專利名稱：作為jak1抑制劑的哌啶-4-基氮雜環(huán)丁烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了哌啶-4-基氮雜環(huán)丁烷衍生物以及其組合物和使用方法，它們調(diào)節(jié)Janus激酶I (JAKl)的活性并且可用于治療與JAKl活性相關(guān)的疾病，包括例如炎癥性病癥、自身免疫性病癥、癌癥和其它疾病。背景蛋白激酶(PK)調(diào)節(jié)各種各樣的生物過程，包括細(xì)胞生長、存活、分化、器官形成、形態(tài)發(fā)生、新血管化、組織修復(fù)和再生及其它。蛋白激酶還在包括癌癥在內(nèi)的人類疾病的宿主中起著特殊的作用。細(xì)胞因子、低分子量多肽或糖蛋白調(diào)節(jié)很多涉及宿主對敗血癥的炎癥反應(yīng)的途徑。細(xì)胞因子影響細(xì)胞分化、增殖和激活，并且可調(diào)節(jié)促炎癥反應(yīng)和抗炎癥反應(yīng)以允許宿主適當(dāng)?shù)貙Σ≡w作出反應(yīng)。多種細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)包括蛋白酪氨酸激酶的 Janus激酶家族(JAK)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)。有四種已知的哺乳動物JAK :JAKl (Janus 激酶-I)、JAK2、JAK3 (也稱為 Janus 激酶、白細(xì)胞 JAKL ;和 L-JAK)和 TYK2 (蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶2)。細(xì)胞因子刺激的免疫和炎癥反應(yīng)促成疾病的發(fā)病機理病理學(xué)例如重度聯(lián)合免疫缺陷(SCID)起因于免疫系統(tǒng)的遏抑，同時過動性或不適當(dāng)?shù)拿庖?炎癥反應(yīng)促成自身免疫性疾病(例如，哮喘、全身性紅斑狼瘡、甲狀腺炎、心肌炎)以及疾患例如硬皮癥和骨關(guān)節(jié)炎的病理學(xué)(Ortmann, R. A. , T. Cheng 等(2000)Arthritis Res 2(1) 16-32) 表達(dá)JAK的缺陷與很多疾病狀態(tài)相關(guān)。例如，Jakl-/-小鼠出生時是侏儒，未能得到看護(hù)，而死于圍產(chǎn)期(Rodig,S. J.，M.A.Meraz 等(1998) Cell93 (3) :373_83)。Jak2_/_ 小鼠胚胎是貧血的，并且因缺乏確定的紅細(xì)胞生成而在性交后第12. 5天左右死亡。JAK/STAT途徑，并且特別是所有四種JAK，據(jù)信在哮喘反應(yīng)、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎和下呼吸道的其它相關(guān)炎癥性疾病的發(fā)病機理中起作用。通過JAK進(jìn)行信號傳導(dǎo)的多種細(xì)胞因子已與上呼吸道的炎癥性疾病/病狀例如影響鼻和竇的那些(例如，鼻炎和鼻竇炎)(不論是否是典型過敏反應(yīng))相關(guān)。JAK/STAT途徑還已牽涉眼的炎癥性疾病/病狀以及慢性過敏反應(yīng)。癌癥中JAK/STAT的激活可通過細(xì)胞因子刺激(例如IL-6或GM-CSF)或通過JAK信號傳導(dǎo)的內(nèi)源性遏抑劑例如SOCS (遏抑劑或細(xì)胞因子信號傳導(dǎo))或PIAS (激活STAT的蛋白抑制劑)的減少而發(fā)生(Boudny,V.和 Kovarik，J.，Neoplasm. 49 :349_355，2002)。STAT信號傳導(dǎo)的激活以及JAK的其它途徑下游(例如，Akt)已與許多癌癥類型的預(yù)后不良有關(guān)(Bowman, T.等 Oncogene 19 :2474_2488，2000)。通過 JAK/STAT 進(jìn)行信號傳導(dǎo)的升高的循環(huán)細(xì)胞因子水平在惡病質(zhì)和/或慢性疲勞中起因果作用。因此，出于超出可能的抗腫瘤活性延伸的原因JAK抑制可對癌癥患者有益。JAK2酪氨酸激酶可對患有骨髓增生性病癥例如紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、伴有骨髓纖維化的髓樣化生(MMM)的患者有益(Levin等，Cancer Cell,vol. 7,2005 387-397) o JAK2V 617F激酶的抑制減少造血細(xì)胞的增殖，表明JAK2在患有PV、ET和MMM的患者中作為藥理學(xué)抑制的潛在靶標(biāo)。
對JAK的抑制可使罹患皮膚免疫病癥例如銀屑病和皮膚致敏的患者受益。據(jù)信銀屑病的維持除了依賴于各種趨化因子和生長因子之外，還依賴于多種炎癥性細(xì)胞因子(JCI，113 :1664-1675)，它們中的很多種都通過JAK進(jìn)行信號傳導(dǎo)(Adv Pharmacol. 2000 ；47 113-74)。因此，持續(xù)需要抑制激酶例如JAK的新型或改進(jìn)的物質(zhì)，以用于開發(fā)針對免疫和炎癥途徑的增加或遏抑的新型且更有效的藥物(例如器官移植的免疫遏抑劑)、以及用于預(yù)防和治療自身免疫性疾病、包括過動性炎癥反應(yīng)(例如，濕疹)、過敏、癌癥(例如，前列腺癌、白血病、多發(fā)性骨髓瘤)以及由其它治療劑引起的一些免疫反應(yīng)(例如，皮疹或接觸性皮炎或腹瀉)在內(nèi)的疾病的物質(zhì)。本文所述的本發(fā)明的化合物及其組合物和方法針對這些需要和其它目的。概述本發(fā)明提供了，尤其是，式⑴的化合物
權(quán)利要求
1. 一種式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X是N或CR2 ; Y是N或CR3 ; Z是H、氰基、鹵代、CV3烷基或Cu鹵代烷基；L 是 C(R4)2、C( = 0)、C( = O) N (R4a), C ( = 0)C(R4b)2 或 S( = 0)2 ； A是Cu烷基、C3_14環(huán)烷基、C2_13雜環(huán)烷基、C6_14芳基或CV14雜芳基；其中所述C^6烷基、C3-H環(huán)烷基、c2_13雜環(huán)烷基、C6_14芳基和Ch4雜芳基各自任選地被1、2、3、4、5或6個獨立選擇的R5基團(tuán)取代； 每個R1獨立地是Cy烷基；或 兩個R1基團(tuán)一起形成2-或3-碳橋； R2是H、鹵代、羥基、氰基、Cy烷基、CV4鹵代烷基或Ch烷氧基； R3是H、氰基、硝基、齒代、輕基、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環(huán)烷基、CV6鹵代烷基、C1^6烷氧基、C1^6鹵代烷氧基、氨基、C1^6烷基氨基、二 -Cu烷基氨基、C1^6烷基磺?；奔姿峄?、C1^燒基氣甲酸基、_. -C^6燒基氣甲酸基、竣基、C^6燒基擬基或Cu燒氧基擬基；每個R4獨立地是H或Cy烷基；或 兩個R4基團(tuán)與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5_或6-元環(huán)烷基環(huán)； R4a是H或Ch烷基； 每個R4b獨立地是H或C^4烷基；或 兩個R4b基團(tuán)與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5_或6-元環(huán)烷基環(huán)； 每個R5獨立地是齒代、氛基、硝基、CV6燒基、C2_6稀基、C2_6塊基、CV6齒代燒基、齒代硫燒基、C3,環(huán)烷基、C3,環(huán)烷基-Cu烷基、C2,雜環(huán)烷基、C2,雜環(huán)烷基-Cu烷基、C6,芳基、C6_10 芳基-Cu 烷基、C1,雜芳基、C1,雜芳基-Cu 烷基、0Ra、SRa、C (O) Rb、C (O) NRcRd、C(O)0R\0C (O) R\0C (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) R\NRcC (0) 0R\NRcC (0) NRcRdX ( = NRe)Rb、C( = NRe)NRcRd,NRcC ( = NRe) NRcRd、NRcS (0) Rb、NRcS (O)2Rb'NRcS (O)2NRcRd'S(O) Rb、S (0)NRcRd、S (O)2Rb 或S(O)2NRcRd ;其中C1^烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C^6鹵代烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C3_1(l環(huán)烷基-(^3烷基、C2_10雜環(huán)烷基、C2_10雜環(huán)烷基-C^3烷基、C6,芳基、C6,芳基-C^3烷基、C1,雜芳基和C1,雜芳基-CV3烷基各自任選地被1、2、3、4或5個獨立選擇的R6基團(tuán)取代； 每個R6獨立地是齒代、氛基、硝基、C^6燒基、C2_6稀基、C2_6塊基、C1^齒代燒基、齒代硫烷基、C3,環(huán)烷基、C3,環(huán)烷基-C^烷基、C2_10雜環(huán)烷基、C2_10雜環(huán)烷基-C^烷基、c6_10芳基、c6_10 芳基-C卜3 烷基、Cpltl 雜芳基、Cpltl 雜芳基-CV3 烷基、ORal、SRal、C (O) Rbl、C (O) NRclRdl、C (O) ORal、OC (O) Rbl、OC (O) NRclRdl、C ( = NRel) NRclRdl、NRclC ( = NRel) NRclRdl、NRclRdl、NRclC (O)Rbl、NRclC(O)ORal, NRclC(O)NRclRdl、NRclS(O)Rb1, NRclS(O)2Rb1, NRclS(O)2NRclRd1' S(O)Rbl, S(O)NRclRdl, S (O)2Rbl 或 S (O)2NRclRdl ;其中所述 C^6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、C1^ 齒代烷基、C3_1Q環(huán)烷基、C3,環(huán)烷基-C^3烷基、C2_10雜環(huán)烷基、C2_10雜環(huán)烷基-C^3烷基、C6_10芳基、C6_10芳基-Cu烷基、C1,雜芳基和C1,雜芳基-CV3烷基各自任選地被1、2、3、4或5個獨立選擇的Rh基團(tuán)取代； 每個Ra、Rb、Rc和Rd獨立地是H、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6鹵代烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C3,環(huán)烷基-C^3烷基、C2_1(l雜環(huán)烷基、C2_1(l雜環(huán)烷基-C^3烷基、C6,芳基、C6_1(l芳基-CV3烷基、C1,雜芳基或C1,雜芳基-CV3烷基；其中所述Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cu鹵代燒基、齒代硫燒基、C3_1(l環(huán)燒基、C3_1(l環(huán)燒基_(^_3燒基、C2_1(l雜環(huán)燒基、C2_1(l雜環(huán)燒基-(V3烷基、c6_1(l芳基、C6,芳基-CV3烷基、C1,雜芳基和C1,雜芳基-Cu烷基任選地被I、2、3、4或5個獨立選擇的Rg基團(tuán)取代； 或任何Re和Rd與它們所連接的N原子一起形成3-、4-、5-、6_或7-元雜環(huán)烷基基團(tuán)或雜芳基基團(tuán)，各自任選地被I、2、3、4個獨立地選自以下的取代基取代；齒代、氰基、硝基、羥 基、Cu燒基、C2_6稀基、C2_6塊基、C3_7環(huán)燒基、Cu齒代燒基、Cu燒氧基、Cu齒代燒氧基、氣基、CV6烷基氨基、二 -Cu烷基氨基、硫代、CV6烷基硫基、CV6烷基亞磺?；1^6烷基磺?；?、氨甲?；V6烷基氨甲?；⒍?Cm烷基氨甲?；?、羧基、CV6烷基羰基和Ch6烷氧基羰基; 每個Re獨立地是H、C1^6烷基、CN、羥基、C1^6烷氧基、CV6烷基磺?；?、羧基、C1^6烷基羰基、氨基磺?；?、C1^6烷基氨基磺酰基、二 -CV6烷基氨基磺?；?、氨甲?；?、C1^6烷基氨甲酰基或二 -Cu烷基氨甲?；? 每個Ral、Rbl、Rcl和Rdl獨立地是H、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1^鹵代烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C3,環(huán)烷基-C^烷基、C2_10雜環(huán)烷基、C2_10雜環(huán)烷基-C^烷基、c6_10芳基、c6_10芳基-Ch烷基、C1,雜芳基或C1,雜芳基-Ch烷基；其中所述Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1-S齒代燒基、齒代硫燒基、C3_10環(huán)燒基、C3_10環(huán)燒基-CV3燒基、C2_10雜環(huán)燒基、C2_10雜環(huán)燒基-C^烷基、C6,芳基、c6_1(l芳基-CV3烷基、C1^雜芳基和C1,雜芳基-C^烷基任選地被1、2、3、4或5個獨立選擇的Rg’基團(tuán)取代； 或任何Rca和Rdl與它們所連接的N原子一起形成3-、4-、5-、6_或7-元雜環(huán)烷基基團(tuán)或雜芳基基團(tuán)，各自任選地被1、2、3、4個獨立地選自以下的取代基取代；鹵代、氰基、硝基、輕基、Cu燒基、C2_6稀基、C2_6塊基、C3_7環(huán)燒基、Cu齒代燒基、Cu燒氧基、Cu齒代燒氧基、氣基、C^6燒基氣基、_. -C^6燒基氣基、硫代、C^6燒基硫基、C^6燒基亞橫酸基、C1^燒基橫?