專利名稱：抗腫瘤藥物鈀配合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種鈀配合物及其在治療癌癥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥已經(jīng)成為人類健康的主要威脅之一，且呈明顯上升趨勢(shì)，癌癥在美國(guó)已經(jīng)成 為最主要的死亡因素，在我國(guó)癌癥死亡率在城市中占各種死因的首位。因而我國(guó)已把抗癌 藥物的研究列為新藥開發(fā)的最重要的戰(zhàn)略性課題之一，研究新型的具有高效、低毒、高選擇 性的抗癌藥物成為藥物研究工作者長(zhǎng)期的目標(biāo)和任務(wù)?，F(xiàn)今順鉬已成為世界上用于治療癌 癥最為廣泛的3種藥物之一。盡管順鉬的應(yīng)用是成功的，但同時(shí)也存在許多缺點(diǎn)，使用它會(huì) 產(chǎn)生嚴(yán)重的腎、神經(jīng)和惡心嘔吐等毒副反應(yīng)；抗癌譜有限，對(duì)大多數(shù)的癌種無效；有的癌種 天生對(duì)順鉬就耐受，而有的癌種首次使用順鉬后即對(duì)順鉬產(chǎn)生耐藥性。這些缺點(diǎn)限制了順 鉬更為廣泛的應(yīng)用。順鉬出現(xiàn)后，鼓舞了許多化學(xué)工作者，先后合成了數(shù)千種鉬的配合物進(jìn) 行抗腫瘤活性評(píng)價(jià)，到目前為止約有30余個(gè)配合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但僅有卡鉬和奧沙 利鉬獲批準(zhǔn)廣泛地應(yīng)用于臨床。另外，還有幾個(gè)鉬配合物在少數(shù)幾個(gè)國(guó)家獲批準(zhǔn)上市例 如，奈達(dá)鉬在日本獲批準(zhǔn)用于治療頭頸部腫瘤等；樂鉬在德國(guó)獲批準(zhǔn)用于治療食道癌等。在貴金屬元素中，唯有鈀(II)與鉬(II)配合物具有相似或相同的結(jié)構(gòu)特征，即該 兩個(gè)金屬離子均采取dsp2雜化軌道方式與配體鍵合，均形成平面四邊形結(jié)構(gòu)配合物。由于 鈀(II)與鉬(II)配合物結(jié)構(gòu)的一致性，表現(xiàn)出具有相近或相似的化學(xué)性質(zhì)，因此，繼鉬抗 腫瘤配合物后，鈀(II)配合物作為潛在無機(jī)藥物的研究工作一直是一誘人的領(lǐng)域。1984 年，Gill指出鈀配合物具有較好的抗腫瘤活性，自此掀起了鈀配合物在抗腫瘤活性方面的 研究高潮。較早系統(tǒng)開展這方面工作的是印度科技大學(xué)和孟買腫瘤研究所的科技人員。 Puthraye報(bào)道了一系列[Pd(Bipy) (AA) ]n+(Bipy為2，2’-聯(lián)吡啶；AA為氨基酸根)配合物 對(duì)L1210淋巴白血病細(xì)胞、S180肉瘤、P388淋巴細(xì)胞及艾氏腹水腫瘤細(xì)胞的抑制活性，其中 部分配合物的活性明顯好于順鉬。Tusek-Bozic等研究了系列2-取代喹啉和Cl_或Br_與 鈀(II)的混配配合物對(duì)L1210、KB、Molt4/C8和CEM/0等腫瘤細(xì)胞的抑制活性，大部分配 合物顯示出較好的活性。我國(guó)學(xué)者對(duì)鈀配合物的抗腫瘤活性研究起步相對(duì)較晚。畢瓊斯等 研究了 [Pd(Phen) (AA)JCl (Phen為1，10-鄰菲啰啉；AA為氨基酸根)型配合物對(duì)Raji和 MCF-7細(xì)胞的毒性，對(duì)S180實(shí)體瘤的抑制作用也進(jìn)行了研究，得到了較好的試驗(yàn)結(jié)果；他們 進(jìn)一步研究了鈀(II )_葡聚糖_ 二齒胺配合物對(duì)大腸腺癌細(xì)胞增長(zhǎng)的抑制能力，結(jié)果顯 示，部分配合物與結(jié)構(gòu)相似的鉬配合物相比，有明顯的優(yōu)勢(shì)。南開大學(xué)Zhao等合成的由Se、 S調(diào)控甲基吡啶 乙二胺雙核鈀(II )配合物以及氯化-4-甲基(或羥基、氨基)吡啶合鈀 (II )配合物對(duì)L1210、HCT8、HL-60細(xì)胞的抑制活性，結(jié)果顯示，這些配合物的活性高于或 接近順鉬的活性。但迄今為止有關(guān)磺酰化去質(zhì)子氨基酸二陰離子/二胺合鈀配合物的抗癌 活性研究國(guó)內(nèi)外尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一類新的具有藥用價(jià)值的鈀配合物；本發(fā)明目的之二是提供目的一所述鈀配合物在制備治療癌癥的藥物的用途。