專利名稱：制備超極化底物的方法和mri方法
制備超極化底物的方法和MRI方法本發(fā)明一般地涉及磁共振成像(MRI)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及一種制備準(zhǔn)備好用于體內(nèi)MR診斷成像的超極化分子水溶液的方法、所述水溶液作為MRI造影劑在用于產(chǎn)生人或非人動物體器官、部位或組織的診斷性MR圖像的研究方法中的用途。
背景技術(shù)：
MRI是一種具有廣泛診斷價值的非侵入技術(shù)。所述技術(shù)已經(jīng)獲得廣泛的臨床接受，并在診斷醫(yī)學(xué)中具有極大的重要性。但是，盡管取得了重大的技術(shù)進(jìn)展(增加場強(qiáng)和冷卻電子器件(electronics)), MRI的應(yīng)用受到固有的低靈敏度限制。已經(jīng)開發(fā)了增加它的靈敏度的一些替代方案，它們包括將試劑離體核自旋極化，然后施用并測量引起的體內(nèi)MR信號。EP 1544634公開了所述替代技術(shù)中的一些技術(shù)，包括動態(tài)核極化(DNP)、仲氫誘 導(dǎo)的(PHI)極化和來自超極化的惰性氣體的極化轉(zhuǎn)移以及其它。具體地，US 6466814描述了一種磁共振研究方法,所述方法包括生產(chǎn)選自一系列可能候選物的適當(dāng)高Tl劑的超極化溶液，然后將所述溶液施用給受試者。在樣品的超極化過程中(特別是關(guān)于DNP方法)，為了以適當(dāng)?shù)墓腆w形式極化樣品，經(jīng)常需要非常低的溫度。在這方面，本領(lǐng)域已知(參見例如US2008095713)，當(dāng)混合物在冷凍后形成玻璃而不是結(jié)晶樣品時，通常通過DNP技術(shù)實現(xiàn)成功的極化水平。申請人:注意到，盡管許多分子(例如羧酸)不能在它們的純形式形成玻璃并因而需要向其中加入玻璃成型(glass-forming)劑,它們的某些前體(例如酸酐或酯)相反能夠形成純玻璃，基本上不需要任何玻璃成型添加劑。此外，其它底物可能具有穩(wěn)定性問題，使得它們?nèi)菀椎厍铱焖俚亟到獬煞腔钚晕镔|(zhì)或不希望的化合物。例如，一些活性底物可以至少部分地轉(zhuǎn)化成它們各自的非活性異構(gòu)體。因此，根據(jù)本發(fā)明，在溶解于水性載體以后可以容易地轉(zhuǎn)化成所需超極化底物的穩(wěn)定的DNP超極化前體(例如羧酸的酸酐或酯前體)的應(yīng)用是特別有利的。申請人另外已經(jīng)觀察到，如果不是在底物分子本身(例如各種羧酸)上、而是在它們各自的前體(例如酯)上實現(xiàn)DNP極化，可以獲得具有更高極化度的某些最終底物。因此，根據(jù)本發(fā)明，在溶解于水性載體以后可以容易地轉(zhuǎn)化成所需超極化底物的穩(wěn)定前體(諸如羧酸的酸酐或酯前體)的應(yīng)用是特別方便的。有利地，適當(dāng)?shù)剡x擇的前體可以用于從它們制備2種或更多種不同的超極化底物、或超極化底物與超極化的MR造影劑或超極化的pH報告劑(reporter)的混合物。就技術(shù)人員在閱讀本發(fā)明的詳細(xì)描述以后可以更好地理解的這些和其它優(yōu)點而言，本發(fā)明提供了超過現(xiàn)有技術(shù)的實質(zhì)性創(chuàng)新貢獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一方面涉及一種用于制備超極化活性底物的方法，所述超極化活性底物用于磁共振研究方法中，所述制備方法包括下述步驟a)通過動態(tài)核極化(DNP)方法，制備所述底物的超極化前體；和b)使所述超極化前體接觸水性載體，以將它轉(zhuǎn)化成所述超極化活性底物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述前體是這樣的化合物，其在接觸水以后轉(zhuǎn)化(優(yōu)選地通過其水解)成對應(yīng)的極化的活性化合物，優(yōu)選一種或多種處于未解離的(即中性)或解離的(即陰離子)形式的羧酸。