)語“泡沫”是指通過在液體中捕集許多氣態(tài)氣泡而形成的物質(zhì)。如本文所用的術(shù)語“發(fā)泡劑”是指泡沫形成中輔助的化合物。發(fā)泡劑還可起著泡沫穩(wěn)定劑的作用。術(shù)語“泡沫穩(wěn)定劑”是指易于增強泡沫的完整性和持久性的化合物。泡沫穩(wěn)定劑還可起著發(fā)泡劑的作用。如本文所用的術(shù)語“HY117”是指平均分子量約為95，000g/mol的HPC。如本文所用的術(shù)語“無機堿”是指包含無機陰離子和陽離子的堿性物質(zhì)。無機堿合適地是可溶于水或含水溶液的無機堿，并且與本申請的組合物中的其他成分相容。術(shù)語“藥學(xué)可接受的”是指與動物，特別是人類的治療相容的。如本文所用的術(shù)語“泊洛沙姆”是指一種非離子性的三嵌段共聚物，其由側(cè)面具有兩個聚氧乙烯(聚(環(huán)氧乙烷))的親水性鏈的聚氧丙烯(聚(環(huán)氧丙烷))的中心疏水性鏈組成。如本文所用的“泊洛沙姆124”是指通式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH的泊洛沙姆共聚物，其中a約為12，并且b約為20。如本文所用的“泊洛沙姆188”是指通式HO (C2H4O) a (C3H6O) b (C2H4O) aH的泊洛沙姆共聚物，其中a約為80，并且b約為27。泊洛沙姆188也被稱為Pluronic F68。如本文所用的“泊洛沙姆237”是指通式HO (C2H4O) a (C3H6O) b (C2H4O) aH的泊洛沙姆共聚物，其中a約為64，并且b約為37。如本文所用的“泊洛沙姆338”是指通式HO (C2H4O) a (C3H6O) b (C2H4O) aH的泊洛沙姆共聚物，其中a約為141，并且b約為44。如本文所用的“泊洛沙姆407”是指通式HO (C2H4O) a (C3H6O) b (C2H4O) aH的泊洛沙姆共聚物，其中a約為101，并且b約為56。如本文所用的術(shù)語“聚山梨酸酯”是指衍生自聚乙二醇化的脫水山梨糖醇、與脂肪酸酯化的一類聚合物表面活性劑。一類常見的聚山梨酸酯是“Tween ”表面活性劑。如本文所用的術(shù)語“聚乙烯醇”是指包含下式的單體單元的合成性聚合物:
權(quán)利要求
1.可發(fā)泡組合物，其包含:(i)穩(wěn)定的亞氯酸鹽；(ii)至少一種發(fā)泡劑水和任選存在的(iv)緩沖劑。
2.權(quán)利要求1的可發(fā)泡組合物，其還包含至少一種泡沫穩(wěn)定劑。
3.權(quán)利要求1的可發(fā)泡組合物，其包含:⑴約0.1%-約10%(w/w)的穩(wěn)定的亞氯酸鹽；(ii)約0.5%-約5%(w/w)的至少一種發(fā)泡劑；(iii)約0.0%-約1.0%(w/w)的緩沖劑；和(iv)水(適量)。
4.權(quán)利要求3的可發(fā)泡組合物，其中穩(wěn)定的亞氯酸鹽在所述組合物中以約0.5%-約3%(w/w)的量存在；所述至少一種發(fā)泡劑在所述組合物中以約1%-約3%(w/w)的量存在；水以約85%-約98.5%(w/w)的量存在；并且所述緩沖劑以約0.0%-約0.2%(w/w)的量存在。
5.權(quán)利要求1的可發(fā)泡組合物，其包含約0.01%(w/w)_約1.0%(w/w)的亞氯酸根離子。
6.權(quán)利要求3-5中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述至少一種發(fā)泡劑除了所述發(fā)泡劑之外還包含至少一種泡沫穩(wěn)定劑。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述穩(wěn)定的亞氯酸鹽是0X0-K993，或者所述穩(wěn)定的亞氯酸鹽和水組合以形成0X0-K993溶液。
8.權(quán)利要求7的可發(fā) 泡組合物，其中所述穩(wěn)定的亞氯酸鹽和水組合以形成穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液，該穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液是1-10%、10-20%、20-30%、30-50%或50_90%(w/v)的0X0-K993稀溶液。
9.權(quán)利要求8的可發(fā)泡組合物，其中所述穩(wěn)定的亞氯酸鹽和水組合以形成穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液，該穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液是2%(w/v)的0X0-K993溶液。
10.權(quán)利要求9的可發(fā)泡組合物，其中所述穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液是包含約2%(w/v)的0X0-K993、約2%(w/v)的甘油和約96%(w/v)的水的溶液。
11.權(quán)利要求8-10中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液在所述組合物中以 97.25,97.35,97.45,97.55,97.65,97.75,97.85,97.95,98.05,98.15,98.25、98.35,98.45,98.55,98.65,98.75,98.85 或 98.95%(w/w)、或其間的分數(shù)的量存在。
12.權(quán)利要求1-7中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液在所述組合物中以 0.5,0.75、1.0、1.25、1.5、1.75,2.0,2.25,2.5,2.75 或 3%(w/w)、或其間的分數(shù)的量存在。
