專利名稱：稠雙環(huán)激酶抑制劑的制作方法
稠雙環(huán)激酶抑制劑本申請要求美國申請?zhí)?1/334734(2010年5月14日提交)的權益，其通過引用以其整體并入本文。技術領域和
背景技術：
本發(fā)明至少部分地涉及癌癥治療、某些化合物、和用所述化合物治療腫瘤和癌癥的方法。RON(受體酪氨酸激酶(recepteur d’origine nantais))是受體酪氨酸激酶,其是MET原癌基因家族的一部分。它通過結合到其天然配體MSP被激活，并經過PI3K和MAPK通路進行信號傳導。RON可以通過機理諸如受體的過度表達和/或組成性活性剪接變體的存在，在癌癥中失調。已經顯示抑制RON導致增殖、細胞凋亡的誘導的減少并影響細胞轉移。RON過度表達在各種人癌癥中觀察到，并且顯示伴隨著疾病進展的增加的表達?！?br> MET (也已知為Met、c_Met、cMet)是受體酪氨酸激酶，其是由50kDaa-亞基和145kDa運-亞基組成的異源二聚體蛋白(Maggiora 等人,J. CellPhysiol. , 173:183 - 186, I997)。它通過結合到其天然配體HGF (肝細胞生長因子，也知道為分散因子)上被激活，并且經過PI3K和MAPK通路進行信號傳導。MET可以通過機理諸如自分泌/旁分泌HGF激活、受體的過度表達、和/或激活突變的存在，在癌癥中失調。MET的顯著表達在各種人腫瘤諸如結腸癌、肺癌、前列腺癌(包括骨轉移)、胃癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌及惡性黑色素瘤(Maulik 等人,Cytokine&Growth Factor Reviews, 13:41-59, 2002)中觀察到。MET也在動脈粥樣硬化和肺纖維化中涉及。抑制MET可以引起細胞的運動性、增殖和轉移的降低，例如在 Chemical&Engineering News2007, 85 (34), 15-23 中綜述。在多種癌中已經檢測到MET升高表達，包括在肺癌、乳腺癌、大腸癌、前列腺癌、胰腺癌、頭和頸部、胃癌、肝癌、卵巢癌、腎、神經膠質瘤、黑色素瘤、以及一些肉瘤中。參見Christensen 等人，Cancer Letters, 225 (I) 1 - 26 (2005) ; Comoglio 等人，Nature ReviewsDrug Disc.，7(6) :504-516(2008)。MET基因擴增和得到的過度表達已經在胃和結腸直腸癌中報道。Smolen 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103(7) :2316-2321 (2006) ;Zeng 等人，Cancer Letters, 265 (2) : 258-269 (2008)。一起考慮，MET原癌基因在人癌癥中起作用，并且其過度表達與不佳預后相關。在臨床前異種移植物系統(tǒng)中對于小分子抑制劑、抗-MET抗體或抗-HGF抗體的MET功能的取消已經顯示出影響，當MET信號傳導作為增殖和細胞存活的主要驅動力。Comoglio等人，Nature Reviews Drug Disc. , 7 (6) : 504 -516 (2008) ; Comoglio 等人，Cancer & Metastasis Reviews, 27 (I) :85 - 94(2008) 當人癌癥進展到更侵襲、轉移狀態(tài)時，根據細胞和組織情況，觀察到多重信號傳導程序調節(jié)細胞存活和遷移程序。Gupta等人，Cell, 127:679 - 695 (2006) 0最近的數據突出上皮癌癥細胞的轉分化到更間充質樣的狀態(tài)，類似于上皮-間質轉化(EMT)的過程(Oft 等人，Genes&Dev.，10: 62 - 2477(1"6) ;Perl 等人，Nature, 392:190 - 193 (1998)),以促進細胞侵襲和轉移。Brabletz等人，NatureRev. , 5:744 - 749(2005);Christofori, Nature, 41:444-450(2006)。由 EMT 樣轉變，間充質樣腫瘤細胞被認為以增值能力為代價增加遷移能力。已經假定上皮間質轉化(MET)再生更增殖性狀態(tài)，并且允許類似于原發(fā)性腫瘤宏轉移在遠處形成。Thiery，NatureRev. Cancer, 2 (6) : 442 - 454 (2002)。MET和RON激酶已經顯示在EMT過程中起作用。Camp 等人，Cancer, 109(6) :1030 - 1039(2007) ; Grotegut 等人，EMB0J.，25(15) :3534 -3545(2006) ; Wang 等人，Oncogene, 23(9) :1668 - 1680(2004)。在文獻中已經說明，在體外RON和MET可以形成異源二聚體并經過這種RON-MET 二聚體進行信號傳導。已知MET和RON相互作用并影響另一種的激活。而且，當與單獨的每一種受體相比時，兩種受體的共表達與膀胱癌、CRC和乳癌患者中的最差臨床預后聯系。