專利名稱：Trpa1受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及離子通道的瞬時(shí)受體電位(TRP)家族的拮抗劑。本發(fā)明還提供了包含瞬時(shí)拮抗劑的組合物以及其治療離子通道瞬時(shí)受體電位(TRP)家族介導(dǎo)的疾病的方法。具體地，本發(fā)明涉及用于治療疼痛和其它特異性病癥的非選擇性陽離子通道TRPAl拮抗劑化合物。
背景技術(shù)：
離子通道的瞬時(shí)受體電位(TRP)家族通常作為多重化學(xué)和物理刺激(溫度、氣味、味道和有毒化學(xué)品)的感受器。具體地，所述非選擇性陽離子通道TRPAl(瞬時(shí)受體電位錨蛋白重復(fù)序列1)，最初克隆為錨蛋白樣蛋白(Jaquemar et al 1999，JBiol Chem274:7325-7333),其被多種刺激性和促疼痛化合物激活(Bandell et al2004，Neuron41:849-857)。對于TRPAl作為藥物靶標(biāo)的最新評論已經(jīng)由Rech etal.(Future Med.Chem.2010:843-838)和 Baraldi et al (J.Med.Chem.2010，5085-2107)公開。TRPAl在外周神經(jīng)系統(tǒng)中的C纖維傷害性感受器的亞群中高度表達(dá)(Kobayashiet al 2005, J Comp Neurol 493 (4):596-606)。當(dāng)激活的 TRPAl 容許陽離子(主要是Ca2+和Na+)由特別的細(xì)胞環(huán)境傳導(dǎo)至細(xì)胞中，由此將膜電位去極化且影響初級傳入中的鈣穩(wěn)態(tài)。去極化初級神經(jīng)末梢導(dǎo)致動作電位開通以及由此在男性和嚙齒動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械脑鰪?qiáng)的痛覺和痛覺過敏(Jiang and Gebhart 1998, Pain 77 (3): 305-13; Cervero andLaird 1996, Pain 68(1):13-23)。在芥子油中的刺激性成分異硫氰酸丙烯酯(AITC)濃度依賴性地激活在鈉電流和鈣內(nèi)流的體外測量的TRPA1。此外，AITC也刺激了小直徑傳入神經(jīng)纖維(Reeh 1986, Brain Res 384:42-50)且AITC的實(shí)際局部應(yīng)用在男性中誘導(dǎo)疼痛和痛覺過敏(Namer et al 2005，Neuroreportl6 (9):955-959)。最近，將 TRPAl 敲除(KO)小鼠描述為具有喪失的AITC敏感性且展現(xiàn)出嚴(yán)重?fù)p傷的緩激肽疼痛響應(yīng)信號傳導(dǎo)(Kwan 2006, Neuron50 (2): 277-289; Bautista2006, Cell 124 (6): 1269-1282)。福爾馬林，其為甲醇、水和甲醛的混合物，其為廣泛使用的用于評價(jià)體內(nèi)止痛化合物的嚙齒動物模型。TRPAl被甲醛體外激活且最近顯示了 TRPA1K0小鼠幾乎具有了它們對于取消的福爾馬林/甲醛的響應(yīng)(McNamara et al 2007, Proc Natl Acad Sci USA 104 (33): 13525-13530)。Hydra Biosciences專有的化合物(HC030031)為體外TRPAl拮抗劑且已經(jīng)顯示了以劑量依賴性方式減輕福爾馬林誘導(dǎo)的疼痛行為(McNamara2007，Proc Natl Acad Sci USA104(33): 13525-13530 和 W02007/073505A2)。具有對 TRPAl 的體外作用的 Abbott 專有的化合物(US2009/0176883 和 McGaraughty et al., Molecular Pain 20106:14)顯示出在大鼠骨關(guān)節(jié)炎疼痛模型中的體內(nèi)作用，且眾多Glenmark專有的化合物(US2009/0325987)顯示出在若干體內(nèi)疼痛模型中的體內(nèi)作用。還顯示出TRPAl突變引起FEPS( “FamilialEpisodic Pain Syndrome”，Kremeyer et al, Neuron2010, 66:671-680)。因此表明 TRPAl鈣和鈉內(nèi)流的體外抑制將確定化合物用作為體內(nèi)鎮(zhèn)痛藥的傾向。因此本發(fā)明的目標(biāo)是提供新的、改善的且有效的鎮(zhèn)痛藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明描述了非選擇性陽離子通道TRPAl拮抗劑。所述的拮抗劑可用于治療疼痛和其它病癥。由TRPAl拮抗劑介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)病癥包括哮喘、百日咳和尼古丁上癮。


圖1顯示了實(shí)施例6的化合物的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。圖2顯示了化合物的V⑶光譜。
