專利名稱：一種積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術(shù)：
積雪草是傘形科積雪草屬植物，積雪草酸(Asiatic acid, AA)是其中含量較高的三萜烯酸類組分，具有廣泛的藥理活性。早期主要用于治療皮膚創(chuàng)傷，隨著對(duì)其生物活性的深入研究，發(fā)現(xiàn)積雪草酸及其衍生物具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗肝纖維化、抗肺纖維化、心血管保護(hù)等生物活性。目前國(guó)內(nèi)上市的制劑積雪苷片，口服一次2片，一日3次。有研究報(bào)道，積雪苷在體內(nèi)是轉(zhuǎn)化成積雪草酸發(fā)揮療效的。由于積雪草酸在水中的溶解度極小，目前并無關(guān)于它 的制劑研究。推測(cè)原因可能是由于積雪草酸的水溶性較差導(dǎo)致口服生物利用度低，因而有必要開發(fā)一種積雪草酸的口服制劑，以提高積雪草酸的口服生物利用度。
CH3
H3Cvr^
CH3
OH自微乳化給藥系統(tǒng)(Self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS)是指由油相、乳化劑和輔助乳化劑形成的均一、透明并含藥物的溶液，在生理?xiàng)l件或溫和攪拌的條件下，由于乳化劑的存在，遇水自發(fā)乳化形成粒徑< IOOnm水包油型乳劑，稱為自微乳化給藥系統(tǒng)。SMEDDS是難溶性、水中不穩(wěn)定、口服生物利用度低的藥物的優(yōu)良載體。隨著環(huán)孢素軟膠囊(Neoral)、利托那韋軟膠囊(Norvir)和沙奎那韋軟膠囊(Fortovase)等自乳化制劑的成功問世，SMEDDS作為難溶性藥物載體近年來也倍受關(guān)注。SMEDDS作為一種新型的納米脂質(zhì)給藥系統(tǒng)，具有很多優(yōu)勢(shì)。由于自微乳體系是由油相，乳化劑和助乳化劑組成，可以大大提高藥物的溶解度。同時(shí)由于自微乳在胃腸道內(nèi)自發(fā)乳化成粒徑很小的乳滴，具有巨大的比表面積，可以提高藥物的溶出速率。并且相對(duì)于傳統(tǒng)的乳劑，自微乳化制劑穩(wěn)定性較好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是針對(duì)積雪草酸水溶性較差，生物利用度低，目前缺少積雪草酸制劑的缺陷，提供一種積雪草酸自微乳化制劑及其制備方法，制備工藝簡(jiǎn)單，積雪草酸的生物利用度大大提高。本發(fā)明的第一方面提供一種積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)，主要包括有效量的積雪草酸和油相、乳化劑和助乳化劑。較佳的包括0. 5% 5%積雪草酸，油相10% -50%，乳化劑30% -75%和助乳化劑0% -30%。更優(yōu)選的所述的積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)包括1% -4%積雪草酸，油相20% -50%，乳化劑30% -60%和助乳化劑0% -25%。百分比為質(zhì)
量百分比。本發(fā)明中，所述的油相可以是天然植物油類，或者經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造或水解后的植物油類。所述的油相還可以是脂肪酸脂類。所述的油相較佳的為選自辛酸/葵酸三甘油脂(GTCC)、肉豆蘧酸異丙酯(IPM)、油酸乙酯、中鏈脂肪酸甘油酯(MCT)、油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 1944 CS)、單亞油酸甘油酯(Masine35_l)和聚丙二醇辛酸酯(Sefsol 218)中的一種或多種。本發(fā)明優(yōu)選油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 1944 CS)為油相，其質(zhì)量百分比優(yōu)選40%。 本發(fā)明中，所述的乳化劑為高HLB的非離子乳化劑，較佳的為選自聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH40)、聚乙二醇硬脂酸酯15 (Solutol HS 15)和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)中的一種或多種。本發(fā)明優(yōu)選聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)為乳化劑。乳化劑具有很強(qiáng)的乳化能力，接觸體液后能自發(fā)乳化，并且乳化劑本身對(duì)藥物要有很大的溶解能力，可以防止藥物在胃腸道內(nèi)沉淀析出。本發(fā)明中，所述的助乳化劑可以是乙醇、乙二醇、聚乙二醇、二乙二醇單基醚、丙烯碳酸酯和丙二醇中的一種或多種。較佳的為選自無水乙醇、PEG400和二乙二醇單乙基醚(Transcutol HP)中的一種或多種。本發(fā)明優(yōu)選二乙二醇單乙基醚(Transcutol HP)為助乳化劑。所述的助乳化劑既有親水性又有親油性，助乳化劑有助于活性成分形成均一透明的溶液和保持溶液的穩(wěn)定性。助乳化劑的加入不僅可以降低界面張力，減小助乳化劑的用量，同時(shí)也可以增大藥物在制劑中的溶解度。本發(fā)明的積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)，還可以進(jìn)一步包括抗氧化劑等?？寡趸瘎┹^佳的如維生素C和/或維生素E，用量為不超過5%，百分比為質(zhì)量百分比。本發(fā)明第二方面提供一種積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)的制備方法。本發(fā)明的積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)可以按照自微乳化給藥系統(tǒng)的常規(guī)方法制備，較佳的的制備方法包括以下步驟稱取適量的積雪草酸，加入處方量的助乳化劑和乳化劑，在25-45°C攪拌使藥物溶解，然后按照處方量加入油相和其他輔料，攪拌均勻即得。本發(fā)明的積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)，可制成硬膠囊，軟膠囊，顆粒劑，片劑，口服液等劑型。本發(fā)明的積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)可以用于制備抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗肝纖維化、抗肺纖維化或心血管保護(hù)的藥物，比如治療外傷、手術(shù)創(chuàng)傷、燒傷、瘢痕疙瘩或硬皮病的藥物。本發(fā)明所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明的積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)口服后在胃腸道內(nèi)遇體液自發(fā)乳化成粒徑在10 IOOnm的乳滴，顯著提高積雪草酸的溶解度和生物利用度，提高藥物臨床療效，為積雪草酸的開發(fā)提供了廣闊的前景。本發(fā)明的積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)制備簡(jiǎn)單，藥物穩(wěn)定性好。