本發(fā)明目的之三是提供目的一所述鈀配合物的制備方法。 式中取代基N——N獨(dú)立選自脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺以及各 種取代的芳香族二胺；式中禮或&獨(dú)立選自氫、取代或未取代的支鏈、直鏈或者環(huán)狀脂肪族 烴、芳基、非芳族或芳族的雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選的取代基N——N獨(dú)立選自芳香族二胺；優(yōu)選的R1或R2獨(dú)立選自環(huán)狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族的雜環(huán)基團(tuán)。更優(yōu)選的R1或R2獨(dú)立選自芳基或芳族的雜環(huán)基團(tuán)。本發(fā)明特別優(yōu)選的鈀配合物化學(xué)式和化學(xué)名稱是[Pd(Bipy) (Tsala-N, 0)] · 1· 5H20，(2，2，-聯(lián)吡啶對(duì)甲苯磺酰 _L_ 丙氨酸二陰離 子合鈀，a)，[Pd(Bipy) (Tsval-N, 0)]，(2，2’ -聯(lián)吡啶對(duì)甲苯磺酰_L_纈氨酸二陰離子合鈀， b)，[Pd(Bipy) (Tsleu-N, 0)]，(2，2’ -聯(lián)吡啶對(duì)甲苯磺酰_L_亮氨酸二陰離子合鈀，
C)，[Pd(Bipy) (Tsphe-N，0) ]，(2，2’-聯(lián)吡啶對(duì)甲苯磺酰-L-苯丙氨酸二陰離子合鈀， d)，[Pd(Phen) (Tsala-N, 0)] · 2· 5Η20，(1，10-鄰菲啰啉對(duì)甲苯磺酰 _L_ 丙氨酸二陰 離子合鈀，e)，[Pd(Phen) (Tsval-N, 0)] · H2O, (1，10-鄰菲啰啉對(duì)甲苯磺酰_L_纈氨酸二陰離子 合鈀，f)，[Pd(Phen) (Tsleu-N, 0)] · H2O, (1，10-鄰菲啰啉對(duì)甲苯磺酰_L_亮氨酸二陰離子 合鈀，g)，[Pd(Phen) (Tsphe-N, 0)] · 2H20，(1，10-鄰菲啰啉對(duì)甲苯磺酰 _L_ 苯丙氨酸二陰 離子合鈀，h)，[Pd(en) (Tsile-Ν,Ο)] -H2O,(乙二胺對(duì)甲苯磺酰_L_異亮氨酸二陰離子合鈀，i)，[Pd(en) (Tsala-N, 0) ] · H2O,(乙二胺對(duì)甲苯磺酰_L_丙氨酸二陰離子合鈀，j)，[Pd(Biqu) (Tsser-N, 0)]，(聯(lián)喹啉對(duì)甲苯磺酰_L_絲氨酸二陰離子合鈀，k)，[Pd(Biqu) (Tsala-N, 0)]，(聯(lián)喹啉對(duì)甲苯磺酰_L_丙氨酸二陰離子合鈀，1)最優(yōu)選的，本發(fā)明鈀配合物是
[Pd (Bipy) (Tsala-N，0) ] · 1. 5H20 (a)，[Pd (Bipy) (Tsval—N，0) ] (b)，[Pd (Bipy) (Tsleu-N，0) ] (c)，
[Pd (Bipy) (Tsphe-N，0) ] (d)，[Pd (Phen) (Tsala-N, 0) ] · 2. 5H20 (e)，
[Pd (Phen) (Tsval-N，0) ] · H2O (f)，[Pd (Phen) (Tsleu-N, 0) ] · H2O (g)，[Pd (Phen) (Tsphe-N, 0) ] · 2H20 (h) ·本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供鈀配合物的制備方法。所述制法，包括以下步驟①將氯亞鈀酸鉀與NN加入反應(yīng)瓶中，向其中加入10 30ml體積比為1 1 4 的乙醇水溶液，攪拌條件下升溫至35 60°C，反應(yīng)2 8小時(shí)后，冷卻至室溫。過濾溶液得 到的沉淀物用1 1 4的乙醇水溶液洗滌，真空干燥。②將磺?；陌被崛苡?0 40ml的體積比為1 1 5的甲醇水溶液中，將 步驟①所得沉淀物加入到上述溶液中，攪拌條件下升溫至35 80°C，反應(yīng)2 15個(gè)小時(shí)， 整個(gè)反應(yīng)過程中，用NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值保持在7 13之間。冷卻至室溫，待溶劑自然 揮發(fā)，析出沉淀，用1 1 4的乙醇水溶液洗滌，真空干燥。