由于已經觀察到癌癥中MET和RON的共表達，這種“相互干擾(cross-talk) ”可以有助于腫瘤生長。ALK(變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase))是屬于胰島素受體亞家族的酪氨酸激酶。在各種癌癥中已經確認組成型激活融合蛋白、激活突變、或基因擴增，例如，在神經母細胞瘤中的激酶結構域突變(Eng C.，Nature, 2008, 455，883-884)、棘皮動物微管結合蛋白樣4(EML4)基因-非小細胞肺癌中ALK融合(NSCLC) (Soda M.等人，Nature, 2007，448，561-566)、TPM3 和炎性肌纖維母細胞瘤(IMT)中 TPM4-ALK 融合(Lawrence B.等人，Am. J. Pathol. , 2000, 157, 377-384)、和間變性大細胞淋巴瘤中核磷酸·蛋白(NPM)-ALK 融合(ALCL) (Morris S. W.等人，Science, 1994，263，1281-1284)。包埋(harboring)這種突變或融合蛋白的細胞系已經顯示對于ALK抑制的敏感(McDermottU.等人，CancerRes. , 2008, 68, 3389-3395)。以下文獻也將談至IjW010/104945; W010/059771; W010/039248; W009/140549;W009/094123;W008/124849;W008/53157;W008/051808;W008/051805;W008/039457;W008/008539;W007/138472;ff007/132308;ff007/075567;ff007/067537;ff007/064797;ff007/002433;W007/002325;W005/062795;W005/010005;W005/004607;W003/82868;US7585876;US7452993;US7259154;US7230098;US6235769;US2010/256365;US2010/063031;US2009/143352;US2009/076046;US2009/005378;US2009/005356;US2008/293769;US2008/221197;US2008/221148;US2008/167338;US2007/032519;US2007/287711;US2007/123535;US2007/072874;US2007/066641;US2007/060633;US2007/049615;US2007/043068;US2007/032519;US2006/178374;US2006/128724;US2006/046991;US2005/182060;US2004/116488;美國申請?zhí)?61/334690(在 2010 年 5 月 14 日提交)；Wang 等人，J. Appl.Poly. Sci. , 109 (5)，3369-3375 (2008) ; Zou 等人，Cancer Res.，67 (9)，4408 (2007) ; Arteaga, NatureMedicine, 13, 6, 675 (2007 年 6 月)；Engelman, Science, 316，1039 (2007 年 5月);Saucier, PNAS, 101，2345 (2004 年 2 月)。有對于在增殖性疾病中使用的有效治療的需求，包括對于原發(fā)性癌癥的治療、轉移性疾病的預防、和靶向治療，包括受體酪氨酸激酶抑制劑，諸如MET、RON和ALK抑制劑，雙和多靶向抑制劑，包括選擇性抑制劑(諸如對于極光激酶B (AKB)和/或KDR的選擇性)，和對于有效、口服可生物利用和有效的抑制劑，和維持對于上皮細胞到上皮細胞導向治療的靈敏的抑制劑。發(fā)明概述在一些方面，本發(fā)明涉及式I (和其藥學上可接受鹽)的化合物
權利要求
1.式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.根據權利要求I所述的化合物或鹽，其中 Rla、Rlb、Rle、Rld、Rle每一個獨立地選自H、鹵素、-CN、C1^6脂族、C3_7碳環(huán)、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-OCch6 脂族、_0C3_7 碳環(huán)、_0_ 雜環(huán)基、_0_ 雜芳基、-S-雜芳基、-S (0),C1^6 脂族、-SO2N (C0 _ 6 脂族)(Cch6 脂族)、-N (Ctl _ 6 脂族)(Cch6 脂族)、-N (Ctl _ 6 脂族)C (=0) CQ_6脂族、-N (C0 _ 6 脂族)C (=0) OCch6 脂族、-N (C0 _ 6 脂族)C (=0) N (C。_ 6 脂族)(CQ_6 脂族)、-C (=0)C0_6 脂族、-C (=0) OCch6 脂族、-C (=0) N (C。_ 6 脂族)(C。