根據(jù)另一個優(yōu)選實施方案，所述前體選自酸酐、二乙烯酮、酯、內(nèi)酯和酰胺。甚至更優(yōu)選的是這樣的酯前體其在水解以后，產(chǎn)生對應(yīng)的超極化的酸，所述酸的極化度高于否則通過直接超極化所述酸本身可得到的極化度。就這一方面而言，優(yōu)選的酯 是在130°C以下、優(yōu)選地100°C以下、最優(yōu)選地35°C以下為液體，且當(dāng)快速冷凍時(例如當(dāng)插入液氮或液氦中時)會形成玻璃(非結(jié)晶固體)。本發(fā)明的前體可以在酸性(即pH〈7)、堿性(即pH>7)或中性(B卩pH=7)水性載體中水解。通常，載體選自水性載體，諸如離子化的水、鹽水溶液，其任選地包含添加劑諸如緩沖劑、酶等等。在另一個優(yōu)選的實施方案中，通過在酶存在下的水解，實現(xiàn)所述前體向根據(jù)本發(fā)明的活性底物的轉(zhuǎn)化。合適的酶的實例是水解酶(通常用EC 3或甚至EC 3. x. x. x指示)，特別優(yōu)選的是酯酶、?；D(zhuǎn)移酶、脂肪酶。在另一個方面，本發(fā)明涉及一種用于運行MRI系統(tǒng)的方法，所述方法包括下述步驟a)使已經(jīng)位于所述MRI系統(tǒng)中并用從根據(jù)上述方法的前體得到的超極化活性底物處理過的受試者經(jīng)歷選擇的福射頻率，以激發(fā)所述活性底物的非零核自旋核(non-zerοnuclear spin nuclei )的核自方定躍遷(nuclear spin transition);和b)記錄來自所述受激核的MR信號。在另一個方面，本發(fā)明涉及一種用于運行MRI系統(tǒng)的方法，所述方法包括下述步驟a)使用從根據(jù)上述方法的前體得到的超極化活性底物預(yù)處理過的且已經(jīng)位于所述MRI系統(tǒng)中的受試者經(jīng)歷選擇的輻射頻率，以激發(fā)所述活性底物的非零核自旋核的核自旋躍遷；和b)記錄來自所述受激核的MR信號。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種用于離體超極化具有生物學(xué)利益的分子的替代方法，所述分子具體地是作為代謝途徑的一部分的那些分子(代謝物)，所述代謝途徑是例如三羧酸(TCA)循環(huán)(也稱作檸檬酸循環(huán))、糖酵解、β -氧化、尿素循環(huán)和酮體代謝途徑。因此，本發(fā)明涉及一種用于制備超極化活性底物的方法，所述方法包括下述步驟a)通過動態(tài)核極化(DNP)方法，制備所述活性底物的超極化前體；和b)使所述超極化前體接觸水性載體，以將它轉(zhuǎn)化成活性超極化底物。表述“超極化前體”在它的含義內(nèi)包括，在接觸水性載體以后，被轉(zhuǎn)化成至少一種活性底物的任意超極化分子。表述“水性載體”在它的含義內(nèi)包括，用于體內(nèi)診斷用途的、被人或非人動物體耐受的任意水性溶劑、溶劑混合物或溶液。通常，所述載體是無菌的且生理上可耐受的，諸如無菌水、凈化水諸如注射用水(WFI)、生理鹽水溶液，并任選地適當(dāng)?shù)鼐彌_化。所述載體可以任選地包含合適量的選擇的添加劑(例如堿或酸)，所述添加劑能夠促進(jìn)所述超極化前體快速地且選擇性地轉(zhuǎn)化成水溶性的活性底物。