專利名稱：嘌呤衍生物以及使用所述嘌呤衍生物的抗腫瘤劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘌呤衍生物及其組合物，以及使用所述嘌呤衍生物的抗腫瘤劑和治療腫瘤的方法。
背景技術(shù)：
目前用作抗腫瘤劑的6-巰基嘌呤是Hitchings等人于1948年在抗代謝物的研究中發(fā)現(xiàn)的，并且由Elion等人于1952年從次黃嘌呤中合成。Clarke和Law等人于1953年通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其抗腫瘤作用，Burchenal等人于1953年首次將其臨床應(yīng)用，并且發(fā)現(xiàn)了不僅對于兒童急性白血病而且對于成人急性白血病都具有極好的作用。對此，在眾多已知的白血病化療劑中，其是被稱為抗白血病藥物的主要物質(zhì)。另外，其也應(yīng)用于早期和晚期的慢性白血病中，并且已知是有效的。6-巰基嘌呤是用于治療白血病的口服有效的核酸抗代謝物，并且已經(jīng)用于改善急性和慢性骨髓白血病的主觀和客觀癥狀。然而，其已知的副作用包括嚴(yán)重的骨髓抑制、肝功能障礙以及過敏癥，并且當(dāng)考慮到患者的生命質(zhì)量OiOL)時(shí)，它們?yōu)楸仨毥鉀Q的問題。而且，該試劑也已經(jīng)用作抗代謝物免疫抑制劑，并且已經(jīng)在普力多寧定 (Predonine)非應(yīng)答者中使用，而且可能難于降低普力多寧定數(shù)量或使普力多寧定失效。因?yàn)樵谧饔蔑@著之前需要三或四個(gè)月，所以亟需對副作用進(jìn)行觀察。另外，由于骨髓抑制作為副作用，所以趨于發(fā)生感染且易于發(fā)展為腎功能障礙。另外，由于抵抗力下降，所以易于發(fā)生包括感冒在內(nèi)的各種細(xì)菌性感染。還可能發(fā)生相關(guān)的各種并發(fā)癥。非專利文件1 =Chemistry & Biology, Vol. 11，135-146，2004 年 1 月專利文件1 :W0 99/28321發(fā)明概述期望開發(fā)具有強(qiáng)抗腫瘤活性的嘌呤衍生物以及使用該衍生物的抗腫瘤劑。因此， 本發(fā)明的目的是提供新型嘌呤衍生物和組合物以及使用所述嘌呤衍生物的抗腫瘤劑和治療腫瘤的方法。本文的發(fā)明者為了尋找抗腫瘤劑，發(fā)現(xiàn)了具有強(qiáng)抗腫瘤作用的嘌呤衍生物。換言之，根據(jù)本發(fā)明，提供了嘌呤衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物。上述嘌呤衍生物為由以下通式(I)表示的化合物[化學(xué)式1]
權(quán)利要求
1.由式(I)表示的化合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物，或者其前藥 [化學(xué)式23]
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥， 其中Ar為苯基、萘基或吡唑基，上述基團(tuán)可獨(dú)立地由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素、甲酰基、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基所取代；或由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)可由商素取代的(C1-C6)烷基、 (C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、二 [(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基、 (C3-C6)環(huán)烷基羰基氨基、二 [(C1-C6)烷基]氨基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、苯基羰基氨基、二 [(C1-C6)烷基]氨基磺?；被?、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)亞烷基二氧基、(C1-C6)烷氧基羰基或苯基所取代。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中Ar為可獨(dú)立地由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、(C1-C6)烷基、 (C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、苯基羰基氨基、二 [(C1-C6)烷基]氨基磺?；被?、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基或氨基(C1-C6)烷基羰基氨基取代的苯基、萘基或吡唑基。
4.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中Y為(C1-C6)亞烷基。
5.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中R1為(C2-C6)烯基；或者可由一個(gè)或兩個(gè)(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基或(C3-C6)環(huán)烷基取代的氨基或(C1-C6)烷基羰基氨基；或可由一個(gè)或兩個(gè)亞硝基、 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基取代的雜環(huán)基。
6.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中R1為可由一個(gè)或兩個(gè)(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代的氨基或(C1-C6)烷基羰基氨基；或可由一個(gè)或兩個(gè)亞硝基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基取代的雜環(huán)基。
7.如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中所述雜環(huán)基為嗎啉基、噁嗪基、二氫噁嗪基、哌嗪基、吡咯啉基、批咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基或呋喃基。
8.如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中所述雜環(huán)基為嗎啉基、二氫噁嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基或噻吩基。
9.如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中民為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環(huán)烷基。
10.如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中&為H、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基。
11.如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中民為可由鹵素或羥基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或乙酰氨基(C1-C6)烷基。
