專利名稱：一種含頭孢孟多酯鈉化合物的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含頭孢孟多酯鈉化合物的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢孟多由美國(guó)E.Lilly公司最先研制成功，為第二代頭孢菌素的代表性藥物之一，除具頭孢唑啉相同作用外，還對(duì)一些革蘭陽(yáng)性菌有抗菌作用。具有副作用少、安全性高、 療效確切等特點(diǎn)。臨床上主要用于敏感菌所致的各種感染，如呼吸道感染、膽道感染、腎盂腎炎、尿路感染、腹膜炎、敗血癥及皮膚軟組織、骨、關(guān)節(jié)等感染。由于尿藥濃度高，對(duì)尿路感染有高效。頭孢孟多酯鈉是頭孢孟多的前體藥物，其抗菌活性僅為頭孢孟多的1/5-1/10，頭孢孟多酯鈉進(jìn)入體內(nèi)迅速水解為頭孢孟多，所以二者在體內(nèi)的抗菌作用基本相同。目前，臨床上多用頭孢孟多酯鈉與碳酸鈉一起制成粉針劑，由于碳酸鈉的存在，使用過程中會(huì)釋放 CO2,有效成分容易發(fā)生分解，針劑不穩(wěn)定，影響使用效果。凍干粉針劑是在無菌環(huán)境下將藥液冷凍，將原料藥“摻”在某些輔料或溶在某些溶媒中，經(jīng)過一定的加工處理制成的不同形式的制劑。由于藥物在低溫下進(jìn)行了冷凍和干燥， 能保持藥物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，有利于藥效的發(fā)揮。甘露醇是一種常見的藥用輔料，常用于凍干粉針劑中，例如，中國(guó)專利CN101199851A公開了一種高固含量甘露醇為輔料的凍干粉針劑，原料成分少、制備工藝簡(jiǎn)單，能有效防止生產(chǎn)過程中的炸瓶現(xiàn)象。中國(guó)專利CNlO 18 118A公開了一種頭孢孟多酯鈉組合物，采用苯甲酸鈉代替常見的碳酸鈉，與頭孢孟多酯鈉水合物晶體形成組合物，雖然組合物穩(wěn)定性有所增加，但頭孢孟多酯鈉水合物晶體的制備條件較為苛刻，大規(guī)模應(yīng)用受到局限。中國(guó)專利 ZL200810110457. 2開了一種頭孢孟多酯鈉的凍干粉針劑，先將頭孢孟多酯鈉原料通過高速逆流色譜進(jìn)行提純，在按照常規(guī)方法制成凍干粉針劑，雖然產(chǎn)品純度能夠達(dá)到99%之上，但分離過程較為復(fù)雜，分離中引入有毒溶劑的風(fēng)險(xiǎn)增大，總體成本也明顯增加。目前凍干粉針劑的制備方法為將藥物溶解后，必要時(shí)添加賦形劑或緩沖調(diào)節(jié)劑等成分，再進(jìn)行冷凍干燥制得。若以此常規(guī)方法制備頭孢孟多酯鈉凍干粉針劑，由于冷凍前將頭孢孟多酯鈉和碳酸鈉進(jìn)行混合溶解，頭孢孟多酯鈉會(huì)受到碳酸鈉釋放的(X)2的影響而發(fā)生分解，盡管凍干粉針劑有著較好的穩(wěn)定性，但制備過程中發(fā)生的分解還是會(huì)嚴(yán)重影響到凍干粉針劑的品質(zhì)和有效成分含量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種含頭孢孟多酯鈉化合物的藥物組合物，為粉針劑，按重量份計(jì)由如下成分組成頭孢孟多酯鈉3 15 ；碳酸鈉:0·02 0. 5 ；甘露醇20 100。