在這方面，當(dāng)存在時，所述添加劑是生理上可接受的添加劑，且以相對低量使用， 例如O. I摩爾當(dāng)量至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地I摩爾當(dāng)量至4摩爾當(dāng)量(其中摩爾當(dāng)量是指添加劑的量與超極化前體的量之比)，以便提供準(zhǔn)備好用于注射的生理上可接受的溶液。在某些情況下，例如當(dāng)為了促進(jìn)所述前體的轉(zhuǎn)化而加入的添加劑的量相對較高時，得到的水溶液(包含超極化活性底物)可以隨后與其它添加劑相混合，以便使它對于體內(nèi)診斷用途而言是生理上可接受的。例如，隨后可以如下在生理上可接受的值調(diào)節(jié)所述溶液的pH :在施用所述溶液之前，向其中加入合適的酸性或堿性緩沖劑。在這方面，合適的添加劑的實例是pH調(diào)節(jié)劑諸如有機(jī)或無機(jī)堿(例如堿金屬堿)或有機(jī)或無機(jī)酸或緩沖劑。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，通過水解，實現(xiàn)所述前體向活性底物的轉(zhuǎn)化。本文使用的術(shù)語“水解”包括這樣的化學(xué)反應(yīng)其中水與原料化合物反應(yīng)，以生成一種或多種結(jié)果化合物；它通常包括，裂解原料化合物上的鍵，并將氫陽離子和/或氫氧根陰離子添加到原料化合物的結(jié)構(gòu)上，以得到結(jié)果化合物。所述水解反應(yīng)可以在酸性(pH〈7)、堿性(pH>7)或甚至中性條件(pH=7)下進(jìn)行，而堿性條件是優(yōu)選的，如下文更詳細(xì)地描述的。在這方面，且如以前提及的，選擇的水性載體可以含有下述物質(zhì)作為添加劑合適量的堿性堿，諸如氫氧化物或碳酸鹽，如NaOH或NaHCO3或Na2CO3,以及具有堿性水性反應(yīng)(aqueous reaction)的其它有機(jī)或無機(jī)化合物(例如三羥甲基氨基甲烷，也稱作氨丁三醇或磷酸三鈉)；或能夠促進(jìn)超極化前體的水解的無機(jī)或有機(jī)酸，例如磷酸、鹽酸、檸檬酸或乙酸以及其它。就本發(fā)明的方法而言，特別優(yōu)選的添加劑是氫氧化鈉(NaOH)和鹽酸(HCl )。根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，在有10-400mM NaOH存在下，水解具有IO-IOOmM濃度的超極化前體水溶液。在實踐中，如下水解超極化前體在約20°C _100°C、優(yōu)選地40°C -70°C的溫度，將它們加入如前所述選擇的載體中，以得到含有希望的超極化活性產(chǎn)物或產(chǎn)物的混合物(主要取決于所述前體的化學(xué)性質(zhì))的水溶液。就這一方面而言，所述前體在接觸水性載體以后應(yīng)當(dāng)能夠定量地轉(zhuǎn)化成希望的超極化活性底物，如以前所述。表述“超極化活性底物”(在本說明書的下文中，也稱作“底物”)在它的含義內(nèi)包括，含有能夠表現(xiàn)出長Tl弛豫時間的非零核自旋核的高Tl化合物。長Tl弛豫時間意圖表示，長度足以允許有效地檢測信號的時間值。在本申請中，表述“定量轉(zhuǎn)化”意圖指示下述量的轉(zhuǎn)化(優(yōu)選地水解)所述前體的20%或更多、優(yōu)選地50%或更多、更優(yōu)選地75%或更多和甚至更優(yōu)選地至少90%、特別優(yōu)選的至少95%轉(zhuǎn)化成活性底物。對于本發(fā)明的每個優(yōu)選實施方案，所述前體包括這樣的化合物其在水解反應(yīng)以后，會提供單獨的或與一種或多種副反應(yīng)產(chǎn)物相混合的對應(yīng)羧酸(處于未解離的或解離的形式)，所述副反應(yīng)產(chǎn)物優(yōu)選地是藥學(xué)上可接受的。