12.如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中民為可由鹵素或羥基取代的(C1-C6)烷基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥， 其中所述化合物為8-乙基-2-(4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物1)； 2- (3-氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物2)；2-(4-甲氧基芐基磺?；?_8，9- 二甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物3)； 2- (4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-嗎啉基-8-丙基-9H-嘌呤(化合物4)； 8-乙基-2-(4-甲氧基羰基芐基磺?；?-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物5)； 8-乙基-2- (4-甲氧基芐基磺?；?-6-嗎啉基-9-丙基-9H-嘌呤(化合物6)； 8-乙基-2- (4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6- (4-亞硝基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤(化合物7)；8-乙基-9-甲基-2- (4-甲基芐基磺?；?-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物8)；2-(4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物9)； 8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-2-(4-乙烯基芐基磺?；?-9H-嘌呤(化合物10)； 8-乙基-2-(3-氟-4-甲基芐基磺?；?-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物11)； 8-乙基-2-(4-乙基芐基磺酰基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物12)； 8-乙基-2- (3-羥基-4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物13)；8-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物14)；2- (2-芐氧基-4-甲氧基芐基磺?；?-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物 15)；2-(3-氯-4-甲氧基芐基磺?；?-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物16)；2-(4-乙氧基芐基磺?；?-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物17)； 2- (3-氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物18)； 2- (3-氨基-4-甲氧基芐基磺酰基)-6- 二甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物19)； 8-乙基-2- (3-氟-4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6- (4-亞硝基哌嗪基)-9H-嘌呤(化合物20)；6- 二甲基氨基-2-(4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物21)；8-乙基-2-(4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-[(3幻-3_甲基_4_亞硝基哌嗪-1-基]-9H-嘌呤(化合物22)；2- (3-氨基-4-甲氧基芐基磺酰基)-6- 二甲基氨基-8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物23)；6- 二甲基氨基-8-乙基-2- (4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物24)； 6- 二乙基氨基-2-(4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物25)； 2-(4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-甲基氨基-9H-嘌呤(化合物26)； 2- (3-乙酰氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物27)；2- [3- (2-氨基乙酰氨基)-4-甲氧基芐基磺?；鵠-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤氫氯化物(化合物觀)；9-(2-乙酰氨基乙基)-8-乙基-2- (4-甲氧基芐基磺?；?-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物29)；8-乙基-9-(2-氟代乙基)-2- -甲氧基芐基磺?；?-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物30)；8-乙基-2-(4-氟代甲基芐基磺?；?-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物31)； 8-乙基-9-甲基-2- (4-甲基磺?；S基磺?；?-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物32)； 8-乙基-2-(2-氟-4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物33)；6- (4-乙酰哌嗪-1-基)-8-乙基-2- (4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物34)；2- (4- 二甲基氨基芐基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物35)； 2_(苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基磺?；?-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物36)；8-乙基-2-(4-甲氧基-3-甲基芐基磺?；?-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物37)；8-乙基-2-[1-(4-甲氧基苯基)乙基磺?；鵠-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物38)；8-乙基-2- (3-甲氧基羰基氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物39)；2-(3-氨基-4-甲基芐基磺?；?-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物40)；2-(5-氯-3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-4-基甲基磺?；?-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物41)；8-乙基-2-(6-甲氧基萘-2-基甲基磺酰基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物42)；8-乙基-2-(4-甲氧基萘-1-基甲基磺酰基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物43)；8-乙基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基磺酰基]-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物44)；2- (3-氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-甲基氨基-9H-嘌呤(化合物45)； 2- (4-溴代芐基磺?；?-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物46)； 8-乙基-2-[2-(4-氟代苯甲?；?乙基磺酰基]-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物 47)；8-乙基-2-[2-甲基苯甲?；?乙基磺酰基]-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物 48)；8-乙基-2- (4-碘代芐基磺酰基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物49)； 8-乙基-2-[3-甲氧基苯基)丙基磺?；鵠-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物50)；2- (3-氰基-4-甲氧基芐基磺?