_ 6 脂族)、-N (CQ_6 脂族)_ 雜環(huán)基、_N (C0 _ 6脂族)_雜芳基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基；其中雜環(huán)基任選地用一個或多個氧基、C1^6脂族、C(ZO)OCV6 脂族、C(=0)C0_6 脂族、C (=0) N(C0-6 脂族)(C0_6 脂族)、SO2N(C0-6 脂族)(C0_6 脂族)、或SO2CV6脂族任選取代；進一步地，其中含有脂族、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、或雜芳基的前述任一個任選地用一個或多個鹵素、_CN、Ci 6脂族、_ OQ16脂族、-WCd脂族)(Cch6脂族)、C (=0) N (Ctl _ 6脂族)(Cch6脂族)、C (=0) OCch6脂族、C (=0) Cch6脂族、C3_7碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、或雜芳基取代； Gl是被一個或多個以下基團任選取代的4_8雜環(huán)烷基_CN、-OR6、鹵素、-R6、氧、-S(O)mR6、-SO2NR6R7' -C (0) Rb、-C (0) NR6R7、-C (0) C (0) NR6R7、-C (0) OR6、或-C (0) C (0) OR6 ； 或Gl是被一個或多個以下基團任選取代的M環(huán)燒基_CN、-OR6、齒素、氧、-S(0)mR6,-SO2NR6R7,-C (0) Rb、-C (0) NR6R7、-C (0) C (0) NR6R7、-C (0) OR6、-C (0) C (0) OR6、或-(^6 脂族，所述脂族被齒素或-OCch5脂族任選取代； 或Gl是被一個或多個以下基團任選取代的Cu脂族-CN、-OR6、- R6、氧代、-NR6R7、-C (O) Rb、-C(O)NR6R7' -C(O)C(O)NR6R7' -C(O) OR6、-C (O) C (O) OR6、-OC(O)Rb、-NR6C (O) Rb、-NR6S (O) 2R7、- (CR8R9) nC (O) Rb、- (CR8R9) nC (O) OR6、- (CR8R9) nC (O) NR6R7、- (CR8R9)nS (O) 2NR6R7、- (CR8R9) nNR6R7、- (CR8R9) n0R6、- (CR8R9) nS (O) mR6,-NR10C (O) NR6R7、-NRiqS (O) 2NR6R7、或-NRiqS (O) NR6R7; 其中R6、R7、R8、R9、R'和Rb每一個獨立地是-Cch5脂族或C3_7環(huán)脂族，每一個獨立地被一個或多個以下基團任選取代鹵素、-0CF3、* -OCch3脂族；或NR6R7定義為被一個或多個CV6脂族任選取代的4_7雜環(huán)脂族； R17和R18中的一個選自H、-OCV6脂族、-C1-B脂族、_ CN、鹵素、-CF3> -OCF3> C3_7環(huán)脂族、-C (0) NR6R7、-C (0) OR6、或N(Cch6脂族)(Cch6脂族)；其中任何所述脂族基團可以被一個或多個以下基團取代鹵素、羥基、或CV6烷氧基；并且R17和R18中的另一個是-CN、鹵素、或C^3脂族； 每一個m獨立地為0_2 ;和每一個n獨立地為0_7。
3.根據權利要求I或2所述的化合物或鹽，具有下式
4.根據權利要求1-3任一所述的化合物或鹽，其中 Rla和R16每一個獨立是鹵素、-CNX1^3脂族、-OCch3脂族，其中甲基或甲氧基可以被1-3個氟原子獨立取代；和 Rlb、R1。、和Rld每一個獨立是H、鹵素、-CN、CV3脂族、-OCch3脂族，其中甲基或甲氧基可以被1-3個氟原子獨立取代；和其中脂族被一個或多個以下基團任選取代-OCV6月旨族、-N (C0 _ 6 脂族)(C。_ 6 脂族)、-C (=0) N (C。_ 6 脂族)(CQ_6 脂族)、-C (=0) OCch6 脂族、-C (=0)Cch6脂族、或5_6雜芳基。
5.根據權利要求1-4任一所述的化合物或鹽，其中 R17和R18獨立地是鹵素、H、C1^3脂族、或-CN，條件是R17和R18中的至少一個是C1^脂族。
6.根據權利要求1-5任一所述的化合物或鹽，其中X是甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基，其任一個用鹵素或-CN任選取代。
7.根據權利要求1-5任一所述的化合物或鹽，其中X是甲基、乙基、或甲氧基。
8.根據權利要求1-7任一所述的化合物或鹽，其中 Gl是被以下基團任選取代的4-e雜環(huán)燒基1 素、_R6、氧代、_S(0)mR6、-SO2NR6R7> -C(O)Rb、-C (0) NR6R7、-C (0) C (0) NR6R7、-C (0) OR6、或-C (0) C (0) OR6 ； 或Gl是地被以下基團任選取代的3_7環(huán)燒基齒素、-CN> -OR6>氧代、-S (0)mR6、-SO2NR6R7' -C (0) Rb、-C (0) NR6R7、-C (0) C (0) NR6R7、-C (0) OR6、或-C (0) C (0) OR6,或-C卜6 月旨族，所述脂族被鹵素或-OCch5脂族任選地取代；和 其中R6、R7、R8、R9、R1'和Rb每一個獨立地是-Cch5脂族或C3_7環(huán)烷基，每一個被鹵素、-OCF3、或-OCch3脂族獨立任選地取代；或NR6R7限定為被_(^_6脂族任選取代的4_7雜環(huán)烷基。