優(yōu)選地，所述前體化合物富集非零核自旋核，諸如13C、19F和/或15N核，優(yōu)選13C。術(shù)語“富集”是指，所述化合物中的非零自旋核的濃度高于所述核的天然豐度的典型值，優(yōu)選地比天然豐度高至少10%，更優(yōu)選地高至少25%，且甚至更優(yōu)選地比它的天然豐度高至少75%，最優(yōu)選地比它的天然豐度高至少90%。所述富集具體地集中在這樣的原子位置所述位置的分子的化學(xué)轉(zhuǎn)化或分子環(huán)境的化學(xué)或磁性變化可測量為它的化學(xué)位移的變化。所述非零核會賦予底物至少5秒(用s表示)、優(yōu)選地至少10s、優(yōu)選地至少20s、優(yōu)選地至少30s和甚至更優(yōu)選地至少40s的Tl弛豫時間，這在處于約O. 5mT至約20T (特斯拉)的磁場中的溶液中測得。所述富集可以包括在分子內(nèi)的一個或多個部位的選擇性富集或所有部位的均勻富集。就這一方面而言，可以適當(dāng)?shù)夭捎每缮虡I(yè)得到的富集的前體，或者，在個例中，根據(jù)眾所周知的現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)，通過化學(xué)合成或生物標(biāo)記可以實現(xiàn)選擇的富集。由于從各種前體得到，所述活性底物相應(yīng)地富集各種非零核自旋核，諸如13C、19F和/或15N核，優(yōu)選13C。 必須指出，任何超極化成像劑的信號由于自旋弛豫而衰減。因此，最終的超極化活性底物(特別當(dāng)在溶液中時)應(yīng)當(dāng)維持它的極化足夠長的時間段，以便允許在相對富裕的時間框內(nèi)進(jìn)行成像操作。優(yōu)選地，超極化前體的Tl值和水解的底物的Tl值因而應(yīng)當(dāng)是至少5秒或更高、優(yōu)選IOs秒或更高、更優(yōu)選至少30s秒和甚至更優(yōu)選50s秒或更高。特別優(yōu)選的是Tl值為70s秒或更高的那些底物，甚至更特別優(yōu)選的是Tl值為IOOs秒或更高的那些底物。所述Tl值表示通常在下述條件測得的值在O. 5mT至20T的場強(qiáng)和在25°C至70°C的溫度，尤其是在I. 5-3T的場強(qiáng)和在37°C的溫度。當(dāng)在體外時，通常在O. 5mT的場強(qiáng)和在60°C的溫度測量所述Tl值。根據(jù)另一個實施方案，上述的非零自旋核可以與一個或多個氘原子直接相連，通常目的是延長最終的超極化化合物的Tl值(在這方面，參見US2008/0287774A1，通過弓I用并入本文中)。由此，遠(yuǎn)遠(yuǎn)更多的代謝物可以有利地與它們的底物區(qū)分開，這基于由此可得到的更大化學(xué)位移分散，且甚至更有利地，超極化的非零核自旋的氘化可以擴(kuò)展可能用于最終的超極化化合物和它們的代謝物的成像的非零核自旋集合。例如，在底物的化學(xué)位移和其代謝物的化學(xué)位移彼此非常類似或甚至彼此過于接近以其它方式不能區(qū)分或檢測的那些情況下，氘化實際上是特別有用的。上述情況的一個代表性實例可以是化合物甘氨酸的情況，其中底物甘氨酸當(dāng)未氘化時含有一個長Tl位置(I-C),當(dāng)被氘化時含有2個長Tl位置(I-C和2-C)。應(yīng)當(dāng)指出，在I-C位置表現(xiàn)出相對于它的預(yù)期主要代謝物的微小化學(xué)位移差異(小于O. 5ppm)的同時，2-C位置相反地表現(xiàn)出相對于預(yù)期代謝物中的相當(dāng)位置的幾個ppm (最多9ppm)化學(xué)位移差異。