；?-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物51)；8-乙基-2- (4-甲氧基-3-新戊酰氨基芐基磺酰基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物52)；8-乙基-2- (4-甲氧基-3-丙酰氨基芐基磺酰基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物53)；2- (3-環(huán)丙烷羰基氨基-4-甲氧基芐基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物54)；8-乙基-2-[3-(2-呋喃基羰基氨基)-4-甲氧基芐基磺?；鵠-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物55)；2-(3-二甲基氨基羰基氨基-4-甲氧基芐基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物56)；2-(3-二甲基氨磺?；被?4-甲氧基芐基磺?；?-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物57)；2-(3- 二甲基氨基硫代羰基氨基-4-甲氧基芐基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物58)；8-乙基-2-[3-(4-氟代苯甲酰氨基)-4-甲氧基芐基磺酰基]-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物59)；2-(3-乙酰氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-6- 二甲基氨基-8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤 (化合物60)；6- (N-乙?；?N-甲基氨基)-2- (4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物61)；2-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙酰)氨基-4-甲氧基芐基磺?；鵠-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物62)；8-乙基-2-(3-甲氧基乙酰氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物63)；6-乙基氨基-2-(4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物64)； 8-乙基-6- (N-乙基-N-甲基氨基)-2- (4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物65)；[2-(3-反式-肉桂酰氨基)-4-甲氧基芐基磺酰基]-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物66)；2-(3- 二甲基氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物67)；8-乙基-6- (N-乙基-N-甲基氨基)-2- (4-碘代芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物68)；2- (3-氰基-4-甲氧基芐基磺?；?-6- 二甲基氨基-8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物69)；2-[3-(異-丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基芐基磺酰基]-8_乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物70)；6- 二甲基氨基-8-乙基-2- (3-氟-4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物 71)；2- (3-氰基-4-甲氧基芐基磺?；?-6-甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物72)； 2-(3-氟-4-甲氧基芐基磺?；?-6-甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物73)； 6-二乙基氨基-8-乙基-2-(4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物74)； 6-(N-乙基-N-甲基氨基)-2- -甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物75)；6-乙酰氨基-2-(4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物76)； 8-乙基-2- (3-庚氧基羰基氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物77)；2-(3-溴-4-甲氧基芐基磺?；?-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物78)；8-乙基-2- (4-甲氧基-3-乙烯基芐基磺?；?-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物 79)；2- (3-氰基-4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物80)；8-乙基-2-[3-(N-乙?；被柞；?-4-甲氧基芐基磺?；鵠-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物81)；6- (N-乙基-N-甲基氨基)-2- (3-氟-4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物82)；2- (3-氟-4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物83)； 2- (3-氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-6- (N-乙基-N-甲基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物84)；2- (3-氰基-4-甲氧基芐基磺?；?-6- (N-乙基-N-甲基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物85)；6- 二甲基氨基-2-(3-氟-4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物86)； 2- (3-氰基-4-甲氧基芐基磺?；?-6- 二甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物87)； 6- (2-乙氧基嗎啉基)-2- (4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物88)； 2- (3-氰基-4-甲氧基芐基磺?；?-6-乙基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物89)； 2-(3-氨基-4-乙基芐基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物90)；6-乙基氨基-2-(3-氟-4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物91)； 2- (3-氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-6-乙基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物92)；9-(2-環(huán)丙基甲基)-2- -甲氧基芐基磺?；?-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物93)； 2-(3-氰基-4-甲氧基芐基磺酰基)_8，9- 二乙基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物94)； 2-(4-甲氧基芐基磺?