專利名稱：二-(雜)芳基取代的叔胺類化合物及其制備方法和抗腫瘤應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有多種抗癌活性的二 -(雜)芳基取代的叔胺類化合物或其可藥用鹽，其制備方法，含有所述化合物的藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病。全世界60多億人口中，每年新發(fā)病例約900萬例，因腫瘤而死亡者達700萬人，且每年還有增加的趨勢。近年來隨著治療藥物數(shù)量的增加和治療手段的提高，在發(fā)達國家中癌癥的死亡率有了一定下降。例如美國2009年發(fā)布的癌癥統(tǒng)計報告顯示從1990年到2005年，男性癌癥死亡率下降了 19. 2%，女性下降了 11.4%。然而，在發(fā)展中國家中的癌癥發(fā)生率和死亡率卻仍然處于一個明顯的上升期。例如中國癌癥的死亡率已躍居到疾病死亡率的首位。肺癌，肝癌，食道癌和乳腺癌等的發(fā)病率明顯上升。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，在惡性腫瘤的三大療法(手術，化療，放療)中，藥物治療占有重要地位。近年來隨著分子生物學的發(fā)展和人們對癌癥的發(fā)生，發(fā)展的分子水平機制的進一步認識，抗腫瘤藥物研究正從傳統(tǒng)的細胞毒性藥物轉(zhuǎn)向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物。以細胞信號轉(zhuǎn)導分子為靶點或新生血管為靶點的抑制劑，抗轉(zhuǎn)移或抗耐藥性的藥物，分化誘導劑，導向治療，提高或調(diào)節(jié)機體免疫功能以及基因治療等多種途徑成為研發(fā)新型抗癌藥物的關注點。已有多個以細胞信號轉(zhuǎn)導分子為靶點的抗癌藥物相繼上市，如蛋白酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(Gleevec),吉非替尼(Iressa),厄洛替尼(Tarceva)和索拉非尼(Nexavar)。盡管如此,現(xiàn)有抗腫瘤藥物仍遠遠不能滿足臨床需求。對危害人類生命健康最嚴重的，占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療也未能達到滿意的效果。因此繼續(xù)尋找新的高效低毒的抗腫瘤藥物仍是藥物研究領域的熱點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人通過對合成的小分子化合物進行多種人癌細胞株(如A459，DU145，KB,KB-VIN, K562)的抑制活性試驗，發(fā)現(xiàn)了系列二 _(雜)芳基取代的叔胺類化合物有明顯的抗癌活性，并顯示出廣譜性或良好的選擇性(部分數(shù)據(jù)見表I)，并以已知上市藥高三尖杉酯堿、紫杉醇和伊馬替尼為陽性對照。該類化合物的抗癌活性未曾見報導，且提示對該類化合物的深入研究將有可能發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)類型、與上述對照藥有類似作用靶點的抗癌新藥。因此，本發(fā)明的第一個方面涉及具有下列通式I結(jié)構(gòu)的二 _(雜)芳基取代的叔胺類化合物或其可藥用鹽
權利要求
1.通式I的化合物或其可藥用鹽
2.權利要求I的化合物，其中，X，Y，Z均為N;或者X，Y，Z中任意兩個為N，另ー個為CH ;或者X，Y，Z中任意兩個為CH，另ー個為N ;或者X，Y，Z均為CH。
3.權利要求I的化合物，其中，Ar為未取代或被R7取代單或多取代的苯基。
4.權利要求I的化合物，其中， R2和R3各自獨立地為氟，氯，溴，碘，-NO2, -CN, -NH2, -N3, C卜6燒基,C卜6燒氧基，C卜6_焼氨基，C2_6 烯基，C2_6 炔基，-OH, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -C (0) OH, -C (0) OR'，-OCOR'，-CONR'R"，-SO3H,-SO2NR' R"，HO-CV6 烷基，HO-Ch 烷氧基，HO-Ch 烷氨基，NR' R"-ら-6 烷基，NR' R" -CV6 烷氧基，NR' R" -CV6 烷氨基，HOOC-CV6 烷基，HOOC-CV6 烷氧基，HOOC-C1^ 烷氨基，R' OOC-C^6燒基，R' OOC-C^6燒氧基或R' OOC-C1^燒氨基； R4 為 H，鹵素，CV6 烷基，C1^ 烷氧基，CV6-烷氨基，-NO2,-CN，-COOMe 或-CONR' R";和R7為H，CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，CV6烷氧基，C^6-烷氨基，C^6烷硫基，羥基，氨基，-COOR'或-CONR' R";其中R'和R"為H或Ch烷基。
5.權利要求I的化合物，其中， R2和R3各自獨立地為氟，氯，溴，碘，-NO2, -CN, -NH2, -N3, C^4燒基，C^4燒氧基，。卜4_焼氨基，C2_4 烯基，C2_4 炔基，-OH, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -C (O) OH, -C (O) OR'，-OCOR'，-CONR'R"，-SO3H,-SO2NR' R"，HO-CV4 烷基，HO-Ch 烷氧基，HO-Ch 烷氨基，NR' R" -Ch 烷基，NR' R" -CV4 烷氧基，NR' R" -(^4 烷氨基，HOOC-Ch 烷基，HOOC-Ch 烷氧基，HOOC-Ch 烷氛基，R' OOC-Cn燒基，R' OOC-Cn燒氧基或R' OOC-C^4燒氛基； R4 為 H，鹵素，CV4 烷基，C1^ 烷氧基，CV4-烷氨基，-NO2,-CN，-COOMe 或-CONR' R";和R7為CV4烷基，Cy烷氧基，Cy烷硫基，CV4-烷氨基，CV4-烷氨基，羥基，氨基，-C(O)OR'或-CONR' R"。