；奔柞；?、C1^6烷基氨甲酰基、二 -CV6烷基氨甲?；?、羧基、C1^6烷基羰基、C1^6烷氧基擬基和Cu燒基擬基氣基； 每個Rel獨立地是H、C1^6烷基、CN、羥基、C1^6烷氧基、CV6烷基磺?；?、羧基、C1^6烷基羰基、氨基磺?；1^6烷基氨基磺?；?、二 -CV6烷基氨基磺?；?、氨甲?；?、C1^6烷基氨甲酰基或二 -Cu烷基氨甲?；? 每個Rg、Rg’和Rh獨立地是鹵代、氰基、硝基、羥基、Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環(huán)烷基、C^6齒代烷基、C^6烷氧基、C^6齒代烷氧基、氨基、C^6烷基氨基、二 -Cu烷基氨基、硫代、Cu烷基硫基、Cu烷基亞磺?；V6烷基磺?；?、氨甲酰基、CV6烷基氨甲?；⒍?-CV6燒基氣甲酸基、竣基、C1^燒基擬基、C^6燒氧基擬基或Cp6燒基擬基氣基；且η 是 0、1、2、3 或 4。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是N。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是CR2。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是C(H)、C(F)或C(CN)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是CH。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是N。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是CR3。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是CH。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z是氰基。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L是
12.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L是
13.根據(jù)權(quán)利要求I至12中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中η是0、1 或 2。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至12中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中η是O0
15.根據(jù)權(quán)利要求I至14中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是。卜4燒基。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至14中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是甲基。
17.根據(jù)權(quán)利要求I至14中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中兩個R1基團(tuán)形成2-碳橋。
18.根據(jù)權(quán)利要求I至17中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是C6_14芳基，其任選地被1、2、3、4、5或6個獨立選擇的R5基團(tuán)取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求I至17中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是苯基，其任選地被1、2、3、4或5個獨立選擇的R5基團(tuán)取代。
20.根據(jù)權(quán)利要求I至17中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是單環(huán)c3_9環(huán)烷基或二環(huán)C3_9環(huán)烷基，其每個任選地被1、2、3、4、5或6個獨立選擇的R5基團(tuán)取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求I至17中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是單環(huán)C2,雜環(huán)烷基或二環(huán)C2,雜環(huán)烷基，其每個任選地被1、2、3、4、5或6個獨立選擇的R5基團(tuán)取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求I至17中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是單環(huán)C1,雜芳基或二環(huán)C1,雜芳基，其每個任選地被1、2、3、4、5或6個獨立選擇的R5基團(tuán)取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求I至17中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是C1-S燒基。
24.根據(jù)權(quán)利要求I至17中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是C1^6烷基、苯基、萘基環(huán)、單環(huán)或二環(huán)C3,環(huán)烷基、單環(huán)或二環(huán)C2,雜環(huán)烷基或單環(huán)或二環(huán)C1,雜芳基；其每個任選地被1、2、3、4或5個獨立選擇的R5基團(tuán)取代。
25.根據(jù)權(quán)利要求I至17中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是苯基、萘基環(huán)、單環(huán)c3_1(l環(huán)烷基、二環(huán)C3,環(huán)烷基、單環(huán)C2,雜環(huán)烷基、二環(huán)C2,雜環(huán)烷基、單環(huán)C1,雜芳基或二環(huán)C1,雜芳基；其每個任選地被1、2、3、4或5個獨立選擇的R5基團(tuán)取代。
26.根據(jù)權(quán)利要求I至17中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是甲基、乙基、異丙基、苯基、萘環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噻吩環(huán)、吡嗪環(huán)、噁唑環(huán)、異噁唑環(huán)、咪唑環(huán)、噻唑環(huán)、呋喃環(huán)、吡唑環(huán)、喹啉環(huán)、苯并噻吩環(huán)、苯并噻唑環(huán)、苯并咪唑環(huán)、苯并呋喃環(huán)、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、茚環(huán)、四氫萘環(huán)、二氫-1，4-苯并二氧六環(huán)或哌啶環(huán)；其每個任選地被1、2、3、4或5個獨立選擇的R5基團(tuán)取代，如化合價所允許。
27.根據(jù)權(quán)利要求I至17中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是苯基或吡啶環(huán)；其每個任選地被1、2、3或4個獨立選擇的R5基團(tuán)取代。
28.根據(jù)權(quán)利要求I至17中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是吡啶-4-基；其任選地被1、2、3或4個獨立選擇的R5基團(tuán)取代。
29.根據(jù)權(quán)利要求I至28中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中其中每個R5獨立地是鹵代、氰基、C1^6烷基、Cu鹵代烷基、C6_10芳基、C1,雜芳基、0Ra、SRa、C(O)0Ra、NReRd、NReC(0)Rb ;其中所述C^6烷基、C^6鹵代烷基、C6_1(l芳基和C1^雜芳基各自任選地被1、2、3、4或5個獨立選擇的R6基團(tuán)取代。
30.根據(jù)權(quán)利要求I至28中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個R5獨立地是氯、氟、溴、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、~■甲基氣基、叔丁基擬基氣基、甲氧基擬基、甲基硫基、苯基、卩比淀環(huán)、RHP坐環(huán)、喧琳環(huán)、異喹啉環(huán)、咪唑并[l，2-a]嘧啶環(huán)、苯并噁唑環(huán)或噁二唑環(huán)；其中所述苯基、吡啶環(huán)、噻唑環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、咪唑并[l，2-a]嘧啶環(huán)、苯并噁唑環(huán)和噁二唑環(huán)各自任選地被I、2、3、4或5個獨立選擇的R6基團(tuán)取代。
31.根據(jù)權(quán)利要求I至28中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中； 每個R5獨立地是鹵代、氰基、C1^6烷基、Cu鹵代烷基、C6,芳基、C1^雜芳基、0Ra、SRa、C(O)ORa,NRcRd或NRX(O)Rb ;其中所述C^6烷基、C^6鹵代烷基、C6_1(l芳基和C1,雜芳基各自任選地被1、2、3、4或5個獨立選擇的R6基團(tuán)取代； 每個Ra、Rb、Rc和Rd獨立地是H、C1^6烷基、Cp6鹵代烷基或C6,芳基；其中所述Cu烷基和C6_1(l芳基任選地被1、2、3、4或5個獨立選擇的Rg基團(tuán)取代； 每個R6獨立地是鹵代、氰基、C1^6烷基、CV6鹵代烷基、ORal、NRclRdl或OC(O)Rbl ;且 每個R'R'R。1和Rdl獨立地是H或CV6烷基；其中所述CV6烷基任選地被獨立地選自以下的取代基取代Ci_4燒氧基和輕基；或任何Rca和Rdl與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6_或7-元雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被1、2、3或4個獨立地選自齒代的取代基取代。
32.根據(jù)權(quán)利要求I至28中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個R5獨立地是鹵代或Cu鹵代烷基。
33.根據(jù)權(quán)利要求I至28中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個R5獨立地是氟或三氟甲基。
34.根據(jù)權(quán)利要求I至9和18至33中任一項所述的化合物，具有式(II)
35.根據(jù)權(quán)利要求I至9和18至33中任一項所述的化合物，具有式(III)
36.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中 X是N或CR2 ;Y是N或CR3 ; 每個R1獨立地是Cy烷基；或 兩個R1基團(tuán)形成2-碳橋。
R2是H、鹵代或氰基； R3 是H; Z是氰基；
37.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中 X是N或CR2 ; Y是N或CR3 ; 每個R1獨立地是Cy烷基；或 兩個R1基團(tuán)形成2-碳橋。
R2是H、鹵代或氰基； R3 是H; Z是氰基；
38.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中 X是N或CR2 ; Y是N或CR3 ; 每個R1獨立地是Cy烷基；或 兩個R1基團(tuán)形成2-碳橋。
R2是H、鹵代或氰基； R3 是H; Z是氰基； L 是 C ( = O) NH、C ( = O)、S ( = O) 2、CH2、C ( = O) CH2 或
39.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中 X是N或CR2 ; Y是N或CR3 ; 每個R1獨立地是Cy烷基；或 兩個R1基團(tuán)形成2-碳橋。
R2是H、鹵代或氰基； R3 是H; Z是氰基；
40.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中 X是N或CR2 ; Y是N或CR3 ; 每個R1獨立地是Cy烷基；或 兩個R1基團(tuán)形成2-碳橋。
R2是H、鹵代或氰基； R3 是H; Z是氰基；
41.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中 X是N或CR2 ; Y是N或CR3 ; 每個R1獨立地是甲基；或 兩個R1基團(tuán)形成2-碳橋。