9.根據權利要求1-8任一所述的化合物或鹽，其中 Rla和Rle每一個獨立地選自鹵素、-CN、(V3脂族、或-OCh脂族，其中脂族可以被1-3個氟原子取代； Rlb和Rld每一個獨立地選自H、鹵素、-CN、C1^3脂族、或-OCV3脂族，其中所述脂族c可 以被1-3個氟原子取代；和Rlc 是 H。
10.根據權利要求1-9任一所述的化合物或鹽，其中 Gl是被1-3個獨立的以下基團任選取代的Y7環(huán)燒基齒素、-CN> -OR6、氧代、-S (0)mR6,-SO2NR6R7,-C (0) Rb、-C (0) NR6R7、-C (0) C (0) NR6R7、-C (0) OR6、-C (0) C (0) OR6、或-Ch 脂族，所述脂族任選地被齒素或-OCch5脂族取代； 其中R6UP Rb每一個獨立地為Cch5脂族或C3_7環(huán)烷基；或NR6R7限定為被Cu脂族任選取代的4_7雜環(huán)烷基。
11.根據權利要求1-9任一所述的化合物或鹽，其中 Gl是被以下I - 3個獨立的基團任選取代的-Cu脂族_0R6、-R6>氧代、-NR6R7' -C(O) Rb、-C(O)NR6R7' -C(O)C(O)NR6R7' -C(O) OR6、_C(0)C(0)0R6、-OC(O)Rb、-NR6C(O)Rb' -NR6S(O)2R7, -(CR8R9)nC(O)Rb, -(CR8R9)nC(O)OR6' -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -(CR8R9)nS(O)2NR6R7, -(CR8R9)nNR6R7, -(CR8R9)nOR6, -(CR8R9)nS(O)mR6, -NR10C(O)NR6R7, -NR10S (0) 2NR6R7、-NR10S (0) NR6R'或被 C1^6 脂族任選取代的 4_7 雜環(huán)烷基； 其中R6、R7、R8、R9、R1Q、和Rb每一個獨立地為-CQ_5脂族或-C3_7環(huán)烷基；或者-NR6R7限定為Cu脂族任選取代的4-7雜環(huán)燒基。
12.根據權利要求1-9任一所述的化合物或鹽，其中 Gl是被1-3個獨立的以下基團任選取代的4-e雜環(huán)燒基齒素、_R6>氧、-S (0)mR6、-SO2NR6R7' -C (0) Rb、-C (0) NR6R7、-C (0) C (0) NR6R7、-C (0) OR6、或-C (0) -C (0) OR6 ； 其中R6U Rb每一個獨立為Cch5脂族或C3_7環(huán)烷基；或-NR6R7限定為-Cu脂族任選取代的M雜環(huán)燒基。
13.根據權利要求1-12任一所述的化合物或鹽，其中 Rla是鹵素、或是被1-3個氟原子任選取代的甲氧基；和 R1IP Rle獨立地是鹵素。
14.根據權利要求1-13任一所述的化合物或鹽，其中G1是被1-3個獨立的鹵素、-OH、-OCH3、或Cu脂族任選取代的4_7雜環(huán)烷基。
15.根據權利要求I所述的化合物或鹽，具有下式
16.根據權利要求1-15任一所述的化合物或鹽，其中 Gl是用一個或多個獨立的齒素、-OH> -OCH3、或-Cp3脂族任選取代的0環(huán)燒基； Rla是鹵素、或是由1-3個氟原子任選取代的甲氧基； R1IP Rle獨立地是鹵素。
17.根據權利要求1-16任一所述的化合物或鹽，當式I的Y4或Y5是N時，化合物或鹽作為基本沒有其(S)-1-(苯基)乙基對映異構體的物質存在，當式Y4或Y5不是N時，化合物或鹽作為基本沒有其(R)-l_(苯基)乙基對映異構體的物質存在。
18.根據權利要求1-17任一所述的化合物或鹽，其作為基本純物質存在。
19.根據權利要求1-18任一所述的化合物或鹽，其在細胞機械分析中顯示MET的抑制，具有大約50nM或更小的IC5tl。
20.根據權利要求1-19任一所述的化合物或鹽，其在細胞機械分析中顯示RON和/或ALK的抑制，具有大約200nM或更小的IC5(I。
21.根據權利要求1-20任一所述的化合物或鹽，其在細胞分析中對于MET的選擇性超過KDR大約40-倍或更多。
22.根據權利要求1-21任一所述的化合物或鹽，其在細胞分析中對于MET的選擇性超過激光激酶B (AKB)是大約40-倍或更多。
23.根據權利要求I所述的化合物或鹽，其選自本文的實施例1-127中的任一個。