具體實(shí)施例方式因此本發(fā)明提供了非選擇性陽離子通道TRPAl的新的拮抗劑。所述新的拮抗劑可用于治療疼痛等。由TRPAl拮抗劑介導(dǎo)的其它醫(yī)學(xué)病癥包括哮喘、百日咳和尼古丁上癮。在第一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物、其藥用鹽、對映異構(gòu)體或者它們的混合物:
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物N-(1-(4-氰基苯基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺或者其藥用鹽、對映異構(gòu)體或者它們的混合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其為具有下式的(R)-N-(1-(4-氰基苯基)-3，3-二甲基-1-氧代丁 -2-基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺或者其藥用鹽:
3.權(quán)利要求2的化合物或者其藥用鹽，用作療法中的藥物。
4.權(quán)利要求2的化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途:哮喘、百日咳、尼古丁上癮、各種疼痛病癥諸如急性和慢性疼痛障礙包括但不限于廣泛疼痛、局部疼痛、傷害性疼痛、炎性疼痛、中樞性疼痛、中樞和外周神經(jīng)性疼痛、中樞和外周神經(jīng)源性疼痛、中樞和外周神經(jīng)痛、慢性腱炎、腰背痛、術(shù)后痛、外周神經(jīng)病、內(nèi)臟痛、骨盆痛、異常性疼痛、痛性感覺缺失、灼性神經(jīng)痛、感覺遲鈍、纖維肌痛、痛覺過敏、感覺過敏、痛覺過度、局部缺血性疼痛、坐骨疼痛、與膀胱炎相關(guān)的疼痛包括但不限于間質(zhì)性膀胱炎、與多發(fā)性硬化相關(guān)的疼痛、與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛、與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛、與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和與癌癥相關(guān)的疼痛。
5.權(quán)利要求2的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。
6.藥物組合物，包含權(quán)利要求2的化合物以及藥用載體。
7.治療需要所述療法的受試者中的哮喘、百日咳、尼古丁上癮、各種疼痛病癥諸如急性和慢性疼痛障礙包括但不限于廣泛疼痛、局部疼痛、傷害性疼痛、炎性疼痛、中樞性疼痛、中樞和外周神經(jīng)性疼痛、中樞和外周神經(jīng)源性疼痛、中樞和外周神經(jīng)痛、慢性腱炎、腰背痛、術(shù)后痛、外周神經(jīng)病、內(nèi)臟痛、骨盆痛、異常性疼痛、痛性感覺缺失、灼性神經(jīng)痛、感覺遲鈍、纖維肌痛、痛覺過敏、感覺過敏、痛覺過度、局部缺血性疼痛、坐骨疼痛、與膀胱炎相關(guān)的疼痛包括但不限于間質(zhì)性膀胱炎、與多發(fā)性硬化相關(guān)的疼痛、與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛、與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛、與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和與癌癥相關(guān)的疼痛的方法，包括向所述受試者給予治療有效量的權(quán)利要求2的化合物的步驟。
8.治療需要所述療法的受試者中的疼痛的方法，包括向所述受試者給予治療有效量的權(quán)利要求2的化合物的步驟。
9.權(quán)利要求2的化合物在用于眼部治療或者用作為“控暴劑”諸如CS或者CR的拮抗劑中的用途。
10.抵消“控暴劑”諸如CS或者CR的效應(yīng)的方法，包括向患有所述效應(yīng)的受試者給予治療有效量的 權(quán)利要求2的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽、對映異構(gòu)體或者它們的混合物，含有所述化合物、對映異構(gòu)體或者其混合物的藥物組合物，制備所述化合物、對映異構(gòu)體或者其混合物的方法，所述化合物、對映異構(gòu)體或者其混合物的用途，用于治療疼痛和其它病癥的含有所述化合物、對映異構(gòu)體或者其混合物的藥物，以及使用所述化合物、對映異構(gòu)體或者其混合物治療疼痛和其它病癥的方法。
文檔編號A61P25/18GK103153308SQ201180049452
公開日2013年6月12日 申請日期2011年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月12日
發(fā)明者M.斯文森, D.威格爾特 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司