專利名稱：2-芳基甲硫基-6-(四氫喹啉-1-甲基)-4-嘧啶酮衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種衍生物及其制備方法，具體涉及5-烷基-2-芳基甲硫基-6-[ (1， 2,3,4-四氫喹啉)-1-甲基]-3H-嘧啶-4-酮類衍生物及其制備方法和應(yīng)用，屬于有機化合物合成與醫(yī)藥應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
艾滋病(AIDQ是由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的傳染病，嚴重影響著人類的生命健康。HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，逆轉(zhuǎn)錄酶在病毒生命周期中的重要作用使其成為抗病毒治療的重要靶點。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑分為兩類核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)因具有高效、低毒、高選擇性等特點而倍受關(guān)注。 但是由于耐藥毒株的蔓延使該類藥物迅速喪失臨床效價。因此新型、高效、低毒、廣譜抗耐藥的NNRTIs的研發(fā)是目前抗HIV藥物研究的重要方向之一。據(jù)目前文獻報道的有50多類NNRTIs，其中二氫烷氧芐基嘧啶酮(Dihydro-alkylt hio-benzyl-oxopyrimidines, DABOs)衍生物是較為典型的一類。DABO類衍生物能夠提高分子構(gòu)象的柔性及在靶點中的位置可適應(yīng)性，有利于化合物活性的提高。我們總結(jié)前人有關(guān)DABOs的研究成果，發(fā)現(xiàn)2-硫基DABO類似物使抗HIV-IRT活性有了顯著提高，成為一類具有開發(fā)前景的NNRTIs。目前為止，以S-DABOs嘧啶母環(huán)為基本骨架，對其C2_，C3_，C4_，C5_， C6_進行了一系列的結(jié)構(gòu)修飾，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多高活性的S-DABOs衍生物，并對其進行了構(gòu)效關(guān)系(SAR)研究。因此，以S-DABOs嘧啶母環(huán)為基本骨架，利用先導(dǎo)化合物構(gòu)效關(guān)系的有效信息，對其6位側(cè)鏈進行結(jié)構(gòu)改造，對發(fā)現(xiàn)廣譜高效抗HIV藥物具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供5-烷基-2-芳基甲硫基-6-[(l，2，3，4-四氫喹啉)-1-甲基]-3H-嘧啶-4-酮類衍生物及其制備方法，本發(fā)明還提供上述化合物的用途。本發(fā)明的技術(shù)方案如下1. 5-烷基-2-芳基甲硫基-6-[ (1，2，3，4-四氫喹啉)-1-甲基]-3H-嘧啶_4_酮類衍生物本發(fā)明的5-烷基-2-芳基甲硫基-6-[(l，2，3，4-四氫喹啉)_1_甲基]-3H-嘧
啶-4-酮類衍生物，結(jié)構(gòu)通式I如下
權(quán)利要求
1. 5-烷基-2-芳基甲硫基_6-[ (1，2，3，4-四氫喹啉)-1-甲基]-3H-嘧啶-4-酮類衍生物結(jié)構(gòu)通式(I)如下
2.如權(quán)利要求1所述的5-烷基-2-芳基甲硫基-6-[(l，2，3，4-四氫喹啉)_1_甲基]-3H-嘧啶-4-酮類衍生物，其特征在于是下述化合物之一
3.如權(quán)利要求1所述的5-烷基-2-芳基甲硫基-6-[(l，2，3，4-四氫喹啉)_1_甲基]-3H-嘧啶-4-酮類衍生物的制備方法，步驟如下 合成路線如下