值得注意的是，根據(jù)本發(fā)明從對應(yīng)的超極化前體得到的活性底物，具體地能夠響應(yīng)于下述因素而表現(xiàn)出化學(xué)位移的變化生理條件的變化(例如血管系統(tǒng)中的pH、p02,PCO2、氧化還原電位、溫度或離子濃度的變化)，或代謝活動的后果，諸如細(xì)胞攝入、細(xì)胞溶質(zhì)反應(yīng)，諸如轉(zhuǎn)氨酶反應(yīng)(包括氨基酸例如天冬氨酸，和酮酸例如草酰乙酸酯)和糖酵解(包括碳水化合物例如葡萄糖)，線粒體反應(yīng)諸如TCA循環(huán)反應(yīng)(包括水合的分子,例如順烏頭酸酯)，氧化還原反應(yīng)(包括酮體例如乙酰乙酸酯)或β氧化(包括短鏈和中鏈脂肪酸例如丁酸酯)。例如，優(yōu)選的活性底物在3Τ的場會表現(xiàn)出下述化學(xué)位移差異超過I. 5ppm (對于季碳)、2. Ippm (對于氣化的次甲基)、4. 2ppm (對于氣化的亞甲基)、和5. 4ppm (對于氣化的甲基)。盡管本發(fā)明的方法適用于制備任意這樣的分子，它特別有利地用于制備其直接離體超極化可能產(chǎn)生一些問題的超極化分子，或以低程度得到或甚至太難以實現(xiàn)超極化的超極化分子。實際上，盡管許多分子(例如羧酸)不能在它們的純形式形成玻璃并因而必須將所述底物與玻璃成型添加劑相混合，它們的根據(jù)本發(fā)明的前體(例如酸酐或酯，優(yōu)選地乙基酯)確實能夠形成所述需要的純玻璃，不需要任何其它玻璃成型添加劑。在其它情況下，所述活性底物(諸如羧酸或羧酸酯)也可能產(chǎn)生一些穩(wěn)定性問題，諸如異構(gòu)化或化學(xué)分解。因而，根據(jù)本發(fā)明，不會產(chǎn)生穩(wěn)定性問題且在溶解于水性載體以后可以容易地轉(zhuǎn)化成所需超極化底物的前體(例如羧酸的酸酐前體或酯前體)的應(yīng)用是特別有利的。甚至進(jìn)一步，在下述情況下，本發(fā)明的方法也是非常方便的超極化前體(諸如羧酸的酯前體)的特征在于，與它們的對應(yīng)活性底物相比具有有利性質(zhì)(例如導(dǎo)致更高超極化程度的玻璃成型性質(zhì))，因而它們的水解會產(chǎn)生具有與否則通過直接超極化活性底物本身可得到的極化度相比更高極化度(通常增加I. 5-4的因子)的對應(yīng)活性底物。更詳細(xì)地，根據(jù)所有上述優(yōu)選的實施方案，優(yōu)選的前體以及它們的水解產(chǎn)物包括，例如，下述衍生物和它們各自的水解底物 Ia)
OnnO
人丨—人+ Ha,-其中Hal是鹵素原子(F、Cl、Br、I)，且R是C1-C6烷基或烯烴、環(huán)烷基或環(huán)烯烴、芳基烷基或雜芳基烷基基團(tuán)，其任選地具有支鏈和/或被一個或多個諸如下述的另外的官能團(tuán)取代-0H、C00H、-NH2, -NHCH3> -N(CH3) 2、SH、SCH3 ;或 R 是式-C0-Z 的羰基，其中 Z 是氫、-0H、任選地取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或芐基；Ib)
O OM nOO
人人 R, J RWo-其中R是如在第Ia)點中所定義，且R’是任選地取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、芳基基團(tuán)(或任意組合)，其通過水解導(dǎo)致RCOOH和R’ COOH的釋放，其中R’ COOH與RCOOH(對稱酸酐)相同，或是不同的生理上可接受的羧酸(混合酸酐)；在后一種情況中，它可以是不同的活性底物、藥學(xué)活性化合物或單純的無毒物質(zhì)(其中在本文中定義的“無毒物質(zhì)”表示具有>0. ImmoI/Kg的LD50的化合物)。Ic)