R2是H、鹵代或氰基； R3 是H;Z是氰基；
42.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中 X是N或CR2 ; Y是N或CR3 ; 每個R1獨立地是甲基；或 兩個R1基團(tuán)形成2-碳橋。
R2是H、鹵代或氰基； R3 是H; Z是氰基；
43.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中 X是N或CR2 ;Y是N或CR3 ;每個R1獨立地是Cy烷基；或兩個R1基團(tuán)形成2-碳橋。R2是H、鹵代或氰基；R3 是H;Z是氰基；L 是 S ( = O) 2 ;A是C^6烷基；且η是0、1或2。
44.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是N或CH ;Y是N;Z是氰基；L 是 C( = O)或 C( = O)NH ；A是苯基或吡啶環(huán)、其每個任選地被1、2、3或4個獨立選擇的R5基團(tuán)取代；每個R5獨立地是齒代或C^6齒代烷基；且η是O。
45.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是N或CH ;Y是N;Z是氰基；L 是 C( = O)或 C( = O)NH ；A是苯基或吡啶-4-基，其每個任選地被I或2個獨立選擇的R5基團(tuán)取代；每個R5獨立地是氟或三氟甲基；且η是O。
46.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是N或CR2 ;Y是N或CR3 ;每個R1獨立地是Cu燒基、輕基、C^4燒氧基或氣；兩個R1基團(tuán)一起形成2-或3-碳橋或式-CH2-O-CH2-的橋；R2是H、鹵代或氰基；R3 是H;Z是氰基； L 是 C( = 0)NH、C( = O)、S( = 0)2、CH2、
47.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物選自； U-U-[3-氟-2-(三氟甲基)異煙?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氟-4-喹啉-6-基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(3，5- 二氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-[I-(3，4，5-三氟苯甲?；?哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[1-(3-氟-4-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氟-4-羥基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-{I-[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-[1-(環(huán)己基羰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-(1-苯甲?；哙?4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 2-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]節(jié)臆；3-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]節(jié)臆； 4-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]節(jié)臆； {I-{I-[(6-氯吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(吡嗪-2-1羰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-1}乙腈； {3-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-[I-(3-噻吩基羰基)哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-[1-(1，3-噁唑-2-基羰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-(1-{[2_甲基-5-(三氟甲基)-1，3_噁唑-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 3-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]_5_氟節(jié)臆； U-[I-(3-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-溴苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； (3-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-{I-[3-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠哌啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈； (3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-{I-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈； {1-{1-[3_氟-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(3，5- 二氯苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[1-(4-氟-3-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2-氟-5-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氯-5-氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-溴-5-氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-{I-[(2，5-二氯-3-噻吩基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(3-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {3-[4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-[I- (2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(3，5-二甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氯-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(3，4- 二氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氟-5-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2-氯-6-甲氧基異煙酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氨雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-[1-(2_氟-6-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-[1-(4_氟-2-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2，3- 二氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2，4- 二氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2，5- 二氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2，6- 二氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-{I-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-[I-(2，3，4-三氟苯甲?；?哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-[I-(2，3，6-三氟苯甲酰基)哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-[I-(2，4，5-三氟苯甲酰基)哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈；{3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-[I-(2，4，6-三氟苯甲?；?哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈；{I-[I-(3，5-二溴-4-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 3-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]_6_ ( 二甲基氨基)~2~氟節(jié)臆； {1-{1-[3_氟_4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-(I-{[4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-I-基]-l-[l-(2，3，4，5-四氟苯甲?；?哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈；· 5-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]~2~甲氧基節(jié)臆； {3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-]-基]_1-[1_ (2，3，5，6-四氟苯甲?；?哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； (3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-U-[2-(三氟甲基)異煙?；鵠哌啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈； U-[I-(4-氟-3-羥基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 5-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]~2~ ( 二甲基氨基)節(jié)臆； {I- {I- [4- ( 二甲基氯基)-2，3，5，6-四氟苯甲?；鵠哌啶-4-基} -3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(3，5- 二氟異煙酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-U-[3-氟-4-(甲基硫基)苯甲?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(4-氯-3-氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氟-4-甲基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2，5- 二甲基-3-糠?