步驟①中，氯亞鈀酸鉀取代基NN = Immol 1 6mmol。所得的沉淀物磺酰 化的氨基酸=Immol 1.0 2. Ommol。本發(fā)明的鈀配合物的制備方法可以用下列化學(xué)反應(yīng)式表示 本發(fā)明所用原料的純度只要達(dá)到化學(xué)純以上即可，來源均可從市場(chǎng)購(gòu)得。本發(fā)明所述鈀配合物還包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài) 的物質(zhì)。本發(fā)明的鈀配合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì) 可以是它們的堿金屬、堿土金屬或銨類物質(zhì)的鹽，如果必要，也可以是酸式鹽，如鹽酸、硫 酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、丁二烯酸、乳酸、乳糖酸、富馬酸等 藥學(xué)上常用的酸形成的鹽。溶劑化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。本發(fā)明另一個(gè)目的在于提供含有本發(fā)明鈀配合物的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物必要時(shí)可含有藥物可接受的載體。
本發(fā)明的組合物，在制成藥劑時(shí)可以制成任何可藥用的劑型，這些劑型包括片 齊 、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒 齊 、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)?、噴霧 劑、滴劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的是注射劑型，如凍干粉針劑，注射液，大輸液，小水針，注射 用乳劑等。本發(fā)明的藥物組合物，在制成藥物制劑時(shí)，可按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備。本發(fā)明的藥物組合物，在制成藥物制劑時(shí)，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形 齊U，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤(rùn)劑，必要時(shí) 可對(duì)片劑進(jìn)行包衣。適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包 括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸 鎂。適宜的藥物可接受的濕潤(rùn)劑包括十二烷基硫酸鈉?？赏ㄟ^混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活 性物質(zhì)分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中。口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑， 或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含 有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基 纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉 伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性 酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需 要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。對(duì)于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無菌載體。根據(jù)載體 和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質(zhì)溶解在一種載 體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉 齊U、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這 種組合物冰凍，并在真空下將水除去。