專(zhuān)利名稱(chēng)：一種萘苯醚類(lèi)苯磺酰胺衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種萘苯醚類(lèi)苯磺酰胺衍生物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
艾滋病(AIDS)即獲得性免疫缺陷綜合癥(Acquired immune deficiency syndrome)(Human immunodeficiency virus, HIV) IjfIfcW^T 性傳染病。自1981年美國(guó)疾病控制中心確認(rèn)了首例艾滋病病例以來(lái)，全世界艾滋病患者人數(shù)呈爆發(fā)性增長(zhǎng)趨勢(shì)，被稱(chēng)為“世紀(jì)瘟疫”。逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)在HIV-I病毒復(fù)制周期中起著不可替代的作用，成為抗艾滋病藥物設(shè)計(jì)的重要靶點(diǎn)之一。在現(xiàn)有抗HIV藥物研究鎮(zhèn)南關(guān)，非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NNRTIs)因其高效低毒等優(yōu)點(diǎn)稱(chēng)為各國(guó)藥物化學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)之一。目前經(jīng)過(guò)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市的抗NNRTIs有四種，奈韋拉平(Nevirapine)、地拉韋定(Delavirdine)、依非韋倫 (Efavirenz)和依曲韋林(Etravirine，TMC-125)，還有多種候選藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。至目前為止，一共有50多類(lèi)結(jié)構(gòu)骨架不同的NNRTIs被相繼報(bào)道，其中Glaxo flfellcome公司開(kāi)發(fā)的新一代二苯甲酮類(lèi)化合物GW678248抗HIV-I活性極佳，對(duì)野生型和一系列突變性HIV-I RT的抑制作用均強(qiáng)于依非韋倫，，更為突出的是其對(duì)V106I/ E138K /P236L三重突變RT 的抑制活性也很高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑萘苯醚類(lèi)苯磺酰胺衍生物。本發(fā)明的另一目的在于提出上述化合物的制備方法。本發(fā)明的再一目的是提出上述化合物的應(yīng)用。二苯甲酮類(lèi)衍生物是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)具有較高抗HIV-I活性的NNRTIs，經(jīng)過(guò)一系列的結(jié)構(gòu)改造，已經(jīng)發(fā)展了一系列具有較好前景的化合物。我們依據(jù)小分子抑制劑和RT 之間的相互作用機(jī)理，結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)理論，將GW678248中的A環(huán)骨架(苯環(huán))用萘環(huán)代替以增強(qiáng)化合物與RT中氨基酸殘基之間的π-π堆積作用，A環(huán)和B環(huán)之間的羰基用醚鍵代替以改變化合物構(gòu)型和氫鍵作用，設(shè)計(jì)并合成得到一類(lèi)新的NNRTIs。生物活性測(cè)試表明，所有化合物均具有抗HIV-I活性，部分化合物HIV-I活性良好，且具有較高的選擇性指數(shù)。本發(fā)明提供的上述化合物具有如下的結(jié)構(gòu)通式(I )
權(quán)利要求
1. 一種萘苯醚類(lèi)苯磺酰胺類(lèi)衍生物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)式(I )其中R1, &分別選自氫，Cni烷基，c3~7環(huán)烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基取代的c2~6 烯基，被一個(gè)或多個(gè)氯原子或氰基取代的c2~6炔基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基取代的苯基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基取代的α-萘基或β-萘基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基取代的雜芳基，以及使-NRJ2構(gòu)成3飛元含氮雜環(huán)的橋接取代基；R3選擇氫，鹵原子，氰基，硝基，氨基，羥基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的Cni烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C2~6烯基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C3~6炔基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的Cni烷氧基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C2~6烯氧基或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C3~6炔氧基；R4選擇氫，鹵原子，氰基，硝基，氨基，羥基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的Cni烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C2~6烯基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C3~6炔基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的Cni烷氧基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C2~6烯氧基或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C3~6炔氧基；萘環(huán)與苯環(huán)之間的氧原子連接在萘環(huán)的1-位或2-位；R5和&分別獨(dú)立的選自氫，鹵原子，氰基，羥基，甲酰基，乙酰基，甲酰胺基，乙酰氨基， 