上述含頭孢孟多酯鈉化合物的藥物組合物粉針劑優(yōu)選按重量份計(jì)由如下成分組成頭孢孟多酯鈉5 10;碳酸鈉0.03 0. 1 ；甘露醇50 80。上述含頭孢孟多酯鈉化合物的藥物組合物粉針劑進(jìn)一步優(yōu)選按重量份計(jì)由如下成分組成頭孢孟多酯鈉6 ；碳酸鈉0.06;甘露醇50。上述含頭孢孟多酯鈉化合物的藥物組合物粉針劑可按照常規(guī)工藝制備成普通粉針劑、溶媒結(jié)晶粉針劑或凍干粉針劑，優(yōu)選凍干粉針劑。本發(fā)明還提供了一種上述凍干粉針劑的制備方法，將頭孢孟多酯鈉和甘露醇混合制備成凍干粉，再將無水碳酸鈉制備成凍干粉，二者混合均勻，干燥即得。所述頭孢孟多酯鈉和甘露醇凍干粉的制備方法為將孢孟多酯鈉和甘露醇混合溶于注射用水中，脫色，過濾，濾液冷凍干燥即得；所述碳酸鈉凍干粉的制備方法為將無水碳酸鈉溶于注射用水中，過濾，濾液冷凍干燥即得。本發(fā)明提供的凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟(1)將頭孢孟多酯鈉和甘露醇混合溶于注射用水中，攪拌，活性炭脫色，微孔過濾膜過濾，濾液冷凍干燥得頭孢孟多酯鈉和甘露醇凍干粉；(2)將無水碳酸鈉溶于注射用水中，微孔過濾膜過濾，濾液冷凍干燥得碳酸鈉凍干粉；(3)將頭孢孟多酯鈉和甘露醇凍干粉及碳酸鈉凍干粉混合均勻，干燥即得。步驟(1)和⑵所述微孔過濾膜為0. 22 μ m微孔過濾膜；步驟(1)所述活性炭脫色采用頭孢孟多酯鈉凍干粉針劑制備領(lǐng)域中的常見技術(shù)。步驟⑴和⑵所述冷凍干燥包括真空冷凍和升華干燥兩步；所述真空冷凍為 溫度-30°C -50°C，真空度5KPa 20KPa，優(yōu)選IOKPa 15KPa，冷凍時(shí)間IOh 15h ；所述升華干燥為真空度5KPa 20KPa，優(yōu)選IOKPa 15KPa，升溫速度為10°C 15°C /h，升溫至室溫后停止，繼續(xù)干燥汕 釙。步驟(3)所述的干燥為常溫常壓干燥，干燥時(shí)間為釙 10h。本發(fā)明提供的凍干粉針劑由于經(jīng)過真空低溫冷凍及升華干燥，能夠有效滅菌并除去水分，有關(guān)物質(zhì)含量低，干燥徹底，碳酸鈉用量明顯減少，提高了凍干粉針劑的品質(zhì)。本發(fā)明提供的制備方法將頭孢孟多酯鈉與碳酸鈉分別制成凍干粉后再混合，避免了常規(guī)技術(shù)將二者混合溶解步驟中由于碳酸鈉釋放(X)2而引起的頭孢孟多酯鈉分解，減少了凍干粉針劑中雜質(zhì)的含量，使有效成分得到更好的利用，同時(shí)，碳酸鈉的用量也明顯有所減少，低于現(xiàn)有頭孢孟多酯鈉粉針劑中碳酸鈉的用量。另外，由于頭孢孟多酯鈉幾乎沒有發(fā)生分解，PH值穩(wěn)定，凍干粉針劑無需再加入穩(wěn)定劑或緩沖調(diào)節(jié)劑等成分，也降低了制作成本，簡(jiǎn)化了工藝，適宜大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。由本發(fā)明制備方法得到的含頭孢孟多酯鈉化合物的藥物組合物凍干粉針劑提高了穩(wěn)定性，使其貯藏時(shí)間大大延長(zhǎng)，使現(xiàn)有市售的粉針劑的有效期從1. 5年延長(zhǎng)至兩年，同時(shí)也避免了因藥物不穩(wěn)定帶來的用藥浪費(fèi)以及用藥隱患， 應(yīng)用前景好。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1稱取無水碳酸鈉50g，置于滅菌容器中，加入注射用水，攪拌使之溶解，0. 22μπι微濾膜過濾至濾液澄清透明，濾液先經(jīng)過低溫真空冷凍，溫度_40°C，真空度15KPa，冷凍時(shí)間20h，再進(jìn)行升華干燥，真空度15KPa，升溫速度為10°C /h，升溫至25°C后停止，繼續(xù)干燥 10h，得到碳酸鈉凍干粉備用。實(shí)施例2稱取頭孢孟多酯鈉6g和甘露醇50g，置于滅菌容器中，加入注射用水，攪拌使之溶解，加入活性炭脫色，0. 