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 4-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]~2~氟節(jié)臆； {I-[I-(2-氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2-噻吩基羰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-{I-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-{I-[3-羥基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-{I-[(4-甲氧基-3-噻吩基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-{I-[(5-甲基-3-噻吩基)羰基]哌啶4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[(5_氯-4-甲氧基-3-噻吩基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-{I-[(2-溴-3-噻吩基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-U-[(3-氯-2-噻吩基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-U-[(5-氯-2-噻吩基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-U-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-{I-[(4-甲基-2-噻吩基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[(5_甲基-2-噻吩基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-U-[(3-甲氧基-2-噻吩基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-{I-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 4-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]-3, 5- 二氟節(jié)臆； U-[I-(3-氯-4-羥基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； [3-[4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I- (I- {[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙腈； [3-[4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I- (I- {[6-(三氟甲基)批嗪_2_基]擬基}哌唳-4-基)氮雜環(huán)丁燒-3-基]乙臆； U-[I-(I-萘甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {3-[4- (7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]_1_[I-(喹啉_3_基羰基)哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈；{3-[4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]_1_[I-(喹啉_6_基羰基)哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(I-苯并噻吩-2-基羰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[(3_氯-6-氟-I-苯并噻吩-2-基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[(3_氯-4-氟-I-苯并噻吩-2-基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； [3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-(I-{[4-(三氟甲基)-I-苯并噻吩-2-基]擬基}哌唳-4-基)氮雜環(huán)丁燒-3-基]乙臆；· [3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-(I-{[6-(三氟甲基)-I-苯并噻吩-2-基]擬基}哌唳-4-基)氮雜環(huán)丁燒-3-基]乙臆； [3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑 _1_ 基]-I-(I-{[7-(三氟甲基)-I-苯并噻吩-2-基]擬基}哌唳-4-基)氮雜環(huán)丁燒-3-基]乙臆； {I-[I-(I-苯并噻吩-3-基羰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {3-[4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)- IH-吡唑-I-基]- I-[I - (I，2，3，4-四氫萘-2-基擬基)哌唳-4-基]氮雜環(huán)丁燒-3-基}乙臆； [3-[4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I- (I- {[4-(三氟甲基)環(huán)己基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙腈； {I-[I-(2，3-二氫-IH-茚-2-基羰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-{I-[(4，4-二氟環(huán)己基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-[1_(環(huán)戊基羰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-[1-(環(huán)庚基羰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-U-[(3-甲氧基環(huán)己基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-{I-[(4-苯基環(huán)己基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-(I-{[4-(4-氯苯基)環(huán)己基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 6-{4- [ (4- {3-(氰基甲基)-3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]哌唳_1_基}煙臆； {I-(I-{[I-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈；2-{4- [ (4- {3-(氰基甲基)-3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)羰基]哌啶-I-基} -6-甲基煙腈； {1-[1-(苯基乙酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-U-[(I-苯基環(huán)丙基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-(I-{[I-(4-氯苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-{I-[(2，6-二氯苯基)乙?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[1-(均三甲苯基乙?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-[1-(聯(lián)苯基-4-基羰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氟-4-異喹啉-6-基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I- [I- (2，6- 二氟-4-吡啶-3-基苯甲?；?哌啶-4-基]-3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氟-4-吡啶-4-基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 4' -[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]_2'-氟聯(lián)苯基-4-甲臆； 4' -[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]_2' ,3- 二氟聯(lián)苯基-4-甲臆； {I-[I-(2-氟-4-吡啶-3-基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-U-[4-氟-3-(I，3-噻唑-2-基)苯甲?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-U-[3-氟-4-(I，3-噻唑-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-[1-(3_氟-4-吡啶-3-基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 4' -[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]_2'-氟聯(lián)苯基-2-甲臆； 4' -[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]_2'-氟聯(lián)苯基-3-甲臆； 4' -[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]聯(lián)苯基_4_甲臆； (3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]喃啶-4-基)-1Η-吡唑-I-基]-1-{1-[(2，3'，4'-三氟聯(lián)苯基_4_基)擬基]哌唳-4-基}氮雜環(huán)丁燒-3-基)乙臆；4' -[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]_2' ,5- 二氟聯(lián)苯基-3-甲臆； U-[I-(3-氟-4-喹啉-5-基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氟-4-異喹啉-5-基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氟-4-異喹啉-8-基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氟-4-喹啉-8-基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氟-4-異喹啉-7-基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氟-4-喹啉-7-基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈；U-[I-(3-氟-4-咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基苯甲?；?哌啶_4_基]-3_[4_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[4-(1，3_苯并噁唑-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I- {I-[4- (I，3-苯并噁唑-2-基)-3-氟苯甲酰基]哌啶-4-基} -3-[4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 3-[(3-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基} _8_氮雜二環(huán)[3. 2. I]羊-8-基)擬基]-5-氟節(jié)臆； {I-[8- (3,4- 二氟苯甲酸基)-8-氮雜二環(huán)[3. 2. I]羊-3-基]-3-[4- (7H-批咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 4-[(3-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基} _8_氮雜二環(huán)[3. 2. I]羊-8-基)擬基]-2-氟節(jié)臆； {1-[8-(4_氯-3-氟苯甲?；?-8_氮雜二環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-3_[4_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{8_[3_氟_2_( 二氟甲基)異煙?；鵠-8_氮雜二環(huán)[3. 2. I]辛-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； [3-[4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-(8- {[6-(三氟甲基)批唳-3-基]擬基} -8-氮雜二環(huán)[3. 2. I]羊-3-基)氮雜環(huán)丁燒-3-基]乙臆； (3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-{8-[2-(三氟甲基)異煙酰基]_8_氮雜二環(huán)[3. 