專利名稱：用于抑制血管生成的咔啉衍生物及其應(yīng)用的制作方法
用于抑制血管生成的咔啉衍生物及其應(yīng)用本申請是于2005年3月15日遞交的題目為“用于抑制血管生成的咔啉衍生物”的第200580014943. 9號中國專利申請的分案申請。相關(guān)申請的相互參考本發(fā)明要求于2004年3月15日提交的第60/552，725號美國臨時專利申請的優(yōu)先權(quán)，該申請引入本文作為參考。 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于抑制血管發(fā)生的方法和化合物。更具體而言，本發(fā)明涉及用于抑制血管發(fā)生的化合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
異常血管發(fā)生在許多疾病的發(fā)病機理中起到關(guān)鍵作用，所述疾病包括惡性的、缺血性的、炎性和免疫性病癥(Carmeliet, Nat. Med.，P (6) :653_60 (2003)，F(xiàn)errara, Semin. Oncol, 29 (6Suppl 16) 10-4 (2002)) 0這些疾病中最著名的是癌癥、滲出性黃斑變性和糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR)，其中最后兩種在美國是失明的主要原因(Witmer等人，Prog. Retin Eye Res. ,22(1) 1-29 (2003)，Clark 等人，Nat. Rev. Drug Discovery, 2 448-459 (2003)) 在過去的十年期間，我們對血管發(fā)生的分子基礎(chǔ)的理解已經(jīng)相當(dāng)成熟。刺激血管發(fā)生的許多細胞因子和生長因子，諸如VEGF、FGF-2、PDGF, IGF-U TGF、TNF-α、G-CSF已經(jīng)被確認 (Ferrara 等人，Nat. Med.，5 (12) 1359-64 (1999)，Kerbel 等人，Nat. Rev. Cancer，2 (10) 727-39(2002)，Rofstad 等人，CancerRes. ,60(17) :4932_8 (2000))。在這些生長因子中， 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在血管發(fā)生中起到重要作用(Ferrara，Semin. Oncol，29 (6Suppl 16) 10-4(2002))。VEGF,也稱為VEGF-A，最初被識別是因為它誘發(fā)血管滲透性和促進血管內(nèi)皮細胞增殖的能力(Leung 等人，Science，246 1306-1309 (1989)，Plouet 等人，EMBO J,5 3801-3806 (1989)，Connolly 等人，J. Biol. Chem.，2 (54 20017-20024 (1989))。VEGF 是由單獨的基因編碼，所述基因通過選擇剪切引起四種同工型(Tischer等人，J. Biol. Chem.，2 < 55 :11947-11954(1991))。所有四種同工型共有相同顯著長的和GC富集的5，_UTR，以及包括多個RNA穩(wěn)定性決定子的3，-UTR。受體VEGFR-2(還稱為KDR或Flk-I)和VEGFR-I (以前稱為 Fltl)識別二聚形式的 VEGF (Ortega 等人，F(xiàn)ront. Biosci.，4 :D141_52 (1999)，Sato 等人，Annals of New York Academy ofScience，902 :201_207，(2000))。高度特異性的 VEGFR-2受體在內(nèi)皮細胞上被表達。結(jié)合VEGFR-2受體的VEGF激活受體的酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞增殖、分化和原始血管形成(primitive vessel formation) (Shalaby等人，Nature, 376 =62-66, (1995))。VEGFR-I通過充當(dāng)誘餌或通過VEGFR-2抑制信號傳導(dǎo)通路來抑制內(nèi)細胞生長(Fong等人，Nature，376 :66_70 (1995))。三十多年前，有人建議抑制腫瘤血管生長可以是一種治療癌癥的有效方法 (Fo lkman, N. Engl. J. Med.，255 (21) 1182-6 (1971))。VEGF 和它的受體已經(jīng)被證明在腫瘤血管生長中具有重要作用，尤其是腫瘤生長的早期階段(Hanahan等人.，Cell,#6 =353-364, (1996))。確實，增加的VEGF表達水平已經(jīng)與主要腫瘤組織中的微血管密度相關(guān)聯(lián)(Gasparini 等人，J. Natl. CancerInst. ,89 139-147 (1997))。