本發(fā)明的藥物制劑，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體， 所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸 半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸 鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥 芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其 衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性 齊IJ、聚乙二醇、環(huán)糊精、β _環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的藥物制劑在使用時(shí)根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日服三次，每次 1-20劑，如1-20?；蚱?。本發(fā)明的藥物組合物，可以是單位劑量形式，在制成藥劑時(shí)，單位劑量的藥劑 可含有本發(fā)明的鈀配合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì) 0. I-IOOOmg,占單位制劑總重量的0. 1-99. 9%，其余為藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體以重量計(jì)可以是制劑總重量的0. 1-99. 9%。本發(fā)明還提供了所述鈀配合物在治療癌癥方面的應(yīng)用。通過以下實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果。試驗(yàn)、本發(fā)明所述配合物與順鉬體外抗腫瘤活性的比較實(shí)驗(yàn)中取樣量均采用毫摩爾數(shù)量級(jí)。細(xì)胞株人急性早幼粒白血病細(xì)胞(HL-60)、人胃癌細(xì)胞(BGC-823)、人肝癌細(xì)胞 (Bel-7402)和人鼻咽癌細(xì)胞(KB)；所試藥品編號(hào)為(a) (h)和順鉬。測(cè)試方法①改良的MTT法取處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的人急性早幼粒白血病細(xì)胞HL-60，將細(xì)胞濃度調(diào)整為2 X IO4 個(gè)/ml，加入96孔培養(yǎng)板，90μ 1/孔，在培養(yǎng)箱中放置待貼壁后再加藥。陰性對(duì)照為等體積 的生理鹽水，陽性對(duì)照為順鉬。每個(gè) 孔分別加入10 μ 1不同濃度的樣品。陰性對(duì)照為等體 積的生理鹽水，陽性對(duì)照為順鉬，加樣組和對(duì)照組均設(shè)4個(gè)復(fù)孔，細(xì)胞在溫度37°C，5% CO2 的培養(yǎng)箱中，分別孵育48小時(shí)之后，加入MTT (5mg/mL, Sigma)，10 μ 1/孔.繼續(xù)培養(yǎng)4小時(shí) 后，加入三聯(lián)液[10% SDS-5%異丁醇-0.012mol/L HCl (w/v/v) ]，100 μ 1/孔，放置過夜后， 分別用酶標(biāo)儀(Bio-Rad3550，美國(guó))在570nm波長(zhǎng)下測(cè)定各孔的OD值。②SRB 方法取處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的人胃癌細(xì)胞BGC-823，人肝癌細(xì)胞(Bel-7402)和人鼻咽癌 細(xì)胞(KB)，將細(xì)胞濃度調(diào)整為 2X104 個(gè)/ml(BGC-823)，3X104f/ml(EJ)，6X104f/ ml (MCF-7)和5 X IO4個(gè)/ml (HCT-8)加入96孔培養(yǎng)板，180 μ 1/孔，培養(yǎng)過夜后再加藥。陰 性對(duì)照為等體積的生理鹽水，陽性對(duì)照為順鉬。每個(gè)孔分別加入20 μ 1不同濃度的樣品。 