；?-6-嗎啉基-9-環(huán)氧乙烷基甲基-9H-嘌呤(化合物95)； 9-烯丙基-2- (4-甲氧基芐基磺?；?-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物96)；2-(3-氨基-4-甲氧基芐基磺酰基)_8，9- 二乙基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物97)； 2- (4-甲氧基芐基磺?；?-6-嗎啉基-9-炔丙基-9H-嘌呤(化合物98)； 2- (4-乙氧基芐基磺酰基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物99)； 2- 二苯甲基磺?；?8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物100)； 6-環(huán)丙基氨基-2-(4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物101)； 9-乙基-2-(4-甲氧基芐基磺?；?-8-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物102)； 2- (3-氨基-4-乙氧基芐基磺?；?-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物 103)；2- (4-甲氧基芐基磺?；?-9-乙基-6-嗎啉基-8-丙基-9H-嘌呤(化合物104)； 6- (N-甲氧基-N-甲基氨基)-2- (4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物 105)；2- (3-氨基-4-乙氧基芐基磺酰基)_8，9- 二乙基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物106)； 2- (3-氨基-4-乙氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-甲基氨基-9H-嘌呤(化合物107)； 2- (4-甲氧基芐基磺?；?-6- [ (2-甲氧基乙基)-甲基-氨基]-9-甲基-9H-嘌呤(化合物108)；9-甲基-2-(4-甲氧基芐基磺?；?-6-(1-吡咯基)-9H-嘌呤(化合物109)； 6-(咪唑-1-基)-2- -甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物110)； 6- (2-乙氧基嗎啉基)-8-乙基-2- (4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物 111)；3-[2-(4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]-1-甲基-咪唑啉碘化物(化合物112)；2- (3-氨基-4-丙氧基芐基磺?；?-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物 113)；2-(3-氨基-4-乙氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物114)； 8,9- 二乙基-2- (3-碘-4-甲氧基芐基磺?；?-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物115)； 2- (4-乙氧基-3-氟代芐基磺?；?-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物 116)；·8，9-二乙基-2-(4-乙氧基-3-氟代芐基磺?；?-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物117)； 6- (2-乙氧基嗎啉基)-2- (4-甲氧基-3-硝基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物 118)；2- (3-氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-6- (2-乙氧基嗎啉基)-9-乙基-9H-嘌呤(化合物 119)；2- (3-氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-6- (2-乙氧基嗎啉基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物 120)；2-(4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-(吡唑-1-基)-9H-嘌呤(化合物121)； 2- (3-氨基-4-乙氧基芐基磺?；?-9-乙基-8-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物 122)；·8,9- 二乙基-2-(3-氟-4-甲氧基芐基磺酰基)-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物123)； 2-(4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-6-(1，2，4-三唑-1-基)-9H-嘌呤(化合物124)； 2-(3-氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-9-乙基-6-甲基氨基-9H-嘌呤(化合物125)； 6-烯丙基氨基-2-(4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物126)； 6- (N, N- 二烯丙基氨基)-2- (4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物127)； 2-(4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-6-(3-甲基吡咯-1-基)-9H-嘌呤(化合物128)； 6- (2-甲氧基嗎啉基)-2- (4-甲氧基-3-硝基芐基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物 1 )；2- (4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6- (3-吡咯啉-1-基)-9H-嘌呤(化合物130)； 6- (2-羥基嗎啉基)-2- (4-甲氧基-3-硝基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物131)；2-(4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-嗎啉基-8-(1-丙烯基)-9H-嘌呤(化合物132)；6-(2-乙氧基嗎啉基)-2- (3-氟-4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物133)；2- (3-氰基-4-甲氧基芐基磺酰基)-6- (2-乙氧基嗎啉基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物 134)；6- (2-乙氧基嗎啉基)-9-乙基-2- (3-氟-4-甲氧基芐基磺酰基)-9H-嘌呤(化合物 135)；2- (3-氨基-4-甲氧基芐基磺酰基)-6- 二甲基氨基-9-乙基-9H-嘌呤(化合物136)；2- (3-氟-4-甲氧基芐基磺酰基)-6- (N-甲氧基-N-甲基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物137)；6- (2-乙氧基嗎啉基)-2- (4-乙氧基-3-硝基芐基磺酰基)-9-乙基-9H-嘌呤(化合物 138)；2- (4-甲氧基-3-硝基芐基磺酰基)-9-甲基-6-(1-吡咯基)-9H-嘌呤(化合物139)；2- (3-氨基-4-乙氧基芐基磺?；?-6- 二甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物140)；2-(3-氨基-4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-6-(1-吡咯基)-9H-嘌呤(化合物141)；2- (4-甲氧基-3-硝基芐基磺?；?