2. I]辛-3-基}氮雜環(huán)丁燒-3-基)乙腈； U-[8-(環(huán)戊基羰基)-8-氮雜二環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-[8-(四氫-2H-吡喃_4_基擬基)-8-氮雜二環(huán)[3. 2. I]羊-3-基]氮雜環(huán)丁燒-3-基}乙臆；{1-[8-(環(huán)己基羰基)-8_氮雜二環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I- {8-[ (4,4- 二氟環(huán)己基)擬基]-8-氮雜二環(huán)[3. 2. I]羊-3-基} -3-[4- (7H-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氟苯甲?；?-2_甲基哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d ]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氟苯甲?；?-2_甲基哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[(4，4_ 二氟環(huán)己基)羰基]-2-甲基哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈；· U-[I-(3-氟苯甲?；?-4_甲基哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-[1-(環(huán)己基羰基)-4_甲基哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(2，6-二氟苯基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-I-羧酰胺； N-(4-溴-3-噻吩基)-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(2，6-二氯苯基)哌啶-I-羧酰胺； N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； N-(2-氯-4-氟苯基)-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； ^(2-氯苯基)-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[2-( 二氟甲氧基)苯基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-I-羧酰胺； N-(5-氯-2-甲基苯基)-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基} -N- (2-氟苯基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(2，4-二氟苯基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(2，3，4-三氟苯基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(2，3，5-三氟苯基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(2，5-二氟苯基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(3，5-二氟苯基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(3，4-二氟苯基)哌啶-I-羧酰胺； N-(3-氯-2-氟苯基)-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； N-(4-氯-2-氟苯基)-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基} -N-3-噻吩基哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(2-甲氧基苯基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(3-甲氧基苯基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-I-羧酰胺； ^(3-氯苯基)-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； ^(4-氯苯基)-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(2-甲基苯基)哌啶-I-羧酰胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基} -N- (2，5- 二甲氧基苯基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基} -N- [6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-H-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(2，6-二甲基吡啶-3-基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基} -N-I，3-噻唑-2-基哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(4-甲基-I，3-噻唑-2-基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(4，5-二甲基-I，3-噻唑-2-基)哌啶-I-羧酰胺； N-I，3-苯并噻唑-2-基_4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(I-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)哌啶-I-羧酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I，3-噻唑-2-基]-4- {3-(氰基甲基)-3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基} -N-(I-乙基-IH-吡唑-5-基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(I，3-二甲基-IH-吡唑-5-基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-( 2-氟-6-甲基吡啶-3-基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基} -N- (3-氟吡啶-2-基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(3，5-二氟吡啶-2-基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-I-羧酰胺； 2-{[ (4- {3-(氰基甲基)-3-[4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)羰基]氯基}苯甲酸甲酯； 2-{[ (4- {3-(氰基甲基)-3-[4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)羰基]氨基}-5_氟苯甲酸甲酯； 4-{[ (4- {3-(氰基甲基)-3-[4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-l-基}哌啶-I-基)羰基]氨基}-3_氟苯甲酸甲酯； 3-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)甲基]-6-( 二甲基氨基)-2-氟芐腈； {I-[I-(3，5-二氯芐基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基)_1Η_ 吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[2_氯-5-(三氟甲基)芐基]哌啶-4-基}-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[2_氟-3-(三氟甲基)芐基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[2_氟-6-(三氟甲基)芐基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[(2_氯喹啉-3-基)甲基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(3，5-二氟芐基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基)_1Η_ 吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[2_氟-4-(三氟甲基)芐基]哌啶-4-基}-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2，4-二氟芐基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基)_1Η_ 吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2-氟-6-甲氧基芐基)哌啶-4-基]-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2，3-二氯芐基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基)_1Η_ 吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 5-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)甲基]~2~氟節(jié)臆； {I-{I-[4-(I，2，3-噁二唑-4-基)芐基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 2-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)甲基]芐腈； 3-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)甲基]芐腈； 6-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)甲基]-2-甲氧基煙腈；{1-{1-[(2，6-二溴吡啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-{I-[(2-溴吡啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2-氯-6-氟芐基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氯 _2，6- 二氟芐基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 4-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)甲基]-2-氟芐腈； {I-{I-[(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-(I-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(I-苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(3-苯氧基芐基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2，3- 二氫-1，4-苯并二氧六環(huán)-6-基甲基)哌啶-4-基]-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； ^{4-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d ]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)甲基]吡啶-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺； {I-U-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)芐基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[(3，5_ 二氯吡啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[(2_氯-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，.3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-[1-(2_氯-3，4-二甲氧基芐基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； .3-[(3-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒-I-基} -8-氮雜二環(huán)[3. 