加樣組和對(duì)照組均設(shè)4個(gè)復(fù)孔，細(xì)胞在溫度37°C，5% CO2的培養(yǎng)箱中，分別孵育48小時(shí)之 后，棄去培養(yǎng)液，加入100 μ 1/孔10%的三氯乙酸，4°C固定1小時(shí)，棄去三氯乙酸，流動(dòng)水 洗五遍后，加入100 μ 1/孔0.4%的SRB溶液，室溫放置10分鐘，棄去SRB，用的乙酸溶 液洗至浮色褪掉，晾干，加入100 μ 1/孔IOmM的Tris溶液，分別用酶標(biāo)儀(Bio-Rad 3550， 美國(guó))在540nm波長(zhǎng)下測(cè)定各孔的OD值。數(shù)據(jù)處理細(xì)胞存活率(％ )=加藥孔的實(shí)際OD值/陰性對(duì)照孔的OD值；細(xì)胞抑制率(％ ) = 100% -細(xì)胞存活率(％ )；在測(cè)試濃度范圍內(nèi)通過軟件計(jì)算其IC5tl.實(shí)驗(yàn)結(jié)果詳見表1。結(jié)論配合物(a h)對(duì)所測(cè)試的四種人的腫瘤細(xì)胞增殖表現(xiàn)出不同程度的抑制 作用，其中配合物(g)對(duì)BGC-823、Bel-7402和KB三種人的腫瘤細(xì)胞株的活性明顯好于順鉬。表1鈀配合物的體外抗腫瘤活性(η = 5) 本發(fā)明的所述的鈀配合物及其藥物組合物在治療腫瘤方面具有顯著的效果。另 外，本發(fā)明的制備工藝簡(jiǎn)單，便于操作，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但不作為限制。實(shí)施例1、本發(fā)明所述配合物[Pd(Bipy) (Tsala-N, 0)] 1. 5H20(a)及其制備①將市售氯亞鈀酸鉀與2，2’_聯(lián)吡啶按照摩爾比1 1的量溶于一定量的體積比 為1 1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol L—1的HC1，在攪拌條件下，48°C下反應(yīng)2小時(shí)， 生成黃色沉淀。然后分別用水和無水乙醇洗4次，然后在真空條件下烘干。②稱取一定量的丙氨酸(Ala)溶于水溶液中，加入2倍摩爾量的NaOH溶液；攪拌 澄清后加入與丙氨酸等摩爾量的對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)，在25°C條件下攪拌直至體系pH為 8 9，停止攪拌，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3 4，析出白色晶體，過濾重結(jié)晶，真空干燥。③將步驟①和②得到的產(chǎn)物按照摩爾比為1 2的量加入到體積比為1 1的甲 醇水溶液中，攪拌條件下升溫至48°C，反應(yīng)2小時(shí)，整個(gè)過程中用NaOH溶液保持體系pH值 為8 9。靜置一段時(shí)間后，溶液析出黃色晶體，為產(chǎn)物[Pd(Bipy) (Tsala-N，0)]，過濾，乙 醇水洗3-5次，真空干燥。實(shí)施例2、發(fā)明所述配合物[Pd(Bipy) (Tsval-N, 0) ] (b)及其制備①將市售氯亞鈀酸鉀與2，2’_聯(lián)吡啶按照摩爾比1 1的量溶于一定量的體積比 為1 1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol L—1的HC1，在攪拌條件下，48°C下反應(yīng)2小時(shí)， 生成黃色沉淀。然后分別用水和無水乙醇洗4次，然后在真空條件下烘干。②稱取一定量的纈氨酸(Val)溶于水溶液中，加入2倍摩爾量的NaOH溶液；攪拌 澄清后加入與纈氨酸等摩爾量的對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)，在25°C條件下攪拌直至體系pH為 8 9，停止攪拌，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3 4，析出白色晶體，過濾重結(jié)晶，真空干燥。③將步驟①和②得到的產(chǎn)物按照摩爾比為1 2的量加入到體積比為1 1的甲 醇水溶液中，攪拌條件下升溫至48°C，反應(yīng)2小時(shí)，整個(gè)過程中用NaOH溶液保持體系pH值 為8 9。靜置一段時(shí)間后，溶液析出黃色晶體，為產(chǎn)物[Pd(Bipy) (Tsval-N，0)]，過濾，乙 醇水洗3-5次，真空干燥。