4.如權(quán)利要求3所述的5-烷基-2-芳基甲硫基-6-[(l，2，3，4-四氫喹啉)_1_甲基]-3H-嘧啶-4-酮類衍生物的制備方法，其中，中間體5-烷基-6-芳甲基-2-巰基-3H-嘧啶-4-酮(5ajb，5c)的制備步驟如下將1，2，3，4-四氫喹啉30. 37mmol和K2C0360 . 78mmol置于80mL甲苯中，在攪拌條件下滴入溴乙酸乙酯29. 94mmOl，90°C條件下反應(yīng)Mh，TLC檢測反應(yīng)進行；反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液冷卻到室溫，過濾，減壓蒸餾，剩余液體用氯仿萃取三次，并用鹽水洗滌；無水硫酸鎂干燥后得到油狀粗品，體積比為1 4的乙酸乙酯-石油醚柱層析純化，得褐色油狀純品，不用純化直接加入lmol/L的NaOH水溶液中回流12h，冷卻后滴入lmol/LHCl，出現(xiàn)褐色沉淀，過濾，干燥得粗品；將0. 5mol的取代丙二酸二乙酯置于800mL無水乙腈中，依次加入0. 595mol的無水 MgCl2,0. 717mol Et3N,室溫攪拌2個小時；將0. 25mol的1,2,3,4-四氫喹啉乙酸和 0. 275mol的N，N_羰基二咪唑置于300mL乙腈中反應(yīng)15分鐘，然后將反應(yīng)混合液倒入取代丙二酸二乙酯，無水MgCl2, K3N的混合液中；室溫攪拌過夜，加熱回流2h，TLC跟蹤至反應(yīng)完全；冰浴環(huán)境下滴加質(zhì)量濃度為13% HCl 150mL,滴畢攪拌IOmin.，分層取有機層蒸干， 加入150ml乙酸乙酯；將乙酸乙酯的混合液先用NaHCO3洗三次，每次150ml，再用NaCl溶液洗三次，每次150ml，之后無水MgSO4干燥，減壓蒸餾得β酮酸酯Ga-c)的粗品，不經(jīng)純化直接用于下一步；將0. 3mol鈉分批加入IOOmL無水乙醇中，待鈉溶解冷卻，一次性加入硫脲0. 225mol，然后加入0. 15mol粗產(chǎn)品β -酮酸酯Ga-c)，將混合物加熱回流，TLC跟蹤至β -酮酸酯原料點消失后停止加熱，冷卻后減壓蒸出溶劑，將殘余物溶解于IOOmL水中，過濾，用lmol/L的鹽酸、冰醋酸調(diào)PH = 4，有白色沉淀產(chǎn)生；過濾，濾餅用冰乙醇、冰乙醚洗，可得(5a-c)白色固體；可不經(jīng)純化直接用于下一步(約含純品90%以上)。
5.如權(quán)利要求1或2所述的5-烷基-2-芳基甲硫基-6-[ (1，2，3，4-四氫喹啉)-1-甲基]-3H-嘧啶-4-酮類衍生物在制備HIV-I抑制劑的藥物中的應(yīng)用。
6.一種抗HIV藥物組合物，其特征在于用權(quán)利要求1或2所述的5-烷基-2-芳基甲硫基-6-[(l，2，3，4-四氫喹啉)-1-甲基]-3H-嘧啶-4-酮類衍生物與藥用輔料制成不同劑型的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-(2，6-二氯芐基)-3H-嘧啶-4-酮類衍生物，結(jié)構(gòu)通式I如下其中R1為H、甲基或乙基；R2為2-溴代苯乙酮、對甲基-2-氯代苯乙酮、對氯-2-氯代苯乙酮、對硝基-2-氯代苯乙酮、對氰基-2-氯代苯乙酮、對甲氧基-2-氯代苯乙酮、對氟-2-氯代苯乙酮、溴芐、對甲基氯芐、對氯氯芐、對硝基氯芐、對氰基氯芐、對甲氧基氯芐或?qū)Ψ绕S。本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法及其作為HIV抑制劑的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/506GK102285967SQ20111015101
公開日2011年12月21日 申請日期2011年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月7日
發(fā)明者劉新泳, 展鵬, 張靜 申請人:山東大學(xué)