專利名稱：新型的具有β2腎上腺素能激動劑及M3毒蕈堿拮抗劑的活性的環(huán)己胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有β 2腎上腺素能激動劑及M3毒蕈堿拮抗劑雙重活性的新型的化合物。本發(fā)明還涉及含有此新型化合物的藥物組合物、此新型化合物的制備方法及其在呼吸治療上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
支氣管擴(kuò)張劑對于呼吸疾病例如CCffD及哮喘等的治療占有很重要的角色。β_腎上腺素能激動劑及膽堿能毒蕈拮抗劑是臨床上廣泛使用的支氣管擴(kuò)張劑。目前吸入治療所使用的β_腎上腺素能激動劑包括短效劑(如嗽必妥(qid)或三丁喘寧(tid))和長效劑(如沙美特羅及福美特羅(bid))。這些藥劑通過刺激氣道平滑肌的腎上腺素能受體而使支氣管擴(kuò)張，逆轉(zhuǎn)支氣管收縮劑對各種介質(zhì)如乙酰膽堿的反應(yīng)。目前所使用的吸入毒蕈堿拮抗劑包括短效的異丙托溴銨或氧托溴銨(qid)及長效的噻托溴銨(qd)。這些藥劑通過減少氣道·平滑肌的迷走神經(jīng)類膽堿能的作用而使支氣管擴(kuò)張。除了改善肺的功能，這些藥劑也可改善生活質(zhì)量并減少病情惡化。在臨床文獻(xiàn)中，有許多研究強(qiáng)烈顯示，對于COPD的治療而言，服用β-2激動劑與M3拮抗劑的組合比單獨(dú)服用其中一種更有效(例如，van Noord, J. A.,等，Eur. Respir. J.，26，214-222)。本領(lǐng)域也已知，包含二種支氣管擴(kuò)張劑的組合的藥物組合物用在呼吸治療中。例如，W02009013244公開一種藥物組合物，其含有作為β -腎上腺素能激動劑的沙美特羅和作為抗毒蕈堿劑的噻托溴銨。就COPD的治療中的功效及副作用而言，具有對毒蕈堿M3和腎上腺素能β 2受體(MABA)的雙重活性的單一分子是被期待的。與二種成份的組合相比，其在藥方方面具有相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。而且，其也較容易與其它治療劑如吸入性抗炎劑共同配制以形成三重的治療組合物。因此，有必要研發(fā)新型的化合物，其同時具有β 2受體激動劑和毒蕈堿受體拮抗劑的活性并適合于治療呼吸疾病如哮喘及C0PD。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供新型的化合物，其同時具有β 2腎上腺素能受體激動劑以及毒蕈堿受體拮抗劑的活性。因此，提供式(I)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物或溶劑化物或氘化的衍生物
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或氘化衍生物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，X連同Y形成-CH=CH-或-CH2-O-,優(yōu)選地，X連同Y形成-CH=CH-。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中，R1和R2獨(dú)立地表示氫原子或甲基，優(yōu)選地，R1和R1 二者均是氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中，R1表示氫原子，R2表示甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中,R3表示式ii)的基團(tuán)，其中，Z是氧原子，Ra選自氫原子、羥基和甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R3表示式i)的基團(tuán)，其中 Ra表示氫原子、羥基或甲基，優(yōu)選地，Ra表示羥基， Rb和IT獨(dú)立地表示噻吩基、環(huán)戊基或苯基，優(yōu)選地，Rb和IT 二者均是噻吩基。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，A1和A2獨(dú)立地表示選擇性地被一個或~■個甲基取代基取代的Cu亞燒基。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，L表示-O-、-NH(CO)-或-NH(CO)0-，其中，在-NH(CO)O-的情況下，氮原子連接到W取代基，氧原子連接到A2取代基；優(yōu)選地，L 表不 ~0~ 或 _NH (CO) ~o
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，W表示亞苯基，其選擇性地被一個或兩個選自氯原子、甲基、甲氧基和氰基的取代基取代，優(yōu)選地，所述亞苯基被兩個選自氯原子、甲基、甲氧基和氰基的取代基取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中X 連同 Y 形成-CH=CH-或-CH2-O-, R1表不氫原子或甲基， R2表不氫原子或甲基， R3表示式(i)的基團(tuán)，其中Ra表示羥基，Rb和IT獨(dú)立地選自苯基、環(huán)戊基和噻吩基，或R3表示式(ii)的基團(tuán)，其中，Ra表示甲基，Z表示氧原子， A1和A2獨(dú)立地表示選擇性地被一個或兩個甲基取代基取代的Cu亞烷基，L 選自直接鍵、- O-、-NH(CO)-和-NH(CO)O-,以及 W表示直接鍵或亞苯基，該亞苯基選擇性地被一個或兩個選自氯原子、氟原子、甲氧基和氰基的取代基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中X連同Y形成-CH=CH-,R1表不氫原子， R2表不氫原子或甲基， R3表示式(i)的基團(tuán)，其中，Ra表示羥基，Rb和Re 二者均是噻吩基， A1和A2獨(dú)立地表示選擇性地被一個或兩個甲基取代的Cu亞烷基，L 選自直接鍵、- O-、-NH(CO)-和-NH(CO)O-,以及 W表示直接鍵或亞苯基，該亞苯基選擇性地被一個或兩個選自氯原子、氟原子、甲氧基和氰基的取代基取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，R2表示氫原子，L選自-O-、-NH(CO)-和-NH(CO)O-,W表示被二個選自氯原子、甲基、甲氧基和氰基的取代基取代的亞苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，R2表示甲基，L選自-O-、-NH(CO)-和-NH(CO) O-, W表示被二個選自氯原子、甲基、甲氧基及氰基的取代基取代的亞苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其是下列物質(zhì)之一 蟻酸-反_4-[ (9- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基_2_氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}壬基)(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)醋酸鹽(2:1);蟻酸-反-4- [ {2- [4- (2- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基))醋酸鹽(1:1); 蟻酸-反-4- [ {3- [4- (2- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)醋酸鹽(1:1); 反-4- [ {2- [ (6- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)醋酸鹽氫氟化物； 反-4- [ {3- [ (6- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}己基)氧基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)_醋酸鹽氫氟化物； 蟻酸-反-4- [ {3- [4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)醋酸鹽(1:1); 反-4- [ {2- [4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基 _2_ 氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基]-氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)_醋酸鹽氫氟化物； 反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基 _2_ 氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)_醋酸鹽氫氟化物； 