專利名稱：一種5-羥基喹諾酮類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種5-羥基喹諾酮類衍生物及其制備方法和用途。艾滋病(AIDS)即獲得性免疫缺陷綜合癥(Acquired immune deficiency syndrome)(Human immunodeficiency virus, HIV) IjfIfcW^T 性傳染病。自1981年美國(guó)疾病控制中心確認(rèn)了首例艾滋病病例以來，全世界艾滋病患者人數(shù)呈爆發(fā)性增長(zhǎng)趨勢(shì)，被稱為“世紀(jì)瘟疫”。HIV-I整合酶antegrase，IN)是病毒復(fù)制過程中的關(guān)鍵酶之一，它將病毒DNA整合到宿主染色體細(xì)胞中，由于人類細(xì)胞中沒有該酶類似物，IN已成為設(shè)計(jì)高效低毒抗HIV 藥物的一個(gè)重要靶點(diǎn)。喹諾酮類化合物因含有吡啶酮酸結(jié)構(gòu)，可與IN中的單個(gè)金屬離子螯合，從而發(fā)揮良好的抗HIV活性，由于該類化合物代謝穩(wěn)定，以喹諾酮類化合物為先導(dǎo)化合物尋找高效、低毒、抗耐藥性的整合酶抑制劑是當(dāng)前研發(fā)抗HIV藥物的熱點(diǎn)。日本TcAacco 公司開發(fā)的Elvitegravir目前正在進(jìn)行臨床III期研究。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種整合酶抑制劑5-羥基喹諾酮類衍生物。本發(fā)明的另一目的在于提供上述化合物的制備方法。本發(fā)明的再一目的在于提供上述化合物的應(yīng)用。喹諾酮類衍生物是近年來發(fā)現(xiàn)的一類具有較高抗HIV-I活性的整合酶抑制劑。我們根據(jù)雙螯合的藥效團(tuán)模型，結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)理論，在喹啉酮酸的C-5位引入一個(gè)基團(tuán)如羥基，使構(gòu)建的新目標(biāo)分子與整合酶的兩個(gè)金屬離子形成雙螯合，從而增強(qiáng)目標(biāo)分子與靶酶的結(jié)合力，進(jìn)一步提高該類化合物的抗病毒活性。生物活性測(cè)試表明，所有化合物均具有抗HIV-I活性，部分化合物HIV-I活性良好，且具有較高的選擇性指數(shù)。本發(fā)明提供的上述化合物具有如下的結(jié)構(gòu)通式(I )
權(quán)利要求
1. 一種5-羥基喹諾酮類衍生物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)式(I )
2.一種如權(quán)利要求1所述化合物的鈉鹽，鉀鹽，以及藥學(xué)上可以接受的前體藥物和衍生物。
3.—種如權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于以2，6 二氟苯甲酸為原料， 依次經(jīng)過碘代反應(yīng)，與芳鹵代化合物偶聯(lián)反應(yīng)，與丙二酸單甲酯單鉀鹽反應(yīng)形成β -酮酯， 再與#，二甲基甲酰胺二甲縮醛反應(yīng)后與各種取代胺反應(yīng)，然后關(guān)環(huán)、水解，再在堿水條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)制得目標(biāo)化合物；或者關(guān)環(huán)反應(yīng)后與甲醇鈉反應(yīng)，在拙3條件下脫甲基制得目標(biāo)化合物；其反應(yīng)通式如下
4. 一種如權(quán)利要求1所述化合物在制備治療和預(yù)防艾滋病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體為一種5-羥基喹諾酮類衍生物及其制備方法和用途。所述化合物的制備方法包括以2，6二氟苯甲酸為原料，依次經(jīng)過碘代反應(yīng)，與芳鹵代化合物偶聯(lián)反應(yīng)，與丙二酸單甲酯單鉀鹽反應(yīng)形成β-酮酯，再與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛反應(yīng)后與各種取代胺反應(yīng)，然后關(guān)環(huán)、水解，最后制得目標(biāo)化合物。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該類化合物具有顯著的抗HIV-1病毒活性，可以有效地抑制HIV-1病毒感染的C8166細(xì)胞的復(fù)制，而且細(xì)胞毒性較低。因此，該類化合物可用于制備治療和預(yù)防艾滋病等相關(guān)藥物。
文檔編號(hào)A61K31/47GK102212032SQ20111009956
公開日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2011年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月20日
發(fā)明者何秋琴, 古雙喜, 吳海秋, 張旋, 楊柳萌, 鄭永唐, 陳芬兒, 馬曉東 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所, 復(fù)旦大學(xué)