2. I]辛-8-基)甲基]-6- ( 二甲基氯基)~2~氟節(jié)腈；{1-[8_(2_ 氯-3,6- 二氟節(jié)基)-8_ 氮雜二環(huán)[3. 2. I]羊-3-基]-3-[4_(7H-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； .3-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基} -2-甲基哌啶-I-基)甲基]-6- ( 二甲基氨基)-2-氟芐腈； .3-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基} -2-甲基哌啶-I-基)甲基]-6- ( 二甲基氨基)-2-氟芐腈； {I-[I-(2-氯-6-氟芐基)-2_甲基哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2-氯-6-氟芐基)-2_甲基哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[(1_甲基-IH -吡唑-5-基)磺?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 2-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7 !1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)磺?；鵠芐腈； 3-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)磺酰基]芐腈； 4-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)磺?；鵠芐腈； 5-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)磺酰基]-2-( 二甲基氯基)芐腈； U-U-[(I-甲基-IH-吡唑-3-基)磺?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-[1-(環(huán)己基磺?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(環(huán)戊基磺?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-[1-(乙基磺?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(環(huán)丙基磺?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(異丙基磺?；?哌啶-4-基]-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-U-[(I-甲基-IH-咪唑-4-基)磺?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[(1，2_ 二甲基-IH-咪唑-4-基)磺?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[(3，5_ 二甲基異噁唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-U-[3-氟-2-(三氟甲基)異煙?；鵠哌啶-4-基}-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 3-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[3-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]節(jié)臆； 3-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[3-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]_5_氟節(jié)臆；4-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[3-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]_3_氟節(jié)臆； 4-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[3-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]-3, 5- 二氟節(jié)臆； U-U-[5-氟-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌啶-4-基}-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[3_氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； (3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]-I-U-[3-(三氟甲基)苯 甲?；鵠哌啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈； {1-{1-[2_氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]-I-[I-(2，3，6-三氟苯甲酰基)哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]-I-[I-(2-噻吩基羰基)哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-{I-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[2_氟-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌啶-4-基}-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-U-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌啶-4-基}-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-U-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌啶-4-基}-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2，3- 二氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(3，4- 二氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2，5- 二氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2，6- 二氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]-I-[I-(2，3，4-三氟苯甲酰基)哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[2_氟-3-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠哌啶-4-基}-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-{I-[4-羥基-3-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌啶-4-基}-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 4-{3-(氰基甲基)-3-[3-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[3-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[3-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(2，4-二氟苯基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[3-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁燒-I-基} -N- (2-氰基苯基)哌唳-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[3-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)·丁烷-I-基}-N-(2-甲氧基苯基)哌啶-I-羧酰胺； N-(2-氯-4-氟苯基)-4-{3-(氰基甲基)-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[3-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[3-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[3-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基} -N- (3-氟吡啶-2-基)哌啶-I-羧酰胺； N-(4-氯-2-氰基苯基)-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； U-U-[3-氟-2-(三氟甲基)異煙酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 4-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1!1-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒_1_基}哌唳_1_基)擬基]_3_氟節(jié)臆； U-[I-(3-氟-4-羥基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2-氟-4-羥基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b ]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-U-[5-氯-2-(三氟甲基)異煙?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； [3-[4- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I- (I- {[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙腈； [3-[4- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I- (I- {[6-(三氟甲基)批嗪_2_基]擬基}哌唳-4-基)氮雜環(huán)丁燒-3-基]乙臆； [3-[4- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I- (I- {[5-(三氟甲基)批嗪_2_基]擬基}哌唳-4-基)氮雜環(huán)丁燒-3-基]乙臆； {I-{I-[(4，4-二氟環(huán)己基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1!1-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-]_羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1!1-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(2，4-二氟苯基)哌啶-I-羧酰胺； N-(2-氯-4-氟苯基)-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1!1-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1!1-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1!1-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b ]吡啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基} -N- (2-氟苯基)哌啶-I-羧酰胺； ^(2-氯苯基)-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1!1-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1!1-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-I-羧酰胺； N-(4-氰基-2-氟苯基)-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； N-(2-氯-4-氰基苯基)-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺； (3-[4- (5-氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I- {I-[3-氟 _2_ (三氟甲基)異煙酰基]哌啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈； 5-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(5_氟-IH-吡咯并[2，3_b ]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)羰基]間苯二甲腈； 3-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(5_氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)_1Η_ 吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)羰基]-5-氟芐腈； 4-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(5_氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)_1Η_ 吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)羰基]-3-氟芐腈； 5-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(5_氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)_1Η_ 吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)羰基]-2-氟芐腈； {I-{I-[ (5-氟卩比唳-2-基)羰基]哌唳-4-基}-3-[4-(5-氟-IH-卩比咯并[2,3_b]批啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氟異煙?；?哌啶-4-基]-3-[4-(5_氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-[1-(3，5_ 二氟異煙酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(5-氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-[I-(3-氟-4- 羥基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(5-氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-[I-(2-氟-4-羥基苯甲?；?哌啶-4-基]-3-[4-(5-氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 2-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(5_ 氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)_1Η_ 吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)羰基]對苯二甲腈； 4-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(5_ 氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)_1Η_ 吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)羰基]-2-氟芐腈； U-U-[5-氯-2-(三氟甲基)異煙?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(5-氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-{1-[(4，4_ 二氟環(huán)己基)羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(5-氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 4-{3-(氰基甲基)-3- [4- (5-氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3- [4- (5-氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3- [4- (5-氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-I-羧酰胺； 4-{3-(氰基甲基)-3- [4- (5-氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-I-羧酰胺； 4-[1_(3-(氰基甲基氟-2-(三氟甲基)異煙?；鵠哌啶_4-基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_甲腈； 4-{l-[l-[l-(3-氰基-5-氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-(氰基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈； 4-{1-[1-[1-(4_氰基-3-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-(氰基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈； 4-(1_{3-(氰基甲基)-1-[1-(2，5_ 二溴苯甲?；?哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁 烷-3-基}-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈； 4-(1-{3-(氰基甲基)-1-[1-(3，5_二溴苯甲?；?哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈； 2_ [ (4- {3-(氰基甲基)-3- [4- (5-氰基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)羰基]對苯二甲腈； 5-[ (4- {3-(氰基甲基)-3- [4- (5-氰基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-基)羰基]間苯二甲腈； 4-{1-[1-[1-(4_氰基-2-氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-(氰基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈； 4-{1-[1-[1-(4_氰基-2，6-二氟苯甲?；?哌啶-4-基]-3-(氰基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈； 4-1-[1-{1-[5_氯-2-(三氟甲基)異煙?；鵠哌啶-4-基}-3-(氰基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈；{I-{I-[5-氯-2-(三氟甲基)異煙?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {I-U-[5-氟-2-(三氟甲基)異煙?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； [3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I- (I- {[4-(三氟甲基)-I，3-噻唑-2-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙腈； [3-[3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]-I- (I- {[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙腈； [3- [3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]-I- (I- {[4-(三氟甲基)-I，3-噻唑-2-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙腈； [3-[3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]-I- (I- {[5-(三氟甲基)批嗪_2_基]擬基}哌唳-4-基)氮雜環(huán)丁燒-3-基]乙臆； {1-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡咯_1_基]氮雜環(huán)丁燒_3_基}乙臆； [3-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-(I-{[5-(三氟甲基)批嗪_2_基]擬基}哌唳-4-基)氮雜環(huán)丁燒-3-基]乙臆； [3- [4- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I- (I- {[4-(三氟甲基)-I，3-噻唑-2-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙腈； {1-[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； [3- [4- (5-氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I- (I- {[6-(三氟甲基)卩比嗪_2_基]擬基}哌唳-4-基)氮雜環(huán)丁燒-3-基]乙臆； [3- [4- (5-氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I- (I- {[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙腈； [3- [4- (5-氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I- (I- {[5-(三氟甲基)卩比嗪_2_基]擬基}哌唳-4-基)氮雜環(huán)丁燒-3-基]乙臆； {3-[4-(5_氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH吡唑-I-基]-l-[l-(甲基磺酰基)哌唳~4~基]氮雜環(huán)丁燒-3-基}乙臆； 4-[1_(3-(氰基甲基氟-2-(三氟甲基)異煙?；鵠哌啶_4-基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_甲腈；和 4_ (I-{3-(氰基甲基)-I-[I-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈； 或任何上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