6.權利要求I的化合物，選自 2-氯-4-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-嘧啶(化合物I)， 2，6- ニ氯-4-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-嘧啶(化合物2)， 4,6- ニ氯-2-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-嘧啶(化合物3)， 2-氨基-6-氯-4-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-嘧啶(化合物4)， 6-氨基-2-氯-4-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-嘧啶(化合物5)， 6-氯-2-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-3-硝基吡啶(化合物6)， 6-氯-2-[N-烯丙基-N-(4'-甲氧基苯基)]氨基-3-硝基吡啶(化合物7)， 6-氯-2-[N-環(huán)戊基-N-(4'-甲氧基苯基)]氨基-3-硝基吡啶(化合物8)， 6-甲氧基-2-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-3-硝基吡啶(化合物9)， 2-[N-(4/ -甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-6-甲基-3-硝基吡啶(化合物10)， 6-氯-3-氰基-2-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-吡啶(化合物11)， 2-氯-3-氰基-6-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-吡啶(化合物12)，2-[N-(4/-甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-6-(N-甲氨基)-3-硝基吡啶(化合物13)， 6-氯-2-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-吡啶-3-甲酸甲酯(化合物14)， 6-氯-2-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-こ酰基]氨基-3-硝基吡啶(化合物15)， 6-甲氧基-2-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-吡啶-3-甲酸甲酯(化合物16)， N- (5-氯-2-硝基苯基)-N- (4'-甲氧基苯基)-N-甲基胺(化合物17)， N-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基胺(化合物18)， 3-溴-4-甲氧基-5-[N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)]氨基-苯甲酸甲酷(化合物19)， N，N-ニ甲基-3-溴-4-甲氧基-5-[N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基)]氨基-苯甲酰胺(化合物20)， 3-溴-5-[N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)]氨基-苯甲酸甲酷(化合物21)， N-(3-溴-5-氰基-2-甲氧基)苯基-N-(4-甲氧基苯基)甲基胺(化合物22)， .3，4_ ニ甲氧基-5-[N-甲基-(4-甲氧基苯基)]氨基-苯甲酸甲酷(化合物23)， .3，4_ ニ甲氧基-5-[N-甲基-(3-羥基-4-甲氧基苯基)氨基]苯甲酸甲酯(化合物24)， N，N-ニ甲基-3-(5-甲酰基-2-呋喃基)-5-[N' -(4/ -甲氧基)苯基-N'-甲基]氨基-苯甲酰胺(化合物25)， 6-氯-3-氰基-2-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-こ?；鵠氨基-吡啶(化合物26)， 1-甲氧基-2-[N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-4-硝基萘(化合物27)， 6-甲氧基-2-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基-]氨基-吡啶-3-甲酰胺， 6-甲氧基-2-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-吡啶-3-(N，N-ニ甲基)甲酰胺， 6-甲氨基-2-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基-)氨基吡啶-3-甲酸甲酷， 2-(4'-甲氧基苯基甲基氨基)-6-甲氨基吡啶-3-(N-甲基)甲酰胺， 2-(4'-甲氧基苯基甲基氨基)-6-甲氨基吡啶-3-(N，N-ニ甲基)甲酰胺， 6-(5-羥甲基-2-呋喃基)-2-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-吡啶_3_甲酸甲酷， 6-(5-甲基-2-吡咯基)-2-[N-(4'-甲氧基苯基)-N-甲基]氨基-吡啶_3_甲酸甲酷， N-甲基-3-(4-甲氧基苯基)氨基-4-甲氧基萘甲酸甲酷， N-甲基-3-(4-甲氧基苯基甲基)氨基-4-甲氧基萘甲酰胺， 7-(4-甲氧基苯基甲基氨基)-I-甲基-6-硝基-2，3-ニ氫-1，8-萘啶-4-酮，和 7-(4-甲氧基苯基甲基氨基)-1-甲基-4-羰基-2，3- ニ氫-1，8-萘啶-6-羧酸甲酷。
7.藥物組合物，其包含權利要求1-6任ー項的化合物或其可藥用鹽以及ー種或多種藥用載體或賦形劑。
8.權利要求I的通式I的化合物的制備方法，該方法包括在堿的存在下，使通式V的取代的鹵代物與通式VI的取代的胺類化合物在溶劑中反應，生成通式I的化合物，
9.治療腫瘤的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少ー種權利要求1-6任ー項的化合物或其可藥用鹽。
10.權利要求1-6任ー項的化合物或其可藥用鹽用于制備治療腫瘤的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的二-(雜)芳基取代的叔胺類化合物或其可藥用鹽，其制備方法，含有所述化合物的藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用，其中X，Y，Z，Ar，L和R1-R4如說明書所定義。
文檔編號A61K31/275GK102617480SQ20111003225
公開日2012年8月1日 申請日期2011年1月30日 優(yōu)先權日2011年1月30日
發(fā)明者王曉鋒, 謝藍 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所