此外，增加的VEGF轉(zhuǎn)錄水平在實際上所有的常見實體腫瘤中被發(fā)現(xiàn)Perrara等人，Endocr. Rev.， 18:4-25，(1997))。通常，攜帶腫瘤的患者與那些沒有腫瘤的個體相比具有更高水平的 VEGF，而且血清/血漿中的高VEGF水平與差的預(yù)后相關(guān)聯(lián)(Dirix等人，Br. J. Cancer, 76 =238-243 (1997))。與VEGF在腫瘤血管發(fā)生中的作用相一致，VEGF無效(NULL)的胚胎干細胞表明在裸鼠中形成腫瘤的能力顯著降低(Carmeliet等人.，Nature, 550 435-439(1996))。使用在植入裸鼠中的人異種移植物中的抗VEGF的特異性抗體，由此證明在腫瘤發(fā)生中涉及VEGF的直接證據(jù)(Kim等人，Nature, 562 :841-844 (1993)，Hichlin 等人，Drug DiscoveryToday, 6 =517-528 (2001)) 在這些研究中，腫瘤生長的抑制與抗體處理的腫瘤中的血管形成減少正向相關(guān)。隨后的使用可溶性受體的實驗證實了 VEGF活性在腫瘤生長中的重要性(Lin等人，Cell Growth Differ. ,9(1) :49-58 (1998))，并證明了由特異性抗體處理的VEGF的失活直接導(dǎo)致腫瘤相關(guān)的新血管形成的近似完全的抑制 (Borgstrom 等人，Prostate, 55 1-10 (1998)，Yuan 等人.Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95 14765-14770(1996))。在滲出性黃斑變性和糖尿病性視網(wǎng)膜病中，臨床前的實驗和臨床試驗已經(jīng)證明 VEGF的過量產(chǎn)生對于異常的視網(wǎng)膜的或脈絡(luò)膜的新血管形成是關(guān)鍵的(綜述見=Witmer 等人，Prog. Retin Eye Res. ,22(1) :1-29 (2003)) 證據(jù)已經(jīng)證明在罹患諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病和濕型黃斑變性的疾病的患者中眼內(nèi)VEGF水平與活性視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜的新血管形成(CNV)強烈相關(guān)(Funatsu 等人.，Am. J. Ophthalmol，755 (4) :537-43(2002), Lip 等人，Ophthalmology, 108 (4) :705_\0 (2001))。此外，使用轉(zhuǎn)基因鼠的研究表明在視網(wǎng)膜色素上皮細胞或感光受體細胞中的VEGF的過度表達導(dǎo)致脈絡(luò)膜的或視網(wǎng)膜的新血管形成 Gchwesinger 等人，Am. J. Pathol, 158(3) :1161-72(2001), Ohno-Matsui 等人， Am. J. Pathol, 160(2) :711-9 (2002))。在最近研究中已證實，抑制抗體、可溶性受體、受體拮抗劑、或SiRNA在動物模型和臨床中對于減少VEGF介導(dǎo)的血管形成是有效的(Eyetech Study Group,22 (2) :143-52(2002), Krzystolik 等人，Arch. Ophthalmol，720 (3) 338-46(2002), Shen 等人，Lab Invest.，S2 (2) 167-82 (2002)，Honda 等人，GeneTher.， 7(11) :978-85(2000)，Saishin 等人，J. Cell Physiol, 795 (2) :241-8 (2003)) VEGF的表達是通過許多因子和試劑調(diào)節(jié)的，包括細胞因子、生長因子、類固醇激素和化學(xué)品，以及調(diào)節(jié)諸如ras或腫瘤抑制物基因VHL等的致癌基因活性的突變(Maxwell 等人，Nature, 399 :271-275 (1999)，Rak 等人，Cancer Res. ,60 :490-498 (2000)) 然而， 低氧是對調(diào)節(jié)VEGF表達的最顯著的生理信號。低氧通過增加VEGF轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄速率和穩(wěn)定性而導(dǎo)致 VEGF 表達的增強(Ikeda 等人，J.Biol Chem. 270 :19761-19766 (1995)， Stein 等人，MoI Cell. Biol. 75 :3112-3119 (1998)，Levy 等人，J. Biol. Chem. 277 2746-2753(1996))。