13.權(quán)利要求1-12中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述發(fā)泡劑和泡沫穩(wěn)定劑選自泊洛沙姆共聚物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚山梨酸酯、纖維素醚和椰油衍生的兩性表面活性劑及它們的組合。
14.權(quán)利要求13的可發(fā)泡組合物，其中所述泊洛沙姆共聚物是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆124、泊洛沙姆338或泊洛沙姆237、或它們的混合物。
15.權(quán)利要求13的可發(fā)泡組合物，其中所述纖維素醚是羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羥乙基甲基纖維素(HEMC)、或它們的混合物。
16.權(quán)利要求13的可發(fā)泡組合物，其中所述椰油衍生的兩性表面活性劑是椰油基兩親性乙酸鈉、椰油基兩親性丙酸鈉、椰油基兩親性二乙酸二鈉或椰油基兩親性二丙酸二鈉、或它們的混合物。
17.權(quán)利要求13的可發(fā)泡組合物，其中所述PVA至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%水解。
18.權(quán)利要求13的可發(fā)泡組合物，其中所述PVA至少約50%、60%、70%、80%或90%水解。
19.權(quán)利要求13的可發(fā)泡組合物，其中所述PVA約80-約85%或約85-約99%水解。
20.權(quán)利要求1-12中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述發(fā)泡劑和任選存在的泡沫穩(wěn)定劑包含泊洛沙姆、纖維素醚和任選存在的PVA，由它們構(gòu)成或基本上由它們構(gòu)成。
21.權(quán)利要求1-12中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述發(fā)泡劑和任選存在的泡沫穩(wěn)定劑包含泊洛沙姆、纖維素醚和PVA，由它們構(gòu)成或基本上由它們構(gòu)成。
22.權(quán)利要求1-12中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述發(fā)泡劑和任選存在的泡沫穩(wěn)定劑包含泊洛沙姆和PVA，由它們構(gòu)成或基本上由它們構(gòu)成。
23.權(quán)利要求1-12中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述發(fā)泡劑和任選存在的泡沫穩(wěn)定劑包含纖維素醚和PVA或纖維素醚和聚山梨酸酯，由它們構(gòu)成或基本上由它們構(gòu)成。
24.權(quán)利要求1-12中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述發(fā)泡劑和任選存在的泡沫穩(wěn)定劑包含泊洛沙姆，由其構(gòu)成或 基本上由其構(gòu)成。
25.權(quán)利要求1-12中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述發(fā)泡劑和任選存在的泡沫穩(wěn)定劑包含纖維素醚，由其構(gòu)成或基本上由其構(gòu)成。
26.權(quán)利要求1-12中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述發(fā)泡劑和任選存在的泡沫穩(wěn)定劑包含PVA、由其構(gòu)成或基本上由其構(gòu)成。
27.權(quán)利要求1-26中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述至少一種發(fā)泡劑和任選存在的泡沫穩(wěn)定劑在所述組合物中以 1.15、1.25、1.35、1.45、1.55、1.65、1.75、1.85、1.95,2.05、2.15,2.25,2.35,2.45,2.55,2.65 或 2.75%(w/w)、或其間的分數(shù)的量存在。
28.權(quán)利要求1-27中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述緩沖劑是無機堿或有機堿或有機堿的鹽。
29.權(quán)利要求28的可發(fā)泡組合物，其中所述無機堿或有機堿的鹽是堿金屬堿。
30.權(quán)利要求29的可發(fā)泡組合物，其中所述堿金屬堿是碳酸鈉、三磷酸五鈉、焦磷酸鉀、焦磷酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、或它們的混合物。
31.權(quán)利要求1-30中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述緩沖劑在所述組合物中以0.005,0.015,0.025,0.035,0.045,0.055,0.065,0.075,0.085 或 0.095%(w/w)、或其間的分數(shù)的量存在。
32.權(quán)利要求1-31中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述組合物具有約9.5-約12.5、約9.5-約11.5、約9.5-約10.5或約9.5-約10范圍內(nèi)的pH。
33.權(quán)利要求1-32中任一項的可發(fā)泡組合物，其還包含推進劑。