-9-甲基-6- (3-吡咯啉-1-基)-9H-嘌呤(化合物 142)；6- (N-甲氧基-N-甲基氨基)-2- (4-甲氧基-3-硝基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤 (化合物143)；2- (3-氨基-4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-6- (3-吡咯啉-1-基)-9H-嘌呤(化合物 144)；2- (3-氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-6- (N-甲氧基-N-甲基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤 (化合物145)；2- [2- (6-甲氧基萘-2-基)-2-氧代乙基磺?；鵠-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物146)；6-(2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-2-(4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物147)；6- (2，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-8-乙基-2- (4-甲氧基芐基磺?；?_9_甲基-9H-嘌呤(化合物148)；6- (2，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-2- (4-甲氧基-3-硝基芐基磺?；?_9_甲基-9H-嘌呤(化合物149)；2- (3-氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-6- O，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物150)；2- (3-氨基-4-甲氧基芐基磺?；?-6- O，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)_9_乙基-9H-嘌呤(化合物151)；6-(2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基芐基磺?；?_9_甲基-9H-嘌呤(化合物152)；2- (3-氰基-4-甲氧基芐基磺?；?-6- O，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物153)；6- (2，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-9-乙基-2- (3-氟-4-甲氧基芐基磺?；?-9H-嘌呤(化合物154)；6- (2，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-9-乙基-2- (3-硝基-4-乙氧基芐基磺酰基)-9H-嘌呤(化合物155)；、2- (3-氨基-4-乙氧基芐基磺?；?-6- O，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)_9_乙基-9H-嘌呤(化合物156)；6-(2，3-二氫[1，4]噁嗪-4-基)-8-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基芐基磺?；?_9_甲基-9H-嘌呤(化合物157)；、8，9- 二乙基-6- (2，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-2- (4-甲氧基芐基磺?；?-9H-嘌呤 (化合物158)；6- (2，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-2- (4-乙氧基-3-硝基芐基磺?；?_9_甲基-9H-嘌呤(化合物159)；2- (3-氨基-4-乙氧基芐基磺?；?-6- O，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物160)；2- (3-氰基-4-甲氧基芐基磺?；?-6- O，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)_8_乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物161)；2- (3-氨基-4-甲氧基芐基磺酰基)-6- O，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)_8_乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物162)；2-(4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-6-(1-反式-丙烯基)-9H-嘌呤(化合物163)； 2-(4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-6-丙基-9H-嘌呤(化合物164)； 2-(4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-乙烯基-9H-嘌呤(化合物165)； 2-(4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-6-(4-硝基苯基)-9!1-嘌呤(化合物166)； 6- (2-呋喃基)-2- (4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物167)； 2- (4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-6- (3-噻吩基)-9H-嘌呤(化合物168)； 6- (3，5- 二甲基異噁唑-4-基)-2- (4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-9H-嘌呤(化合物 169)；2- (4-甲氧基芐基磺?；?-9-甲基-6-(吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物170)； 2-(4-甲氧基-3-硝基芐基磺?；?-9-甲基-6-(1-反式-丙烯基)-9H-嘌呤(化合物 171)；2- (4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物172)；或2-(3-氨基-4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-6-(1-反式-丙烯基)-9H-嘌呤(化合物 173)；、2- (4-甲氧基芐基磺酰基)-9-甲基-6- (2-噻吩基)-9H-嘌呤(化合物174)。
14.組合物，其包含權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥以及藥物可接受的助劑、稀釋劑或載體。
15.用于治療腫瘤的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥。
16.抗腫瘤劑，其包含權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥。
17.如權(quán)利要求16所述的抗腫瘤劑，其中所述腫瘤為肺癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、 胃癌、胰腺癌、肝癌、食道癌、腦腫瘤、卵巢癌、子宮癌、惡性黑色素瘤、腎癌、頭頸癌、皮膚癌、 膀胱癌、骨肉瘤、膽道癌、女陰癌、睪丸瘤、陰莖癌、直腸癌、縱隔腫瘤、尿路上皮癌、絨毛癌、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、惡性嗜鉻細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞瘤、惡性淋巴瘤、 白血病或多發(fā)性骨髓瘤。
全文摘要
本文公開的是新型嘌呤衍生物、其組合物、使用所述嘌呤衍生物治療腫瘤的方法以及使用所述嘌呤衍生物的抗腫瘤劑。具體地公開了由式(I)表示的化合物、其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥
文檔編號(hào)A61P35/00GK102459269SQ20108002934
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月28日
發(fā)明者佐藤秀樹, 加養(yǎng)知義, 增田麻奈美, 太田壯一, 小清水一郎, 松野俊行, 渡邊夕里子, 矢口信一, 簑輪佳枝, 鈴木敏彰, 高橋雅行, 齊藤賢一 申請人:全藥工業(yè)株式會(huì)社