R 人。人 CTr'R 人。-+ HC°3- + R'0H其中R是如在第Ia)點中所定義，且R’是烷基、芳基、環(huán)烷基、芳基基團(tuán)(或任意組合)，其通過水解導(dǎo)致RCOOH和R’OH的釋放，其中R’OH是羥基-或半縮醛-官能化的生理上可接受的化合物(即不同的活性底物、藥學(xué)活性化合物或無毒物質(zhì))。Id)
οαβοοοο
ΑΑΛ,見 R人ο- + rA0- + aab其中R是如在第la)點中所定義，且R’是如在第Ib)點中所定義，且A和B通過例如水解導(dǎo)致RCOOH、R’ COOH(如上所定義)和生理上可接受的羰基化合物A_C(=0)_B的釋放。Ie)下述通式的化合物 I 5 Wv \ H2O0U
IRA0fX^0-R'——-m R人O- + H2XCW + η 圖其中R是如在第Ia)點中所定義，且R’是如在第Ib)點中所定義，或是氫；Χ=Β、Ρ ；m+n=3 ;r=0_loIf)下述通式的化合物
(O \r = 0,m R人O- + ((R'七Si士0—
(4貨)氣〈O
Γ _ 1、m+ H2SiO3' + n R'OH
K U其中R是如在第Ia)點中所定義，且R’是如在第Ib)點中所定義，或是氫；m+n=4 ；r=0-l ;t=l-2，且所述含有硅的分子是生理上可接受的化合物，或通過本領(lǐng)域已知的方法容易地且快速地去除。Ig)下述通式的化合物
f X 111"m X + SO(2+r)2-
Ir or、(OH)nR O- (2+r)
\其中R是如在第Ia)點中所定義，且m+n=2，r=l_2，且所述含有硫的離子是生理上可接受的化合物，或通過本領(lǐng)域已知的方法容易地且快速地去除。Ih)下述通式的化合物
O
—Y其中R是如在第Ia)點中所定義，且Y是被特定基團(tuán)取代的、選自B、N、Si、P、S的非金屬，在羧酸RCOOH釋放以后，其產(chǎn)生B、N、Si、P、S的非金屬化合物。Ii)下述通式的化合物
權(quán)利要求
1.一種用于制備超極化活性底物的方法，所述超極化活性底物用于磁共振研究的方法中，所述制備方法 包括下述步驟 a)通過動態(tài)核極化(DNP)方法，制備所述底物的超極化前體；和 b)使所述超極化前體接觸水性載體，以將它轉(zhuǎn)化成所述超極化活性底物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)化通過所述前體的水解來實現(xiàn)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述水解提供所述前體至少50%的轉(zhuǎn)化。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述水解提供所述前體的至少75%的轉(zhuǎn)化。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述前體選自對稱的或混合的有機(jī)環(huán)狀或直鏈酸酐；環(huán)狀或無環(huán)的二乙烯酮；酯、內(nèi)酯或酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述前體富含選自13C、19F和/或15N核的各種非零核自旋核，且所述前體任選地被氘化。