反-4- ((3- (2-氯基-4- (((2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基氨基)甲基)-5_甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)_環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸鹽氫氟化物； 反-4- ((3- (2-氯基-4- (((2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基氨基)甲基)苯基氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)環(huán)己基羥基_( 二-2-噻吩基)醋酸鹽氫氟化物； 反-4- [ {3- [2-氯基-4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基-(二 -2-噻吩基)醋酸鹽氫氟化物； 反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}_(甲基)氨基]環(huán)己基羥基-(二 -2-噻吩基)醋酸鹽氫氟化物； 反-4- [ (3- {[2-氯基-4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3_氧丙基)(甲基)氨基]-I-環(huán)己基羥基-(二-2-噻吩基)醋酸鹽； 反-4- [ (3- {[4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3_氧丙基)(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸鹽氫 氟化物(1:2)； 反-4- [ (4- {[2-氯基-4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉 _5_基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧丙基]氨基}-4_氧丁基)(甲基)氨基]-環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸鹽； 反-4- [ (3- {[2-氟基-4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉 _5_基)乙基]氨基}甲基)-5_甲氧苯基]氨基}-3_氧丙基)(甲基)氨基]-環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸鹽； 反-4- [ (3- {[4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸鹽氫氟化物(1:2); 反 _4-[(3-{[2，5- 二氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}_3_氧丙基)(甲基)氨基]-環(huán)己基輕基(二-2-噻吩基)醋酸鹽氫氟化物(1:2); 反-4-[(3-{[2-氟基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2_d 二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3_氧丙基)(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)醋酸鹽氫氟化物(1:2); 反-4- [ (3- {[2-氯基-4- (2- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基 _2_ 氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5_甲氧苯基]氨基}_3_氧丙基)-(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸鹽氫氟化物(1:2); 反-4-[{3-[2-氯基-4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)-氨基]環(huán)己基輕基(二-2-噻吩基)醋酸鹽氫氟化物(1:2); 反-4-[{2-[({[2-氰基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸鹽氫氟化物(1:2); 反-4- [ {2- [ ({[2，5- 二氟-4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基 _2_ 氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}-(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸鹽氫氟化物(1:2); 反-4- [ (3- {[2-氯基-4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉 _5_基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基} -2，2- 二甲基-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)醋酸鹽； 反-4- [ {4- [2-氯基-4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-5_甲氧苯氧基]丁基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸鹽氫氟化物(1:2); 反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(5-羥基 _3_ 氧代 _3，4-二氫基-2H-1, 4-苯并惡嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}擬基)氧]-乙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)醋酸鹽； 反-4- [ (9- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基]-氨 基}壬基)(甲基)氨基]環(huán)己基9-甲基-9H-噸基-9-羧酸鹽； 反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]乙基}(甲基)_氨基]環(huán)己基(2R)-環(huán)戊基(羥基)苯基醋酸鹽；以及 反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環(huán)己基(2S)-環(huán)戊基(羥基)2-噻吩醋酸鹽， 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或氘化衍生物。
15.根據(jù)權(quán)利要求I至14中任一項(xiàng)所述的化合物，其用在通過療法治療人體或動物體中。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至14中任一項(xiàng)所述的化合物，其用在治療易于通過β2腎上腺素能受體激動劑的活性和毒蕈堿受體拮抗劑的活性改善的病理病癥或疾病中，這些病理病癥或疾病優(yōu)選地選自肺部疾病、早產(chǎn)、青光眼、神經(jīng)障礙、心臟病、炎癥及腸胃病，優(yōu)選地是氣喘或慢性阻塞肺病。
17.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求I至14中任一項(xiàng)所限定的化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
18.權(quán)利要求I至14中任一項(xiàng)所限定的化合物在制造用于治療權(quán)利要求16所限定的病理病癥或疾病的藥物中的用途。
19.一種用于治療患有權(quán)利要求16所限定的病理病癥或疾病的對象的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求I到14中任一項(xiàng)所限定的化合物給藥至所述對象。
20.一種組合產(chǎn)品，其包括(i)根據(jù)權(quán)利要求I至14中任一項(xiàng)所述的化合物和(ii)另一種選自皮質(zhì)類固醇和Η)Ε4抑制劑的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有β2腎上腺素能激動劑和M3毒蕈堿拮抗劑的雙重活性的新型化合物、含有這些化合物的藥物組合物、這些化合物的制備方法以及它們在呼吸療法上的用途。
文檔編號A61K31/4709GK102892765SQ201180023678
公開日2013年1月23日 申請日期2011年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月13日
發(fā)明者M·帕拉特坤諾斯, 席微亞·芳奎那波, 卡洛斯·普伊格杜蘭, W·魯默斯阿馬多爾, 荷西·艾瓜德博世, J·F·凱特厄拉加瓦羅耶斯 申請人:阿爾米雷爾有限公司