低氧誘導(dǎo)因子1 α (HIF-Ia)是轉(zhuǎn)錄因子，其通過結(jié)合位于VEGF啟動子中的低氧效應(yīng)元件(HRE)而增加經(jīng)受低氧的細胞中的VEGF基因表達(Liu等人，Circ. Res. ,77 :638-643(1995), Semenza，Annu. Rev. Cell Dev. Biol，5 :551-578 (1999))。作為因子結(jié)合到3’ -UTR中元件的后果，VEGF mRNA的穩(wěn)定性也被顯著增加(Goldberg等人， J.Biol Cell J. Biol. Chem. ,277(16) 13635-40 (2002)) 此外，VEGF 轉(zhuǎn)錄的翻譯起始被特有地調(diào)節(jié)。在低氧條件下，由帽依賴性的翻譯起始步驟介導(dǎo)的大多數(shù)細胞轉(zhuǎn)錄的翻譯被大大削弱(Kraggerud 等人，Anticancer Res. ,75 :683_686 (1995))。但是，VEGF mRNA 翻譯的起始在低氧的條件下是特有的，在所述條件下它通過VEGF 5’ UTR內(nèi)的內(nèi)核糖體進入位點(IRES)而被介導(dǎo)(Stein 等人，MoI Cell Biol. 75 :3112_3119 (1998)，Levy 等人，J. Biol Chem. 277 :2746_2753 (1996)，Huez 等人，MoI. Cell. Biol, 75 :6178_6190 (1998)，Akiri 等人，Oncogene, 77 :227_236 (1998))。有大量的試驗證據(jù)表明腫瘤生長可以通過阻止新血管形成而被抑制(Lin 等人，Cell Growth Differ.，P(I) :49_58 (1998)，Zhu 等人，Invest. NewDrugs，77 195-212(1999))。腫瘤血管通常是不成熟的并不斷經(jīng)歷重新塑造(Carmeliet，Nat. Med, P (6) 653-60(2003), Carmeliet 等人，Nature, 407 249-257 (2000)) 活躍的和異常的血管發(fā)生是前血管生成性(proangiogenic)和抗血管生成性(anti-angiogenic)因子的正常平衡中斷的結(jié)果，所述因子包括各種細胞因子、生長因子和類固醇類激素。盡管調(diào)節(jié)腫瘤血管發(fā)生的復(fù)雜性，積累的證據(jù)證明靶向單個前血管生成性因子可以足以抑制腫瘤血管發(fā)生并抑制腫瘤生長(Kim 等人，Nature, 562 =841-844(1993), Millauer 等人，Nature, 357 :576-579 (1994)，F(xiàn)ong 等人，Cancer Res.，59 :99_106 (1999))。在許多血管發(fā)生靴中，VEGF 及其受體是最引人注目的(Carmeliet, Nat. Med.，9(6) :653_60 (2003)，Ortega 等人·，F(xiàn)ront. Biosci.，4 :D141_52 (1999))。如上所述，以特異性的靶向VEGF的單克隆抗體處理抑制植入裸鼠中的人異種移植物中的腫瘤生長。因此，設(shè)計為抑制VEGF信號傳導(dǎo)的各種方法已經(jīng)在腫瘤模型中被測試并已經(jīng)被證明在寬范圍的腫瘤細胞系中是高度有效的，所述細胞系包括癌、肉瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤(Ferrara等人，Endocr. Rev.，18 :4_25，1997)，Kim等人，Nature, 362 :841_844 (1993)，Millauer 等人，Nature, 367 :516_579 (1994)，F(xiàn)ong 等人， Cancer Res. ,59 :99_106 (1999)，Geng 等人，Cancer Res. ,67 :2413_2419 (2001))。此外， 用VEGF抗體抑制VEGF在充分發(fā)育的嚙齒類和靈長類中不導(dǎo)致顯著的副作用(Ryan等人， Toxicol Pathol, 27 :78_86 (1999)，F(xiàn)errara 等人，Nat. Med.，4 :336_340 (1998))?？傊?，這些結(jié)果顯示VEGF是用于研發(fā)腫瘤療法的有效靶。確實，許多臨床試驗正在使用VEGF抑制劑進行(Matter，DrugDiscovery Today，6 1005-1024 (2001)，Hichlin 等人，Drug Discovery Today, 6 :517_528 (2001))。雖然在滲出性的與年齡相關(guān)的黃斑變性的病理學(xué)中涉及幾種前血管生成性因子， 但VEGF呈現(xiàn)為在發(fā)病機理和這種疾病的發(fā)展中是最關(guān)鍵的(Witmer等人，Prog. Retin Eye Res. ,22(1) 1-29 (2003)，Holash 等人，Science，284 1994-1998 (1999))。