7.根據(jù)權(quán)利要求5-6所述的方法，其中所述前體選自丁酸酐、丁酸-乙酸酐、順烏頭酸酐、4-亞甲基環(huán)氧丙烷-2-酮、乙酰乙酸乙酯、琥珀酸單乙基酯或琥珀酸二乙基酯、焦谷氨酸乙酯、二甲基甘氨酸乙基酯、2-氧代噻唑烷-4-甲酸乙基酯、2-氧代戊二酸單乙基酯或2-氧代戊二酸二乙基酯、蘋果酸單乙基酯或蘋果酸二乙基酯、苯丙氨酸乙基酯、N-乙?；劝滨０泛蚇-乙?；拾彼帷?br> 8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述前體選自1，1’-13C2-丁酸酐、1-13C-丁酸-乙酸酐、6-13C-順烏頭酸酐、4-亞甲基環(huán)氧丙烷-2-13C-酮、1-13C-乙酰乙酸乙酯、1，3-13C2-乙酰乙酸乙酯、1，4-13C2-琥珀酸酯_ (I)-乙基酯、1-13C-焦谷氨酸乙酯、2-13C-d2-二甲基甘氨酸乙基酯、1-13C-2-氧代噻唑烷-4-甲酸乙基酯、1-13C-2-氧代戊二酸-(I) -乙基酯、1，4-13C2-蘋果酸乙酯、5-13C-N-乙酰基谷氨酰胺和2-13C-2d_N-乙?；拾彼?。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的方法，其中所述水性載體選自水、生理鹽水溶液和緩沖溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述水性載體另外包含選自堿性堿和有機(jī)酸或無機(jī)酸的添加劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述添加劑選自氫氧化鈉和鹽酸。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中在酶存在下進(jìn)行所述超極化前體的轉(zhuǎn)化。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述酶選自酯酶、?；D(zhuǎn)移酶和脂肪酶。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述前體是這樣的酯所述酯在100°C以下為液體，并在快速冷凍時形成非結(jié)晶固體，所述方法任選地在酶存在下進(jìn)行。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述酯選自乙酰乙酸乙酯、焦谷氨酸乙酯、2-氧代噻唑烷-4-甲酸乙基酯和二甲基甘氨酸乙基酯、琥珀酸-(I)-乙基酯、2-氧代戊二酸-(I)-乙基酯、蘋果酸-(I)-乙基酯和苯丙氨酸乙基酯。
16.一種用于運行MRI系統(tǒng)的方法，所述方法包括下述步驟 a)使已經(jīng)位于所述MRI系統(tǒng)中并用從根據(jù)上述方法的前體得到的超極化活性底物處理過的受試者經(jīng)歷選擇的輻射頻率，以激發(fā)所述活性底物的非零核自旋核中的核自旋躍遷；和b)記錄來自所述受激核的MR信號。
17.一種用于運行MRI系統(tǒng)的方法，所述方法包括下述步驟 a)使用從根據(jù)上述方法的前體得到的超極化活性底物預(yù)處理過的且已經(jīng)位于所述MRI系統(tǒng)中的受試者經(jīng)歷選擇的輻射頻率，以激發(fā)所述活性底物的非零核自旋核中的核自旋躍遷；和 b)記錄來自所述受激核的MR信號。
全文摘要
本發(fā)明一般地涉及一種制備準(zhǔn)備好用于體內(nèi)MR診斷成像的超極化分子水溶液的方法、所述水溶液作為MRI造影劑在用于產(chǎn)生人或非人動物體器官、部位或組織的診斷性MR圖像的研究方法中的用途。
文檔編號A61K49/10GK102892434SQ201180023749
公開日2013年1月23日 申請日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月8日
發(fā)明者S·艾米, G·B·吉奧溫扎納, F·特多爾蒂, A·麥奧奇, F·尤吉里, P·R·簡森, M·卡爾遜, M·H·勒西, M·維希加里, M·克羅塞蒂, L·波吉 申請人:伯拉考成像股份公司