專利名稱：能夠抑制前列腺素d合酶的哌嗪化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哌嗪化合物或其鹽，以及含有所述哌嗪化合物或其鹽作為活性成分的藥物組合物，并具體地涉及由于其造血前列腺素D合酶抑制作用而用于預(yù)防和/或治療過敏性疾病、炎性疾病和肌肉退行性疾病的試劑。
背景技術(shù)：
前列腺素D2(PGD2)為炎性介質(zhì)，其由抗原和免疫球蛋白E的結(jié)合而激活的肥大細(xì)胞大量產(chǎn)生和釋放(NPL 1)，并認(rèn)為其在解釋過敏性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。在哮喘的支氣管肺泡液中檢測(cè)到高濃度的P⑶2 (NPL 2)，并有報(bào)道稱支氣管狹窄是由哮喘患者而非健康個(gè)體吸入前列腺素D2而誘導(dǎo)(NPL 3)。在另一方面，將產(chǎn)生P⑶2的合酶稱為前列腺素D合酶。已知存在造血前列腺素D 合酶和脂質(zhì)運(yùn)載蛋白型(lipocalin-type)前列腺素D合酶這兩種不同類型的合酶。P⑶2 參與包括過敏癥的各種疾病的發(fā)病和惡化以及身體的調(diào)節(jié)機(jī)制，因此在各種疾病的治療中能夠抑制其過量產(chǎn)生的藥物制劑被認(rèn)為是非常有效的。人造血前列腺素D合酶(H-POTQ主要廣泛分布于胎盤、肺、胎兒肝臟、淋巴節(jié)、大腦、心臟、胸腺、骨髓和脾。此外，有報(bào)道稱它們?cè)谀X的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中、巨核細(xì)胞和皮膚的朗格漢氏細(xì)胞中，在肝臟中的庫普弗細(xì)胞中，在諸如樹狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞和Th2細(xì)胞的多種抗原呈遞細(xì)胞中以細(xì)胞水平表達(dá)。此外，鑒于H-PGDS在過敏性鼻炎的鼻粘膜或慢性竇炎的鼻息肉的肥大細(xì)胞或炎性細(xì)胞中高度表達(dá)的事實(shí)，認(rèn)為由H-PGDS產(chǎn)生的PGD2在諸如哮喘、鼻竇炎、皮炎和慢性阻塞性肺病的過敏性疾病的發(fā)病和惡化中發(fā)揮重要作用(NPL4)。此外，在通常不發(fā)生H-PGDS 表達(dá)的骨骼肌的壞死部分中證實(shí)H-PGDS表達(dá)(NPL5)。由于該原因，其表明由造血前列腺素 D合酶產(chǎn)生的PGD2參與了伴隨組織損傷的疾病，例如肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、 多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性阻塞性動(dòng)脈疾病(NPL6)。因此，期望發(fā)現(xiàn)H-PGDS抑制劑作為藥物制劑的應(yīng)用，所述藥物制劑作為對(duì)預(yù)防和 /或治療諸如由造血前列腺素D合酶或其代謝物產(chǎn)生的PGD2參與的過敏性疾病和炎性疾病以及肌肉壞死和外傷性腦損傷的疾病的試劑是有用的。有一些關(guān)于H-P⑶S抑制劑的報(bào)道(例如，PTL 1和2)，并且專利文獻(xiàn)3公開了具有與本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)相似的H-PGDS抑制劑。此外，已經(jīng)廣泛研究作為除H-PGDS抑制劑之外的有用藥理學(xué)試劑的哌嗪化合物。專利文獻(xiàn)4公開了具有呋喃基羰基哌嗪結(jié)構(gòu)的哌嗪化合物作為刺猬信號(hào) (hedgehog signaling)抑制劑。專利文獻(xiàn)5公開了多種哌嗪化合物作為與鉀通道相互作用的化合物。專利文獻(xiàn)6公開了具有哌嗪環(huán)的脲化合物作為對(duì)于治療脂肪酸酰胺水解酶參與的疾病有用的化合物。引用列表
專利文獻(xiàn)PTL 1 :W0 2007-007778PTL 2 :W0 2007-041634PTL 3 :W0 2008-122787PTL 4 :W0 2007-054623PTL 5 :W0 99/007672PTL 6 :W0 2008-023720非專利文獻(xiàn)NPL 1 J. Immunol.，129，1627-1631(1982)NPL 2 :N. Eng. J. Med.，315，800-804 (1986)NPL 3 :Ν· Eng. J.Med·，311，209-213 (1984)NPL 4 :Arch. Otolaryngol Head Neck Surg.，133，693-700 (2007)NPL 5 =Acta Neuropatho1. ,104,377-384(2002)NPL 6 :Am J Pathol.，174(5)，1735-1744(2009)發(fā)明_既述技術(shù)問題本發(fā)明的主要目的是提供在低劑量下對(duì)于前列腺素D合酶且特別是對(duì)于H-PGDS 表現(xiàn)出高抑制效果的新型化合物。本發(fā)明的另一從屬目的是提供幾乎沒有副作用且高安全性的藥物，所述藥物由于它在預(yù)防和/或治療由PGD2介導(dǎo)的疾病中的H-PGDS抑制作用而發(fā)揮作用，所述PGD2由合酶或其代謝物產(chǎn)生。問題的解決方案本發(fā)明者對(duì)具有H-PGDS抑制作用的化合物進(jìn)行廣泛研究并發(fā)現(xiàn)由通式(I)表示的新型哌嗪化合物對(duì)H-PGDS具有極其優(yōu)異的抑制作用。本發(fā)明者進(jìn)行進(jìn)一步的研究并完成本發(fā)明。如下文所述，本發(fā)明提供了哌嗪化合物、藥物組合物、前列腺素D合酶抑制劑以及用于預(yù)防和/或治療前列腺素D2或其代謝物參與的疾病的試劑。1.由通式(I)表示的哌嗪化合物或其鹽，
權(quán)利要求
1.哌嗪化合物或其鹽，其由通式(I)表示，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的哌嗪化合物或其鹽，其中 R1為甲基或乙基；R2為羥基、具有一個(gè)或多個(gè)飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)作為取代基的CV6烷基、-(C = 0)-N(R3) (R4)或-(C = 0)-0R5 ；R3和R4相同或不同，并各自代表氫或可具有一個(gè)或多個(gè)飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)作為取代基的Cp6烷基，或者R3和R4跟與其連接的氮原子一起可形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基； R5代表氫、甲基、乙基、叔丁基或芐基；以及 η為1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的哌嗪化合物或其鹽，其中 R1為甲基；R2為可具有嗎啉基、吡唑基或三唑基作為取代基的Ch烷基、-(C = O)-N(R3) (R4)或-(C =0)-0R5 ；且所述三唑基可具有一個(gè)或兩個(gè)取代基； R3和R4跟與其連接的氮原子一起可形成嗎啉基； R5代表氫、甲基或乙基；以及 η為2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的哌嗪化合物或其鹽，其中 R1為甲基；R2為可具有1，2，3-三唑基、3，5- 二甲基-1，2，4-三唑基和嗎啉基中的任何一個(gè)作為取代基的直鏈 Ch 烷基、-(C = 0) -N (R3) (R4)或 _ (C = 0) -OR5 ； R3和R4跟與其連接的氮原子一起可形成嗎啉基； R5代表氫或乙基；以及 η為2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的哌嗪化合物或其鹽，其選自N- (4- (4-羥基哌啶-1-基)-苯基)-4- ((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌嗪基)-羰基)氨基-4-苯基哌啶-4-羧酸， 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N44-(4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4- ((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N- (4- (4-嗎啉甲基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N44-(342-(l，2，4-三唑-1-基)-乙基)吡咯烷-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4- ((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N- (4- (4-嗎啉乙基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N44-(442-(l，2，3-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N44-(442-(l，2，4-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)巧44-(442-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)-乙基)哌啶-ι-基)-苯基)-ι-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4- -(吡唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)4-(444-(3-(1，2，4_三唑-1-基)-丙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N44-(4-(3-(l，2，3-三唑-1-基)-丙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-乙基吡咯-2-基)-羰基)-N44-(4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4- ((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N- (4- (4-哌啶-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)_羰基)-N44-(444-甲基哌嗪-1-基-羰基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)嗎啉乙基羰基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，以及4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N44-(4-(批啶-3-基甲基氨基甲?；?哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺。
6.藥物組合物，其包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至5所述的化合物或其藥物可接受的鹽，以及藥物可接受的載體。
7.前列腺素D合酶抑制劑，其包含有效量的權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽，以及藥物可接受的載體。
8.用于預(yù)防和/或治療前列腺素D2或其代謝物參與的疾病的試劑，所述試劑包含有效量的權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽，以及藥物可接受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的試劑，其中所述前列腺素D2或其代謝物參與的疾病為過敏性疾病、炎性疾病或肌肉退行性疾病。
10.用于預(yù)防和/或治療前列腺素D2或其代謝物參與的疾病的方法，所述方法包括向哺乳動(dòng)物給予用于預(yù)防或治療所述疾病的有效量的權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物。
11.權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療前列腺素D2或其代謝物參與的疾病的試劑中的用途。
12.用于預(yù)防和/或治療前列腺素D2或其代謝物參與的疾病的方法中的權(quán)利要求1至 5中任一權(quán)利要求所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及由通式(I)表示的哌嗪化合物或其鹽，其中R1為C1-6烷基；R2為羥基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的C1-6烷基、-(C＝O)-N(R3)(R4)或-(C＝O)-OR5；R3和R4相同或不同，并各自代表氫或可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的C1-6烷基，或者R3和R4跟與其連接的氮原子一起可形成飽和雜環(huán)基團(tuán)；R5為氫或可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的C1-6烷基；以及n為1或2。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102341385SQ20108000988
公開日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2010年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月9日
發(fā)明者北出誠(chéng), 山根敬子, 田中克尚, 里出良博, 重野和彥 申請(qǐng)人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社