來自初期臨床實驗和臨床試驗的數(shù)據(jù)已經(jīng)證明，單獨阻斷VEGF可以充分地減輕或穩(wěn)定化疾病的進程 (Eyetech StudyGroup, 22 (2) :143_52 (2002) ,Krzystolik等人，Arch. Ophthalmol，720 (3) 338-46(2002)，Shen 等人，Lab Invest, 82 (2) 167-82 (2002)，Honda 等人，Gene Ther.， 7(11) :978-85 (2000)，Saishin 等人，J. Cell Physiol, 795 (2) :241_8 (2003))。例如，用特異性酪氨酸激酶抑制劑抑制VEGFR信號傳導(dǎo)足以完全阻止鼠視網(wǎng)膜病早熟模型中的視網(wǎng)膜新血管形成(Ozaki H, Seo MS, Ozaki 等人，Am. J. Pathol, 756 (2) :697_707 (2000))。此夕卜，最近已經(jīng)證明抗鼠VEGF的小干擾RNAs (siRNA)在鼠模型中的激光凝固法之后顯著抑制眼新血管形成(Reich等人，MoI. Vis. 30 ;9 :210-6 (2003))。這些結(jié)果表明VEGF表達的選擇性抑制是可完成的并提供了這種方法用于治療諸如滲出性黃斑變性和糖尿病性視網(wǎng)膜病等眼新血管化疾病的證實。三種方法已經(jīng)被用于抑制VEGF活性，包括(1)使用特異性抗體、可溶性VEGF受體或抗VEGF/VEGFR交互作用的適體寡核苷酸(aptameroligos)抑制VEGF活性(Kim等人，Nature, 552 :841-844(1993)，Lin 等人，Cell Growth Differ.，P(I) :49-58 (1998)， Borgstrom 等人，Prostate,55 1-10(1998) , Zhu 等 X, Invest. New Drugs,77 195-212 (1999)，Millauer 等人，Nature, 367 :576-579 (1994)，Asano 等人，Jpn. J. Cancer Res. , PO(I) :93-100(1999)，Brekken 等人，Cancer Res. ,60(18) :5117-24(2000)) ； (2)用特異性小分子酪氨酸激酶抑制劑抑制VEGFR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)(Rmg等人，Cancer Res.，5P 99-106 (1999)，Wedge 等人，Cancer Res.，60 (4) :970-5 (2000)，Laird 等人，Cancer Res.， 60(15) :4152-60(2000))；以及(3)使用反義鏈(antisense)、siRNA 或核酶抑制 VEGF/ VEGFR 的表達(Reich 等人，MoIVis. 50 ；9 :210-6 Q003)，Parry 等人，Nucleic Acids Res.， 27 :2569-2577 (1999)，Ellis 等人，Surgery, 720 :871-878 (1996)，F(xiàn)illeur 等人，Cancer Res. ,65(14) :3919-22(2003)).雖然所有這些方法顯示體內(nèi)血管發(fā)生的顯著抑制，但它們都具有顯著的局限性。例如，治療蛋白質(zhì)(抗體和可溶性受體)或寡核苷酸(反義鏈、 siRNA或核酶)是滲透性差的大分子，它們通常需要非胃腸道注射給藥并且生產(chǎn)昂貴。在治療慢性眼新血管形成時，由于潛在的并發(fā)癥如視網(wǎng)膜分離和程序相關(guān)的感染，多個注射劑可能是不切實際的。此外，酪氨酸激酶抑制劑具有有限的特異性的潛力。VEGF在正常的眼睛和其它組織中組成性地低水平表達，因此通過全身的抗體或酪氨酸激酶給藥而完全抑制VEGF功能可能是有害的，尤其是對于AMD和RD的患者，他們中的許多人也是高血壓患者(Giles 等人，Cancer, 97 (8) :1920-8(2003), Sugimoto 等人，J. Biol. Chem. ,278(15) 12605-8 (2003) ,Bergsland 等人,American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting, 20-23May, 2000, New Orleans, LA, USA, Abstract 939), DeVore ^A, American Societyof Clinical Oncology 36th Annual Meeting,20-23May,2000, New Orleans, LA, USA, Abstract 1896)。