24.根據權利要求I所述的化合物或鹽，選自 反式-4-(4-{3-[(IS)-I-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基}_5_甲基-IH-吡唑-I-基)-N-甲基環(huán)己烷甲酰胺； 反式-4-(4-{3-[(IS)-I-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基}_5_甲基-IH-吡唑-I-基)環(huán)己烷甲酰胺； (2R) -3- [4- (3- {(IS) -I-[2-氯-6- (二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基} -IH-批咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，5-二甲基-IH-吡唑-I-基]丙烷-1，2-二醇; (2S)-3- [4- (3- {(IS) -I-[2-氯-6- (二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基} -IH-批咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-IH-吡唑-I-基]丙烷-I, 2- 二醇; 反式-4-[4-(3-{(IS)-I-[2-氯-6-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-IH-吡唑-I-基]環(huán)己醇; (IR, 2S, 4S) -4-[4- (3- {(IS) -I-[2-氣-6- ( 二氣甲氧基)-3-氣苯基]乙基} -IH-批略并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-IH-吡唑-I-基]環(huán)戊烷-1，2- 二醇； 反式-4-[4-(3-{(IS)-I-[2-氯-6-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-IH-吡唑-I-基]環(huán)己烷甲酰胺； 反式-4-[4-(3-{(IS)-I-[2-氯-6-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-乙基-IH-吡唑-I-基]環(huán)己醇； 反式-4-[4-(3-{(IS)-I-[2-氯-6-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-乙基-IH-吡唑-I-基]環(huán)己醇； 順式-3-[4-(3-{(IS)-I-[2-氯_6_( 二氟甲氧基)_3_氟苯基]乙基}_1H_卩比咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-IH-吡唑-I-基]環(huán)丁醇； 反式-4-[4-(3-{(IS)-I-[2-氯-6-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(羥甲基)-IH-吡唑-I-基]環(huán)己醇； 反式-4-[4-(3-{(IS)-I-[2-氯-6-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-IH-吡唑-I-基]環(huán)己醇； 反式-4-[4-(3-{(IS)-I-[2-氯-6-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(2H3)m乙基-IH-吡唑-I-基]環(huán)己醇; 順式-4-[4-(3-{(IS)-I-[2-氯-6-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-IH-吡唑-I-基]環(huán)己醇; (2R) -3- [4- (3- {(IS) -I-[2-氯-6- (二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基} -IH-批咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-IH-吡唑-I-基]丙烷-1，2- 二醇； 4-[4-(3-{(lS)-l_[2-氯 _6_( 二氟甲氧基)_3_ 氟苯基]乙基}_1H_ 批咯并[2, 3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-IH-吡唑-I-基]環(huán)己酮； 反式-4-[4-(3-{(IS)-I-[2-氯-6-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-IH-吡唑-I-基]環(huán)己胺; 反式-4-{4-[3-{(IS)-I-[2-氯-6-( 二氟甲氧基)_3_ 氟苯基]乙基} (2- )-IH-批咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-IH-吡唑-I-基}環(huán)己醇； 