22 μ m微濾膜過濾至濾液澄清透明，濾液先經(jīng)過低溫真空冷凍，溫度-35°C，真空度15KPa，冷凍時(shí)間10h，再進(jìn)行升華干燥，真空度15KPa，升溫速度為15°C / h，升溫至室溫后停止，繼續(xù)干燥池，得到凍干粉，再與0. 06g實(shí)施例1制得的碳酸鈉凍干粉混勻，按照常用量分裝于ImL棕色西林瓶中，常溫常壓干燥幾，軋蓋，質(zhì)檢，包裝。實(shí)施例3稱取頭孢孟多酯鈉3g和甘露醇40g，置于滅菌容器中，加入注射用水，攪拌使之溶解，加入活性炭脫色，0. 22 μ m微濾膜過濾至濾液澄清透明，濾液先經(jīng)過低溫真空冷凍，溫度-40°C，真空度lOKPa，冷凍時(shí)間12h，再進(jìn)行升華干燥，真空度lOKPa，升溫速度為10°C / h，升溫至室溫后停止，繼續(xù)干燥池，得到凍干粉，再與0. 03g實(shí)施例1制得的碳酸鈉凍干粉混勻，按照常用量分裝于ImL棕色西林瓶中，常溫常壓干燥10h，軋蓋，質(zhì)檢，包裝。實(shí)施例4稱取頭孢孟多酯鈉15g和甘露醇100g，置于滅菌容器中，加入注射用水，攪拌使之溶解，加入活性炭脫色，0. 22 μ m微濾膜過濾至濾液澄清透明，濾液先經(jīng)過低溫真空冷凍，溫度-50°C，真空度20KPa，冷凍時(shí)間12h，再進(jìn)行升華干燥，真空度20KPa，升溫速度為10°C / h，升溫至室溫后停止，繼續(xù)干燥5h，得到凍干粉，再與0. 4g實(shí)施例1制得的碳酸鈉凍干粉混勻，按照常用量分裝于ImL棕色西林瓶中，常溫常壓干燥10h，軋蓋，質(zhì)檢，包裝。實(shí)施例5稱取頭孢孟多酯鈉9g和甘露醇90g，置于滅菌容器中，加入注射用水，攪拌使之溶解，加入活性炭脫色，0. 22 μ m微濾膜過濾至濾液澄清透明，濾液先經(jīng)過低溫真空冷凍，溫度_40°C，真空度5KPa，冷凍時(shí)間15h，再進(jìn)行升華干燥，真空度5KPa，升溫速度為15°C /h, 升溫至室溫后停止，繼續(xù)干燥池，得到凍干粉，再與0. 08g實(shí)施例1制得的碳酸鈉凍干粉混勻，按照常用量分裝于ImL棕色西林瓶中，常溫常壓干燥證，軋蓋，質(zhì)檢，包裝。實(shí)施例6稱取頭孢孟多酯鈉8g和甘露醇60g，置于滅菌容器中，加入注射用水，攪拌使之溶解，加入活性炭脫色，0. 22 μ m微濾膜過濾至濾液澄清透明，濾液先經(jīng)過低溫真空冷凍，溫度_30°C，真空度20KPa，冷凍時(shí)間13h，再進(jìn)行升華干燥，真空度20KPa，升溫速度為10°C / h，升溫至室溫后停止，繼續(xù)干燥證，得到凍干粉，再與0. 07g實(shí)施例1制得的碳酸鈉凍干粉混勻，按照常用量分裝于ImL棕色西林瓶中，常溫常壓干燥10h，軋蓋，質(zhì)檢，包裝。實(shí)施例7實(shí)施例2 6所得的樣品與市售常見頭孢孟多酯鈉粉針劑的各項(xiàng)特征對(duì)比，按照 《中國(guó)藥典》(2005版)的要求進(jìn)行外觀、酸度、澄明度、有關(guān)物質(zhì)及含量等指標(biāo)的檢測(cè)及長(zhǎng)期(6、12、撾個(gè)月)穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果如下表1樣品各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種含頭孢孟多酯鈉化合物的藥物組合物，為粉針劑，其特征在于，按重量份計(jì)由如下成分組成頭孢孟多酯鈉:3 15 ； 碳酸鈉0. 02 0. 5 ； 甘露醇20 100。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，按重量份計(jì)由如下成分組成 頭孢孟多酯鈉:5 10 ；碳酸鈉0. 03 0. 1 ；甘露醇50 80 ；優(yōu)選按重量份計(jì)由如下成分組成頭孢孟多酯鈉6 ；碳酸鈉0. 06 ；甘露醇50。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述粉針劑為凍干粉針劑。