硝基，氨基，Cni烷基取代的氨基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的Cni烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C2~6烯基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C3~6炔基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的Cni 烷氧基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C2~6烯氧基或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C3~6炔氧基； m為(Γ3的整數(shù)，η為(Γ4的整數(shù)。
2. 一種如權(quán)利要求1所述的萘苯醚類(lèi)苯磺酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，以 1-萘酚或2-萘酚為原料，依次經(jīng)過(guò)如下反應(yīng)步驟步驟(a)取代的1-萘酚或2-萘酚與2-碘代-4-取代苯甲醚發(fā)生Ullmarm反應(yīng)生成中間體A;步驟(b)中間體A在三溴化硼作用下發(fā)生去甲基化反應(yīng)得到中間體B ； 步驟(c)中間體B與4-(溴乙酰氨基)苯磺酰胺衍生物在堿作用下生成目標(biāo)化合物 (I);其反應(yīng)通式如下
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(a)的條件是使用鹵化亞銅為催化劑，況雙取代氨基酸或其鹽酸鹽和硫酸鹽為催化劑配體，無(wú)機(jī)鹽作堿，反應(yīng)溶劑為極性非質(zhì)子溶劑，反應(yīng)溫度在6(T15(TC。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的鹵化亞銅為氯化亞銅，溴化亞銅或碘化亞銅中的一種或幾種.,N，N-雙取代氨基酸為況二甲基甘氨酸，N，N- 二乙基甘氨酸，二甲基丙氨酸，或況二乙基丙氨酸；堿為碳酸鉀，碳酸鈉，磷酸鉀，或磷酸鈉；反應(yīng)溶劑為極性非質(zhì)子溶劑化二甲基甲酰胺，二氧六環(huán)，乙腈和丙酮中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(b)使用三溴化硼作為去甲基化試劑，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，乙醚，氯仿，四氯化碳，1，2- 二氯乙烷中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(c)的反應(yīng)條件是使用碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，磷酸鉀，磷酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰中的一種或幾種作為堿，使用丙酮或化二甲基甲酰胺作為溶劑。
7.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(c)不使用催化劑，或者使用碘化鉀或相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨或四丁基碘化銨作為催化劑。
8.—種藥物組合物，其特征在于含有有效劑量如權(quán)利要求1所述的任一化合物及藥用載體。
9.一種如權(quán)利要求1和8所述化合物或組合物在制備預(yù)防和治療艾滋病藥物中的應(yīng)
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體為一種萘苯醚類(lèi)苯磺酰胺類(lèi)衍生物及其制備方法和用途。所述萘苯醚類(lèi)苯磺酰胺類(lèi)衍生物的制備方法包括，以1-萘酚或2-萘酚為原料,與2-碘代-4-取代苯甲醚發(fā)生Ullmann反應(yīng)生成中間體A；中間體A在三溴化硼作用下發(fā)生去甲基化反應(yīng)得到中間體B；中間體B與4-(溴乙酰氨基)苯磺酰胺衍生物在堿作用下生成目標(biāo)化合物。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該類(lèi)化合物具有顯著的抗HIV-1病毒活性，可以有效的抑制HIV-1病毒感染的MT-4細(xì)胞的復(fù)制，而且較低細(xì)胞毒性較低。因此含有該類(lèi)化合物的組合物可用作治療艾滋病等相關(guān)藥物。
文檔編號(hào)A61K31/63GK102229547SQ20111009955
公開(kāi)日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2011年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月20日
發(fā)明者何秋琴, 古雙喜, 張旋, 楊柳萌, 鄭永唐, 陳芬兒, 馬曉東 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所, 復(fù)旦大學(xué)