因此，仍存在一種對于發(fā)展、表征以及優(yōu)化用于新的抗血管發(fā)生藥物的開發(fā)的主要大分子的需要。因此，本發(fā)明的一個目的是提供這樣的化合物。在此涉及的所有文件引入本申請作為參考，好像它們已在本文中充分描述。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明已經(jīng)鑒別了后轉(zhuǎn)錄地抑制VEGF表達的化合物，并提供了它們的使用方法。本發(fā)明一方面提供式⑴、(II)和(III)的化合物，包括式(I-a)到(1-1)的化合物，它們可用于抑制VEGF產(chǎn)生、抑制血管發(fā)生和/或治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病或滲出性黃斑變性。本發(fā)明另一方面提供使用此處描述的化合物抑制VEGF產(chǎn)生、抑制血管發(fā)生和/或治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、慢性炎癥、其他與慢性炎癥有關(guān)的疾病和病癥、肥胖癥或滲出性黃斑變性的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于抑制VEGF產(chǎn)生的方法，其包括對有此需要的患者給藥VEGF表達抑制量的至少一種本發(fā)明化合物。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供用于抑制血管發(fā)生的方法，其包括對有此需要的患者給藥抗血管生成量的至少一種本發(fā)明化合物。在另一實施方案中，本發(fā)明提供用于治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、慢性炎癥、其它慢性炎癥相關(guān)的疾病和病癥、肥胖癥、或滲出性黃斑變性的方法，其包括對有此需要的患者給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。本發(fā)明的這些和其它方面在參考以下優(yōu)選實施方式和詳細描述后將更加清楚地被理解。


圖1 圖1說明了用本發(fā)明的某個化合物對VEGF表達的抑制。圖2 圖2說明了磷酸二酯酶5(PDE_5)活性不受本發(fā)明某些化合物的影響。
具體實施例方式作為血管生成的關(guān)鍵因子的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的異常上調(diào)是疾病狀態(tài)的發(fā)病機理的重要貢獻者，所述疾病狀態(tài)例如是癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、慢性炎癥、其它慢性炎癥相關(guān)的疾病和失調(diào)、肥胖癥、或滲出性黃斑變性。根據(jù)本發(fā)明，后轉(zhuǎn)錄地抑制VEGF表達的化合物已經(jīng)被證實，并提供它們的使用方法。本發(fā)明的化合物具有用于抑制VEGF表達的納摩爾(nanomolar)到亞納摩爾 (sub-nanomolar) 舌t生。A、本發(fā)明的化合物在本發(fā)明的一個方面，所提供的化合物可以用于抑制VEGF的產(chǎn)生、抑制血管發(fā)生、和/或治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病變或滲出性黃斑變性。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物特異性地抑制VEGF產(chǎn)生，然而在其它的實施方案中，本發(fā)明的化合物抑制VEGF表達以及諸如FGF-2等的其它血管發(fā)生因子的表達。在這點上，泛血管生成性 (pan-angiogenic)的抑制劑在抑制腫瘤生長的方法中可以是優(yōu)選，然而VEGF特異性抑制劑對于眼新血管形成疾病可以是優(yōu)選的(Eyetech Study Group, 22 (2) 143-52 (2002)) 本發(fā)明的化合物普遍含有一或多個手性中心，并可作為消旋的混合物(R/幻或?qū)τ钞悩?gòu)純的組合物存在。在對映異構(gòu)純的組合物中，這些化合物可作為(R)或(S)異構(gòu)體存在(當(dāng)存在手性中心時)。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物是(S)異構(gòu)體，并可作為僅含有(S)異構(gòu)體的對映異構(gòu)純的組合物存在。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解的，當(dāng)存在超過一個的手性中心時，本發(fā)明的化合物可作為(R，R)、(R，S)、(S，R)、(S，S)等異構(gòu)體存在。優(yōu)選的化合物包括(S，S)和(S，R)異構(gòu)體。如用于此處的，“對映異構(gòu)純的”指基本由單一的異構(gòu)體組成的組合物，優(yōu)選由 90 %、92 %、95 %、98 %、99 %或100 %的單一異構(gòu)體組成的組合物。本發(fā)明用于抑制VEGF產(chǎn)生的優(yōu)選化合物包括那些如下式(I)所示的，