34.權(quán)利要求1的可發(fā)泡組合物，其中當(dāng)發(fā)泡時在37°C下或在皮膚溫度下經(jīng)過至少約30秒不崩裂成液相。
35.權(quán)利要求1的可發(fā)泡組合物，其包含: 約97.5%-約98.925%(w/w)的穩(wěn)定的亞氯酸鹽和水； 約l%-2.5%(w/w)的發(fā)泡劑和任選存在的泡沫穩(wěn)定劑，其選自泊洛沙姆、HPC和任選存在的PVA及它們的混合物；和 約0.05%-約0.l%(w/w)的無機喊。
36.權(quán)利要求35的可發(fā)泡組合物，其中當(dāng)發(fā)泡劑和任選存在的泡沫穩(wěn)定劑是泊洛沙姆和HPC的混合物時，泊洛沙姆:HPC的比例為1:1-1:2。
37.權(quán)利要求35的可發(fā)泡組合物，其中當(dāng)發(fā)泡劑和任選存在的泡沫穩(wěn)定劑是泊洛沙姆、HPC和PVA的混合物時，泊洛沙姆:HPC:PVA的比例為1:1:2-1:1:6。
38.權(quán)利要求1的可發(fā)泡組合物，其包含: 約97.5%-約98.925%(w/w)的穩(wěn)定的亞氯酸鹽和水； 約0.5%(w/v)的泊洛沙姆407 ；約 0.5%(w/v)的 HPC HYl 17 ；約 0.925% (w/v)的 PVA ;和約0.075%(w/v)的碳酸鈉。
39.權(quán)利要求1的可發(fā)泡組合物，其包含: (i)約1%_約3%(w/w)的穩(wěn)定的亞氯酸鹽； (ii)約95%-約 97%(w/w)的水； (iii)約0.5%(w/w)的泊洛沙姆407 ； (iv)約1%-約2%的高度水解的PVA;和 (V)約0.08%-約0.1%的碳酸·鈉。
40.權(quán)利要求1的可發(fā)泡組合物，其包含: (i)約1%_約3%(w/w)的穩(wěn)定的亞氯酸鹽； (ii)約95%-約 97%(w/w)的水； (iii)約0.25%(w/w)的泊洛沙姆 407 ； (iv)約0.25%(w/w)的甲基纖維素 (iv)約1%-約2%的高度水解的PVA ;和 (V)約0.08%-約0.1%的碳酸鈉。
41.權(quán)利要求1-40中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述組合物通過手動充氣可發(fā)泡。
42.權(quán)利要求1-32和34-40中任一項的可發(fā)泡組合物，其中所述組合物是無推進劑的。
43.權(quán)利要求33的可發(fā)泡組合物，其中所述配制物包含約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%或約45% (w/w)的推進劑。
44.泡沫，其包含: (i)穩(wěn)定的亞氯酸鹽的水溶液； (ii)至少一種發(fā)泡劑；和任選存在的 (iii)緩沖劑。
45.泡沫，其包含: (i)穩(wěn)定的亞氯酸鹽； (ii)至少一種發(fā)泡劑； (iii)水，和任選存在的 (iv)緩沖劑。
46.權(quán)利要求44或45的泡沫，其還包含至少一種泡沫穩(wěn)定劑。
47.泡沫，其包含權(quán)利要求1-43中任一項的可發(fā)泡組合物。
48.泡沫，其通過從泵泡沫分配器或加壓容器分配權(quán)利要求1-43中任一項的組合物而制備。
49.權(quán)利要求1-43中任一項的可發(fā)泡組合物或權(quán)利要求44-48中任一項的泡沫作為藥物的用途。
50.權(quán)利要求49的用途，其中配制所述藥物用于局部或透皮的給藥。
51.權(quán)利要求49的用途，其中將所述藥物配制成可從儲存器分配的產(chǎn)品，其使用釋放組件以便當(dāng)所述釋放組件作用時分配一定量的所述組合物。
52.治療穩(wěn)定的亞氯酸鹽的局部或透皮給藥有效的病狀的方法，其包括向需要的對象給藥有效量的權(quán)利要求1-43中任一項的可發(fā)泡組合物或權(quán)利要求44-48中任一項的泡沫。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述病狀是皮膚疾病或病癥和/或傷口愈合。
54.用于治療傷口的方法，其包括向需要的對象施用有效量的權(quán)利要求1-43中任一項的可發(fā)泡組合物或權(quán)利要求44-48中任一項的泡沫。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述傷口是術(shù)后的或創(chuàng)傷后的傷口、壓力傷口或慢性傷口，其選自糖尿病性潰瘍、靜脈曲張性潰瘍、動脈性潰瘍和褥瘡性潰瘍。
56.用于提高巨噬細胞和/或吞噬細胞的激勵的方法，其包括向需要的對象施用有效量的權(quán)利要求1-43中任一項 的可發(fā)泡組合物或權(quán)利要求44-48中任一項的泡沫。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含穩(wěn)定的亞氯酸鹽的可發(fā)泡組合物和泡沫，穩(wěn)定的亞氯酸鹽包括穩(wěn)定的亞氯酸鹽溶液，例如OxovasinTM、并涉及其醫(yī)學(xué)用途，特別用于傷口愈合。所述可發(fā)泡組合物包含至少一種發(fā)泡劑、穩(wěn)定的亞氯酸鹽、水和任選存在的緩沖劑。
文檔編號A61K33/00GK103189049SQ201180049480
公開日2013年7月3日 申請日期2011年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月13日
發(fā)明者S·比于克蒂姆克恩, N·比于克蒂姆克恩, E·T·吉薩卡, J·M·紐薩姆, D·金-史密斯, J·辛格, R·馬丁 申請人:努沃研究公司