以下結(jié)合

本發(fā)明的特征和有益效果。圖I是AA-SMEDDS稀釋后粒度分布。圖2是AA-SMEDDS透射電鏡照片(放大倍數(shù)20000)。圖3是大鼠灌胃給AA-SMEDDS和AA原料藥混懸液后體內(nèi)平均血 藥濃度-時(shí)間曲線(ng/ml,η = 5)ο
具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。實(shí)施例I處方組成
積雪草酸IOOmg
油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 1944 CS)4 g
聚氧乙烯蔑麻油(CremophorEL)4 g
二乙二醇單乙基醚(TranscutolHP)2 g制備工藝稱取處方量的藥物，加入處方量的助乳化劑和乳化劑，在37°C度水浴中磁力攪拌均勻使其溶解，按照處方量加入油相和其他輔料，磁力攪拌均勻。理化特性采用Nicomp-380/ZLS激光粒度測(cè)定儀測(cè)定積雪草酸自微乳稀釋后的粒徑和ζ電位，粒徑分布見圖I ;采用NDJ-8S粘度計(jì)測(cè)定積雪草酸自微乳粘度。表I.積雪草酸自微乳的理化性質(zhì)
指標(biāo)AA-SMEDDS
粒徑(nm)28.50
電位(mV)30.15
粘度(m*Pas)183.7
自乳化時(shí)間(min)< 1.5外觀取AA-SMEDDS用500倍體積量的預(yù)熱至37°C蒸餾水稀釋，輕輕搖勻，點(diǎn)樣，磷鎢酸負(fù)染，透射電鏡觀察結(jié)果表明AA-SMEDDS經(jīng)水稀釋后形成大小均一的水包油型乳滴。透射電鏡掃描圖片見圖2。積雪草酸口服自微乳給藥系統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)
取SD雄性大鼠10只，隨機(jī)分為2組。第一組按劑量12mg/Kg體重灌胃給積雪草酸自微乳，第二組按相同的劑量灌胃給積雪草酸混懸液。給藥后于0、5、15、30、60、120、240、360、480、720min后眼眶取血，10000rpm/min下離心,取血衆(zhòng)測(cè)定藥物濃度。以積雪草酸原料藥混懸液作為對(duì)照。血藥濃度-時(shí)間曲線見圖3，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表2，結(jié)果表明積雪草酸自微乳，吸收迅速，顯著提高了大鼠體內(nèi)的生物利用度。表2.大鼠灌胃AA-SMEDDS和AA原料藥混懸液的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(η = 5)
權(quán)利要求
1.一種積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于，包括0. 5% 5%積雪草酸，油相10% -50%，乳化劑30% -75%和助乳化劑0% -30%，百分比為質(zhì)量百分比。
2.如權(quán)利要求I所述的積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于， 所述的油相為選自辛酸/葵酸三甘油脂、肉豆蘧酸異丙酯、油酸乙酯、中鏈脂肪酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、單亞油酸甘油酯和聚丙二醇辛酸酯中的一種或多種； 所述的乳化劑為選自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯15和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一種或多種； 所述的助乳化劑為選自乙醇、乙二醇、聚乙二醇、二乙二醇單基醚、丙烯碳酸酯和丙二醇中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求I或2所述的積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)，還進(jìn)一步包括抗氧化劑。
4.如權(quán)利要求3所述的積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于，抗氧化劑為維生素C和/或維生素E，用量為不超過5%，百分比為質(zhì)量百分比。
5.如權(quán)利要求I 4任一項(xiàng)所述的積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)是硬膠囊，軟膠囊，顆粒劑，片劑或口服液劑型。
6.一種如權(quán)利要求I 5任一項(xiàng)所述的積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟稱取適量的積雪草酸，加入處方量的助乳化劑和乳化劑，在25 45°C攪拌使其溶解，然后按照處方量加入油相和其他輔料，攪拌均勻即得。
7.如權(quán)利要求I 5任一項(xiàng)所述的積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)在制備抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗纖維化或心血管保護(hù)的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)(AA-SMEDDS)及其制備方法。其包括0.5％～5％積雪草酸，油相10％-50％，乳化劑30％-75％和助乳化劑0％-30％，百分比為質(zhì)量百分比。制備方法包括以下步驟稱取適量的積雪草酸，加入處方量的助乳化劑和乳化劑，在25～45℃攪拌使其溶解，然后按照處方量加入油相和其他輔料，攪拌均勻即得。本發(fā)明的積雪草酸自微乳化口服制劑組合物，口服遇體液后自發(fā)乳化成其粒徑100nm以下的乳滴。制備簡(jiǎn)單，藥物穩(wěn)定性好，生物利用度高。
文檔編號(hào)A61P17/02GK102784096SQ20111012933
公開日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2011年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月18日
發(fā)明者劉全海, 張大平, 陸偉根 申請(qǐng)人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司