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋物或立體異構(gòu)體，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h) 或(I-i)任意之一的化合物
3.式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋物或立體異構(gòu)體
4.式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋物或立體異構(gòu)體，
5.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的化合物，其中所述化合物是( 異構(gòu)體。
6.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1、3或5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋物或立體異構(gòu)體，以及藥物學(xué)可接受的賦形劑。
7.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求2、4或6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥物學(xué)可接受的賦形劑。
8.式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋物或立體異構(gòu)體在制備用于治療癌癥和抑制腫瘤生長的藥物中的應(yīng)用X是氫K1至C6烷基，任選地被一或多個鹵素取代；羥基；鹵素A至C5烷氧基，任選地被C6至Cltl芳基取代； A是C或N;B是C或N，但條件是至少A或B之一為N，且當(dāng)A為N時，B為C ； R1是羥基A至C8烷基，任選地被烷硫基、5至10元雜芳基、任選地被至少一個獨立選擇的Rci基團所取代的C6至Cltl芳基取代；C2至C8烯基；C2至C8炔基；3至12元雜環(huán)基團， 其中該雜環(huán)基團任選地被至少一個獨立選擇的鹵素、氧代、氨基、烷氨基、乙酰氨基、硫代或烷硫基取代；5至12元雜芳基，其中該雜芳基任選地被至少一個獨立選擇的鹵素、氧代、氨基、烷氨基、乙酰氨基、硫代或烷硫基取代；或C6至Cltl芳基，任選地被至少一個獨立選擇的 Rq基團取代；R0是鹵素；氰基；硝基；磺?；渲性摶酋；芜x地被C1至C6烷基或3至10元雜環(huán)取代；氨基，其中該氨基任選地被C1至C6烷基、-C(O)-Rb、-C(0)0-Rb、磺酰基、烷基磺酰基、 任選地被-C (0) O-Rn取代的3至10元雜環(huán)基團取代；-C (0) -NH-Rb ；5至6元雜環(huán)；5至6元雜芳基K1至C6烷基，其中該烷基任選地被至少一個獨立選擇的羥基、鹵素、氨基、或3至12元雜環(huán)基團取代，其中該氨基和雜環(huán)基團任選地被至少一個獨立選擇的C1至C4烷基基團取代，其中C1至C4烷基基團任選地被至少一個獨立選擇的C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、或5 至10元雜環(huán)基團取代；-C (0)- 基團；或-ORa基團；Ra是氫；C2至C8亞烷基；-C (O)O-Rb基團；-C (O)-NH-Rb 至C8烷基，其中該烷基基團任選地被至少一個獨立選擇的羥基、鹵素、C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、乙酰胺、-C (0) -Rb、-C (0) O-Rb、C6至Cltl芳基、3至12元雜環(huán)、或5至12元雜芳基取代，此外其中該烷氨基任選地被羥基、C1至C4烷氧基、或任選地被C1至C4烷基取代的5至12元雜芳基取代，此外其中該乙酰胺任選地被C1至C4烷氧基、磺酰基、或烷基磺?；〈?