4.權(quán)利要求3所述凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，將頭孢孟多酯鈉和甘露醇混合制備成凍干粉，再將無水碳酸鈉制備成凍干粉，二者混合均勻，干燥即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述頭孢孟多酯鈉和甘露醇凍干粉的制備方法為將孢孟多酯鈉和甘露醇混合溶于注射用水中，脫色，過濾，濾液冷凍干燥即得；所述碳酸鈉凍干粉的制備方法為將無水碳酸鈉溶于注射用水中，過濾，濾液冷凍干燥即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將頭孢孟多酯鈉和甘露醇混合溶于注射用水中，攪拌，活性炭脫色，微孔過濾膜過濾，濾液冷凍干燥得頭孢孟多酯鈉和甘露醇凍干粉；(2)將無水碳酸鈉溶于注射用水中，微孔過濾膜過濾，濾液冷凍干燥得碳酸鈉凍干粉；(3)將頭孢孟多酯鈉和甘露醇凍干粉及碳酸鈉凍干粉混合均勻，干燥即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)和( 所述微孔過濾膜為 0. 22 μ m微孔過濾膜。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)和( 所述冷凍干燥包括真空冷凍和升華干燥兩步。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述真空冷凍為溫度-30°C -50°C，真空度5KPa 20KPa，優(yōu)選IOKPa 15KPa，冷凍時(shí)間IOh 15h ；所述升華干燥為真空度5KPa 20KPa，優(yōu)選IOKPa 15KPa，升溫速度為10°C 15°C /h，升溫至室溫后停止，繼續(xù)干燥汕 釙。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟C3)所述的干燥為常溫常壓干燥，干燥時(shí)間為5h 10h。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含頭孢孟多酯鈉化合物的藥物組合物，為粉針劑，按重量份由頭孢孟多酯鈉3～15份、碳酸鈉0.02～0.5份及甘露醇20～100份組成。本發(fā)明還提供了所述藥物組合物的制備方法，該方法為將頭孢孟多酯鈉和甘露醇混合制備成凍干粉，再將無水碳酸鈉制備成凍干粉，二者混合均勻，干燥即得所述的粉針劑。本發(fā)明提供的藥物組合物粉針劑提高了穩(wěn)定性，使其貯藏時(shí)間大大延長(zhǎng)，同時(shí)也避免了因藥物不穩(wěn)定帶來的用藥浪費(fèi)以及用藥隱患。本發(fā)明提供的制備方法避免了由于碳酸鈉溶解釋放CO2對(duì)孢孟多酯鈉分解產(chǎn)生的影響，減少了凍干粉針劑中雜質(zhì)的含量，使有效成分得到更好的利用，適宜大規(guī)模生產(chǎn)，應(yīng)用前景好。
文檔編號(hào)A61K47/10GK102204888SQ201110085028
公開日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2011年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月1日
發(fā)明者羅誠(chéng) 申請(qǐng)人:羅誠(chéng)