專利名稱：聚合物修飾的脂質(zhì)材料及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)材料，特別是一種聚合物修飾的脂質(zhì)材料。還涉及該脂質(zhì)材料的用途。本發(fā)明的脂質(zhì)材料可用作脂質(zhì)體的載體材料。此外，本發(fā)明還涉及合成所述脂質(zhì)材料的中間體。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體是一種定向藥物載體，屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型。因其具有靶向性， 緩釋性，組織親和性、低毒性以及高穩(wěn)定性等特點(diǎn)，近年來(lái)受到廣泛關(guān)注，許多國(guó)內(nèi)外研究者都在尋找新型的靶向性強(qiáng)且具有良好性能的脂質(zhì)體載體材料。葉酸-脂質(zhì)體是一種通過(guò)親水性直鏈高分子將葉酸分子間接連接在脂質(zhì)體表面而獲得的受體型靶向脂質(zhì)體，葉酸(在本文中，可縮寫為F)具有很高的腫瘤靶向性，因此葉酸-脂質(zhì)體為將藥物高比例導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)提供了一種較為實(shí)用的抗腫瘤藥物靶向載體。 目前已有研究用F-PEG-DSPE作為脂材包裹抗腫瘤藥物制成葉酸受體靶向脂質(zhì)體，研究結(jié)果顯示這種脂質(zhì)體具有良好的長(zhǎng)循環(huán)作用和腫瘤靶向性。聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz)是由2_乙基_2_噁唑啉(EOz)單體開(kāi)環(huán)聚合得到的聚合物，具有很好的生物相容性以及低毒性等特點(diǎn)。研究表明，PEOz與PEG的作用類似，因此有望成為PEG的替代材料。近幾年研究發(fā)現(xiàn)PEOz具有pH敏感性，其pKa值(4_6) 接近生理pH值，在弱酸性環(huán)境下和生理pH環(huán)境下會(huì)表現(xiàn)出不同的性質(zhì)。這種pH敏感性非常適合藥物在腫瘤組織以及內(nèi)含體等弱酸性部位的釋放。然而目前人們尚不能獲得聚(2-乙基-2-噁唑啉)與磷脂類物質(zhì)和任選的葉酸結(jié)合的新穎化合物，以便獲得具有期望性質(zhì)(例如良好的水溶性、生物相容性和/或低毒性， 和任選的腫瘤靶向性)的脂質(zhì)材料，特別是可用作脂質(zhì)體的載體材料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種聚合物修飾的脂質(zhì)材料，其具有良好的水溶性、生物相容性和/或低毒性，和任選的腫瘤靶向性。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用2-乙基-2-噁唑啉(在本文中，可縮寫為EOz)作為單體經(jīng)開(kāi)環(huán)聚合得到聚合物聚(2-乙基-2-噁唑啉)(在本文中， 可縮寫為PEOz)，該P(yáng)EOz經(jīng)特定的官能團(tuán)與二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(在本文中，可縮寫為 DSPE)結(jié)合，再任選地進(jìn)一步與葉酸結(jié)合，可以成功地獲得聚合物修飾的磷脂類物質(zhì)，這些聚合物修飾的磷脂類物質(zhì)具有期望的優(yōu)良性質(zhì)。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。概括地說(shuō)，本發(fā)明提供以下式I化合物
[0008
權(quán)利要求
1.以下式I化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其特征在于以下(a)至(d)任一項(xiàng)或多項(xiàng)(a)η為10至250的整數(shù)。(b)m為3至10的整數(shù)；(C)P為I至6的整數(shù)；(d)n為10至250的整數(shù)，m為2至8的整數(shù)，P為I至4的整數(shù)。
3.權(quán)利要求I的化合物，其為以下式Ia化合物
4.以下式9化合物
5.權(quán)利要求4的化合物，其特征在于以下(a)至(d)任一項(xiàng)或多項(xiàng)(a)η為10至250的整數(shù)。(b)m為3至10的整數(shù)；(C)P為I至6的整數(shù)；(d)n為10至250的整數(shù)，m為2至8的整數(shù)，P為I至4的整數(shù)。
6.權(quán)利要求4的化合物，其為以下式9a化合物
7.下式4化合物
8.權(quán)利要求7的化合物，其特征在于以下(a)至(d)任一項(xiàng)或多項(xiàng)(a)n為10至250的整數(shù)。(b)m為3至10的整數(shù)；(c)n為10至250的整數(shù)，m為2至8的整數(shù)；(d)其為以下式4a化合物
9.制備權(quán)利要求4-6任一項(xiàng)所述式9化合物的方法，其包括以下步驟(i)在適宜的催化劑存在下，在適宜的溶劑中，使下式所示端炔基的羧酸與二硬脂酰磷 脂酰乙醇胺反應(yīng)，
10.制備權(quán)利要求7或8所述式4化合物的方法，其包括以下步驟(ia)在試劑存在下，在溶劑中，使
11.制備權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述式I化合物的方法，其包括以下步驟(a)在溶劑中，在催化劑存在下，使葉酸與下式N-羥基丁二酰亞胺反應(yīng)，得到以下式8 的葉酸活化酯
12.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述式I化合物或者權(quán)利要求4-6任一項(xiàng)所述式9化合物在制備給藥載體中的用途。
13.權(quán)利要求12的用途，其特征在于以下(a)至(g)任一項(xiàng)或多項(xiàng)(a)所述式I化合物或式9化合物是作為所述給藥載體的脂質(zhì)組分之一應(yīng)用的；(b)所述給藥載體是pH敏感型給藥載體；(C)所述給藥載體是具有腫瘤靶向性能的給藥載體；(d)所述給藥載體是pH敏感型并且具有腫瘤靶向性能的給藥載體；(e)所述給藥載體是含有或不含有藥物活性成分的給藥載體；(f)所述給藥載體是脂質(zhì)體；(g)所述給藥載體是pH敏感型主動(dòng)祀向脂質(zhì)體。
14.一種給藥載體，其中包含權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述式I化合物或者權(quán)利要求4-6任一項(xiàng)所述式9化合物，以及任選的藥物活性成分。
15.權(quán)利要求12的給藥載體，其特征在于以下(a)至(g)任一項(xiàng)或多項(xiàng)(a)所述式I化合物或式9化合物是作為所述給藥載體的脂質(zhì)組分之一應(yīng)用的；(b)所述給藥載體是pH敏感型給藥載體；(C)所述給藥載體是具有腫瘤靶向性能的給藥載體；(d)所述給藥載體是pH敏感型并且具有腫瘤靶向性能的給藥載體；(e)所述給藥載體是含有或不含有藥物活性成分的給藥載體；(f)所述給藥載體是脂質(zhì)體；(g)所述給藥載體是pH敏感型主動(dòng)祀向脂質(zhì)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及聚合物修飾的脂質(zhì)材料及其用途，所述脂質(zhì)材料為式I化合物或式9化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，其中n為5至500的整數(shù)，m為2至12的整數(shù)，p為1至8的整數(shù)。本發(fā)明還涉及制備式I化合物的中間體，式I化合物的用途和由式I化合物制得的給藥載體。本發(fā)明提供的給藥載體可增加抗腫瘤藥物在靶部位的濃度同時(shí)減少其在非靶部位的毒副作用，提高藥物的治療指數(shù)。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102604083SQ20111040837
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2011年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月18日
發(fā)明者夏桂民, 安智嬌, 李子臣, 李桂玲, 李眉, 王旸, 王玉成, 趙晨, 馬潔 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所