，此外其中該雜環(huán)基團任選地被C1至C4烷基取代，后者任選被羥基、-c(o)-i n、-c(o)o-i n、或氧代基團取代；Rb是羥基；氨基；烷氨基，其中該烷氨基任選地被羥基、氨基、烷氨基、C1至C4烷氧基、3 至12元雜環(huán)取代，該3至12元雜環(huán)任選地被至少一個獨立選擇的C1至C6烷基、氧代、-C (0) 0- 、或任選地被C1至C4烷基取代的5至12元雜芳基取代K1至C4烷氧基；C2至C8烯基； C2至C8炔基；C6至Cltl芳基，其中該芳基任選地被至少一個獨立選擇的鹵素或C1至C4烷氧基取代；5至12元雜芳基；3至12元雜環(huán)基團，其中該雜環(huán)任選地被至少一個獨立選擇的乙酰胺、-C(O)O-Rn,5至6元雜環(huán)、或任選地被羥基、C1至C4烷氧基、氨基、或烷氨基取代的 C1至C6烷基取代；或C1至C8烷基，其中該烷基任選地被至少一個獨立選擇的C1至C4烷氧基、C6至Cltl芳基、氨基、或3至12元雜環(huán)基團取代，其中該氨基和雜環(huán)基團任選地被至少一個獨立選擇的C1至C6烷基、氧代，或-C (0) O-Rn基團取代；R2是氫；羥基；5至10元雜芳基團K1至C8烷基，其中該烷基基團任選地被羥基、 C1至C4烷氧基、3至10元雜環(huán)、5至10元雜芳基、或C6至Cltl芳基取代；-C(O)-Rc基團；-C (0)0- 基團；-C (O)-N(RdRd)基團；-C (S)-N(IRd)基團；-C (S) O-Re基團；-S (O2)-Re基團；-C (NRe)Ue 基團；或-C (S)Hf 基團；Rc是氫；氨基，其中該氨基任選地被至少一個獨立選擇的C1至C6烷基或C6至Cltl芳基取代；C6至Cltl芳基，其中該芳基任選地被至少一個獨立選擇的鹵素、鹵代烷基、羥基、C1至 C4烷氧基、或C1至C6烷基取代；-C (0)- ；5至6元雜環(huán)，其中該雜環(huán)任選地被-C (0)- 基團取代；5至6元雜芳基；噻唑氨基基團K1至C8烷基，其中該烷基任選地被至少一個獨立選擇的鹵素、C1至C4烷氧基、苯氧基、C6至Cltl芳基、-C(0)-Rn、-O-C(O)-Rn、羥基、或氨基基團取代，該氨基基團任選地被-C (0)0- 基團取代；Rd獨立地是氫；C2至C8烯基；C2至C8炔基；C6至Cltl芳基，其中該芳基任選地被至少一個獨立選擇的鹵素、硝基、C1至C6烷基、-C (0)0- 、或-0 取代；或C1至C8烷基，其中該烷基基團任選地被至少一個獨立選擇的鹵素、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、苯氧基、C6至Cltl 芳基、5至6元雜芳基、-C(0)-I n、-0-C(0)-I n、或羥基取代，其中C6至Cltl芳基任選地被至少一個獨立選擇的鹵素或鹵代烷基取代；民是氫K1至C6烷基，其中該烷基任選地被至少一個獨立選擇的鹵素或烷氧基取代；或 C6至Cltl芳基，其中該芳基基團任選地被至少一個獨立選擇的鹵素或烷氧基取代；&是C1至C6烷基，任選地被至少一個獨立選擇的鹵素、羥基、C1至C4烷氧基、氰基、C6 至Cltl芳基、或-C (0)- 基團取代，其中該烷氧基任選地被至少一個獨立選擇的C1至C4烷氧基取代且該芳基任選地被至少一個獨立選擇的鹵素、羥基、C1至C4烷氧基、氰基、或C1至C6烷基取代；Rn是羥基、C1至C4烷氧基、氨基、或C1至C6烷基； R3 是氫或-C (0)- ;Rg是羥基；氨基，其中該氨基任選地被C6至Cltl環(huán)烷基或5至10元雜芳基取代；或5至 10元雜環(huán)基團，其中該雜環(huán)基團任選地被-C (0) -Rn基團取代；及 η 為 0、1、2 或 3，其中通過ELISA測試進行檢測，所述化合物抑制內(nèi)源性VEGF產(chǎn)生。
9.根據(jù)權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述化合物是式(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)或 (I-i)之一的化合物
10.根據(jù)權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述化合物是式(IV)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋物或立體異構(gòu)體
11.根據(jù)權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中X是C1至C6烷基，任選地被一或多個鹵素取代；鹵素；或C1至C5烷氧基，其任選地被苯基取代；R0是鹵素；氰基；硝基；磺酰基，其中該磺酰基任選地被C1至C6烷基或嗎啉基取代；氨基，其中該氨基任選地被(^至(6烷基、-C(0)-Rb、-C(0)0-Rb、烷基磺?；蛩臍溥拎〈?； (^至(6烷基，其中該烷基任選地被一個或多個鹵素取代；-C(O)-Iin基團；或-ORa基團；Ra是氫；C2至C8亞烷基；-C (O)O-Rb基團A至C8烷基，其中該烷基基團任選地被一個多個獨立選擇的羥基、鹵素、C1至C4烷氧基X1至C4烷氧基-C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、 二烷基氨基、乙酰胺、-C(0)-Rb、-C(0)0-Rb、C6至Cltl芳基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、l，3-dioxolan-2-酮、環(huán)氧乙烷基、1，2，3_三唑、1，2，4_三唑、咪唑或吡唑取代，其中氨基任選地被C1至C4烷氧基羰基、吡啶或噻唑取代，其中吡啶和噻唑分別任選地被C1至C4烷基取代；其中該烷氨基或二烷基氨基在烷基上任選地被羥基、C1至C4烷氧基或咪唑取代；以及其中嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和環(huán)氧乙烷基分別任選地被-C (0) -Rn, -C (0) O-Rn或C1至C4烷基取代，其中C1至C4烷基任選地被羥基取代；Rb是羥基K1至C4烷氧基《2至(8烯基；苯基，其中該苯基任選地被一個或多個鹵素取代；呋喃基；或C1至C8烷基，其中該烷基任選地被一個或多個獨立選擇的C1至C4烷氧基、 苯基、氨基或嗎啉基取代；&獨立地是苯基，其中該苯基任選地被一個或多個獨立選擇的鹵素、硝基、Q至C6烷基或-0 取代；民是氫K1至C6烷基，其中該烷基任選地被一個或多個獨立選擇的鹵素或烷氧基取代； 或苯基，其中該苯基任選地被一個或多個獨立選擇的鹵素或烷氧基取代； Rn是羥基、C1至C4烷氧基、氨基、或C1至C6烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中X是C1至C6烷基；鹵素；或C1至C5烷氧基，其任選地被苯基取代； R0是鹵素；氰基；硝基；磺?；?，其中該磺?；芜x地被C1至C6烷基或嗎啉基取代；氨基，其中該氨基任選地被_C(0)-Rb、-C(0)0-Rb、烷基磺?；蛩臍溥拎〈鶮1至C6烷基，其中該烷基任選地被一個或多個鹵素取代；-C(O)-Iin基團；或-ORa基團；Ra是氫；C2至C8亞烷基；-C (O)O-Rb基團；C1至C8烷基，其中該烷基基團任選地被一個多個獨立選擇的羥基、鹵素、C1至C4烷氧基、C1至C4烷氧基-C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、乙酰胺、-C (0) O-Rb,嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1， 3-dioxolan-2-酮、環(huán)氧乙烷基、1，2，3_三唑、1，2，4_三唑、咪唑或吡唑取代，其中氨基任選地被C1至C4烷氧基羰基、吡啶或噻唑取代，其中吡啶和噻唑分別任選地被C1至C4烷基取代；其中該烷氨基或二烷基氨基在烷基上任選地被羥基、C1至C4烷氧基或咪唑取代；以及其中嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和環(huán)氧乙烷基分別任選地被-C (0) -Rn, -C (0) O-Rn或C1至C4烷基取代，其中C1至C4烷基任選地被羥基取代；Rb是羥基K1至C4烷氧基《2至(8烯基；苯基，其中該苯基任選地被一個或多個鹵素取代；呋喃基；或C1至C8烷基，其中該烷基任選地被一個或多個獨立選擇的C1至C4烷氧基或嗎啉基取代；以及其他取代基如以上所定義。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述化合物選自以下化合物
14.用于權(quán)利要求14的化合物、其中所述化合物選自以下組中
15.根據(jù)權(quán)利要求9-14之一的應(yīng)用，其中所述化合物是(S)異構(gòu)體。
16.根據(jù)權(quán)利要求9-16之一的應(yīng)用，其中所述藥物與一種或多種其他用于治療癌癥的藥劑同時或者順序給藥。
17.根據(jù)權(quán)利要求9-17之一的應(yīng)用，其中所述腫瘤是纖維肉瘤。
18.根據(jù)權(quán)利要求9-17之一的應(yīng)用，其中所述腫瘤選自HeLa或HT1080細胞系。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于抑制血管生成的咔啉衍生物及其應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明鑒別出后轉(zhuǎn)錄地抑制VEGF表達的化合物，并提供它們的使用方法。在本發(fā)明的一個方面，這些化合物用于抑制VEGF的產(chǎn)生、抑制血管發(fā)生、和/或治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病或滲出性黃斑變性。在本發(fā)明的另一個方面，提供使用本發(fā)明化合物抑制VEGF產(chǎn)生、抑制血管發(fā)生、和/或治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病或滲出性黃斑變性的方法。
文檔編號A61K31/4745GK102408425SQ20111005767
公開日2012年4月11日 申請日期2005年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月15日
發(fā)明者唐納德·托馬斯·科森, 威廉·約瑟夫·倫諾克斯, 崔珣奎, 文榮春, 曹良弦, 納達拉賈恩·塔米拉拉蘇, 黃盛禹, 齊紅彥 申請人:Ptc醫(yī)療公司