48.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物選自； 順式-U-K3-甲氧基-l-[3-氟-2-(三氟甲基)異煙酰基]哌啶-4-基} -3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； {1-(順式-3-甲氧基-1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； {I-{順式-3-氟-I-[3-氟-2-(三氟甲基)異煙酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-(順式-3-氟-4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-U-[3-氟-2-(三氟甲基)異煙?；鵠-4-氘代哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； 氟_2_( 二氟甲基)異煙?；鵠3,3,4,5,5-五氣代哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈；· {I-{7-[3-氟-2_( 二氟甲基)異煙酸基]-3_氧雜-7-氮雜二環(huán)[3. 3. I]壬-9-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； {l-(l-{[4-[(二甲基氨基)甲基]_6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)-3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基} -N-異丙基哌啶-I-羧酰胺； {1-{1-[6-[( 二甲基氨基)甲基]-3_氟-2-(三氟甲基)異煙?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； 3-[(4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-l-基}哌啶-I-基)羰基]_5-[( 二甲基氨基)甲基]芐腈； {l-(l-{[6-[(二甲基氨基)甲基]_2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； {1-(1-{[6-[(甲基氨基)甲基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； {1-(1-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-I-基甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； {1-(1-{[6-[( 二乙基氨基)甲基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； {1-(1-{[6-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-2_(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； {1-(1-{3-( 二氟甲基)-5-[( 二甲基氨基)甲基]苯甲?；鶀哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； {1-(1-{[6-(吡咯烷-I-基甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； U-(I-{[6-{[(3S)-3-氟吡咯烷-I-基]甲基}-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； U-(I-{[6-{[(3R)-3-氟吡咯烷-I-基]甲基}-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； U-(I-{[6-[(3，3-二氟吡咯烷-I-基)甲基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌 啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈； {1-(1-{[6-[(叔丁基氨基)甲基]_2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； {1-(1-{[6-(羥基甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； {1-(1-{[6-[(異丙基氨基)甲基]_2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； {1-(1-{[6-[(乙基氨基)甲基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈； {1-(1-{[6-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-2_(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒-3-基}乙臆； {1-(1-{[6-{[(3_羥基丙基)(甲基)氨基]甲基}-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁燒-3-基}乙臆； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸丙酯； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸環(huán)丁基甲酯； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸乙酯； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸芐酯； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸異丁酯； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-i-基}哌啶-I-羧酸環(huán)丙基甲酯； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸(I-甲基環(huán)丙基)甲酯； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸2，4- 二氟芐酯； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸3，4- 二氟芐酯； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸3，5- 二氟芐酯； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸環(huán)戊基甲酯；和 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷-i-基}哌啶-I-羧酸環(huán)己基甲酯； 或任何上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
49.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其是{1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基)異煙酰基]哌啶-4-基} -3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的鹽，其是{1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基)異煙?；鵠哌啶-4-基{-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈己二酸鹽。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的鹽，其由約178°C的熔點表征。
52.根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的鹽，具有由具有約176°C的起始溫度的吸熱峰表征的差示掃描量熱法溫譜圖。
53.根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的鹽，具有大體上如圖I所示的差示掃描量熱法溫譜圖。
54.根據(jù)權(quán)利要求50至53中任一項所述的鹽，具有大體上如圖2所示的熱重量分析溫譜圖。
55.根據(jù)權(quán)利要求50至54中任一項所述的鹽，具有包括在2Θ角度約10. 4處表達(dá)的特征峰的X-射線粉末衍射圖。
56.根據(jù)權(quán)利要求50至54中任一項所述的鹽，具有包括在2Θ角度約6. 9處表達(dá)的特征峰的X-射線粉末衍射圖。
57.根據(jù)權(quán)利要求50至54中任一項所述的鹽，具有包括在2Θ角度約21. O處表達(dá)的特征峰的X-射線粉末衍射圖。
58.根據(jù)權(quán)利要求50至54中任一項所述的鹽，具有包括在2Θ角度約23. 3處表達(dá)的特征峰的X-射線粉末衍射圖。
59.根據(jù)權(quán)利要求50至54中任一項所述的鹽，具有包括在2Θ角度約6.9、10.4、21.0和23. 3處表達(dá)的特征峰的X-射線粉末衍射圖。
60.根 據(jù)權(quán)利要求50至54中任一項所述的鹽，具有大體上如圖3所示的X-射線粉末衍射圖。
61.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I至60中任一項所述的化合物或鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
62.一種調(diào)節(jié)JAKl的活性的方法，包括使JAKl與根據(jù)權(quán)利要求I至60中任一項所述的化合物或鹽接觸。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中相比于JAK2，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對JAKl具有選擇性。
64.一種治療有需要的患者的自身免疫性疾病、癌癥、骨髓增生性病癥、炎癥性疾病、骨再吸收疾病或器官移植排斥的方法，包括對所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至60中任一項所述的化合物或鹽。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是皮膚病癥、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、少年關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、狼瘡、炎癥性腸病、克羅恩氏病、重癥肌無力、免疫球蛋白腎病、心肌炎或自身免疫性甲狀腺疾病。
66.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
67.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是皮膚病癥。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述皮膚病癥是特應(yīng)性皮炎、銀屑病、皮膚敏化、皮膚刺激、皮疹、接觸性皮炎或過敏性接觸敏化。
69.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述癌癥是實體腫瘤。
70.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述癌癥是前列腺癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、卡波西肉瘤、Castleman疾病或胰腺癌。
71.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述癌癥是淋巴瘤、白血病或多發(fā)性骨髓瘤。
72.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述骨髓增生性病癥是真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、伴有髓樣化生的骨髓纖維化癥(MMM)、原發(fā)性骨髓纖維化癥(PMF)、慢性粒性白血病(CML)、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)、高嗜酸性白細(xì)胞增多綜合征(HES)、特發(fā)性骨髓纖維化癥(MF)或全身性肥大細(xì)胞病(SMCD)。
73.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述骨髓增生性病癥是骨髓纖維化癥。
74.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述骨髓增生性病癥是原發(fā)性骨髓纖維化癥(PMF) ο
75.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述骨再吸收疾病是骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、與激素失調(diào)相關(guān)的骨再吸收、與激素療法相關(guān)的骨再吸收、與自身免疫性疾病相關(guān)的骨再吸收或與癌癥相關(guān)的骨再吸收。
全文摘要
本發(fā)明提供了哌啶-4-基氮雜環(huán)丁烷衍生物、以及其組合物和使用方法，它們調(diào)節(jié)Janus激酶1(JAK1)的活性并且可用于治療與JAK1的活性相關(guān)的疾病，包括例如炎癥性病癥、自身免疫性病癥、癌癥和其它疾病。
文檔編號A61P29/00GK102985417SQ201180023757
公開日2013年3月20日 申請日期2011年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月10日
發(fā)明者黃太生, C-B·薛, 王安來, L·孔, 葉海芬, W·姚, J·D·羅杰斯, S·謝巴德, H·王, 邵立新, H-Y·李, Q·李 申請人:因塞特公司