3-{(lS)-l-[2-氯-6-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-5-[5_甲基-1-(哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶； l-{4-[4-(3-{(lS)-l-[2-氯-6-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-IH-吡唑-I-基]哌啶-I-基}乙酮； 反式-4-(4-{3-[(IS)-I-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基}_3_甲氧基-IH-吡唑-I-基)環(huán)己醇； 反式-4-[4-(3-{(IS)-I-[2-氯-6-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-甲氧基-IH-吡唑-I-基]環(huán)己醇； 反式-4-(4-{3-[ (IS)-I-(2-氯-6-乙氧基-3-氟苯基)乙基]-IH-卩比咯并[2，3_b]吡啶-5-基}_5_甲基-IH-吡唑-I-基)環(huán)己醇； 反式-4- (4- {3- [ (IS) -I-[2-氯-6- (二氟甲氧基)-3-氟苯基](2，2，2_2H3)乙基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-IH-吡唑-I-基)環(huán)己醇； 反式-4- (4- {3- [(IS) -I- [2-氯-6-( 二氟甲氧基)_3_ 氟苯基](I-2H)乙基]_1H_ 批咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-5_甲基-IH-吡唑-I-基)環(huán)己醇；反式-4-(4-{3-[ (IS)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)-2-氟乙基]-IH-卩比咯并[2，3-b]批啶-5-基}_5_甲基-IH-吡唑-I-基)環(huán)己醇；反式-4- (4- {3- [ (IS)-I-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-2-氟乙基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-5_甲基-IH-吡唑-I-基)環(huán)己醇; 反式-4-[4-(3-{(IS) -I-[2-氯_6_( 二氟甲氧基)-3-氟苯基]_2_氟乙基} -IH-卩比咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-IH-吡唑-I-基]環(huán)己醇； l-[5-(3-{(lS)-l_[2-氯 _6_( 二氟甲氧基)_3_ 氟苯基]乙基}_1H_ 批咯并[2，3_b]吡啶-5-基)-I-甲基-IH-咪唑-2-基]哌啶-4-醇；或 反式-4-[5-(3-{(IS)-I-[2-氯_6_( 二氟甲氧基)_3_氟苯基]乙基}_1H_卩比咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]環(huán)己醇。
25.藥物組合物，其包含權利要求1-24任一所述的化合物或鹽，所述化合物或鹽與或不與一種或多種藥物載體進行制劑。
26.治療有效量的權利要求1-24任一所述的化合物或鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，該藥品對于抑制RON、MET、或ALK中的至少一種是有效的。
27.治療有效量的權利要求1-24任一所述的化合物或鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，所述癌癥選自膀胱癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、或胰腺癌、卵巢癌、胃癌、頭頸部癌、前列腺癌、肝癌、腎癌、神經膠質瘤、或肉瘤癌。
28.權利要求26或27任一的應用，其中在治療有效的組合治療方案中所述藥品與至少一種另外抗癌劑配合使用。
29.根據權利要求28所述的應用，其中在組合治療方案中的抗癌劑表現出協同作用。
30.根據權利要求28或29所述的應用，其中至少一種另外抗癌劑包括VEGF、IGF-1R、或EGFR抑制劑。
全文摘要
式的化合物I，如在以下示出和在本文定義(I)其藥學上可接受的鹽、合成、中間體、制劑、和用其治療疾病的方法，包括治療癌癥，諸如至少部分地由RON、MET或ALK中的至少一種所引發(fā)的腫瘤。該摘要不是本發(fā)明的限制。
文檔編號A61P35/00GK102971316SQ201180023668
公開日2013年3月13日 申請日期2011年5月16日 優(yōu)先權日2010年5月14日
發(fā)明者M·J·馬爾維希爾, A·G·施泰尼希, A·P·克魯, 金美鐘, 安德魯·克萊因伯格, A·H·李, 王警 申請人:Osi藥物有限責任公司