實(shí)施例3、發(fā)明所述配合物[Pd(Bipy) (Tsleu-N, 0) ] (c)及其制備①將市售氯亞鈀酸鉀與2，2’_聯(lián)吡啶按照摩爾比1 1的量溶于一定量的體積比 為1 1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol L—1的HC1，在攪拌條件下，48°C下反應(yīng)2小時(shí)， 生成黃色沉淀。然后分別用水和無水乙醇洗4次，然后在真空條件下烘干。②稱取一定量的亮氨酸(Leu)溶于水溶液中，加入2倍摩爾量的NaOH溶液；攪拌 澄清后加入與亮氨酸等摩爾量的對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)，在25°C條件下攪拌直至體系pH為 8 9，停止攪拌，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3 4，析出白色晶體，過濾重結(jié)晶，乙醇水 洗3-5次，真空干燥。③將步驟①和②得到的產(chǎn)物按照摩爾比為1 2的量加入到體積比為1 1的 甲醇水溶液中，攪拌條件下升溫至48°C，反應(yīng)2小時(shí)，整個(gè)過程中用NaOH溶液保持體系pH 值為8 9。靜置一段時(shí)間后，溶液析出黃色晶體，為產(chǎn)物[Pd(Bipy) [Pd(Bipy) (Tsleu-N, 0)]]，過濾，真空干燥。實(shí)施例4、發(fā)明所述配合物[Pd(Bipy) (Tsphe-N，0) ] (d)及其制備①將市售氯亞鈀酸鉀與2，2’_聯(lián)吡啶按照摩爾比1 1的量溶于一定量的體積比 為1 1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol L—1的HC1，在攪拌條件下，48°C下反應(yīng)2小時(shí)， 生成黃色沉淀。然后分別用水和無水乙醇洗4次，然后在真空條件下烘干。②稱取一定量的苯丙氨酸(Phe)溶于水溶液中，加入2倍摩爾量的NaOH溶液；攪 拌澄清后加入與苯丙氨酸等摩爾量的對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)，在25°C條件下攪拌直至體系 pH為8 9，停止攪拌，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3 4，析出白色晶體，過濾重結(jié)晶，真 空干燥。③將步驟①和②得到的產(chǎn)物按照摩爾比為1 2的量加入到體積比為1 1的甲 醇水溶液中，攪拌條件下升溫至48°C，反應(yīng)2小時(shí)，整個(gè)過程中用NaOH溶液保持體系pH值 為8 9。靜置一段時(shí)間后，溶液析出黃色晶體，為產(chǎn)物[Pd(Bipy) (Tsphe-N，0)]，過濾，乙 醇水洗3-5次，真空干燥。實(shí)施例5、發(fā)明所述配合物[Pd(Phen) (Tsala-N, 0) ] 2. 5H20(e)及其制備①將市售氯亞鈀酸鉀與1，10-鄰菲啰啉按照摩爾比1 1的量溶于一定量的體積 比為1 1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol -L"1的HC1，在攪拌條件下，48°C下反應(yīng)2小時(shí)， 生成黃色沉淀。然后分別用水和無水乙醇洗4次，然后在真空條件下烘干。②稱取一定量的丙氨酸(Ala)溶于水溶液中，加入2倍摩爾量的NaOH溶液；攪拌 澄清后加入與丙氨酸等摩爾量的對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)，在25°C條件下攪拌直至體系pH為 8 9，停止攪拌，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3 4，析出白色晶體，過濾重結(jié)晶，真空干
>]f§K o③將步驟①和②得到的產(chǎn)物按照摩爾比為1 2的量加入到體積比為1 1的甲 醇水溶液中，攪拌條件下升溫至48°C，反應(yīng)2小時(shí)，整個(gè)過程中用NaOH溶液保持體系pH值 為8 9。靜置一段時(shí)間后，溶液析出黃色晶體，為產(chǎn)物[Pd(Phen) (Tsala-N，0)] 2. 5H20， 過濾，乙醇水洗3-5次，真空干燥。實(shí)施例6、發(fā)明所述配合物[Pd(Phen)TSVal-N，0] H20(f)及其制備①將市售氯亞鈀酸鉀與1，10-鄰菲啰啉按照摩爾比1 1的量溶于一定量的體積 比為1 1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol -L"1的HC1，在攪拌條件下，48°C下反應(yīng)2小時(shí)，生成黃色沉淀。然后分別用水和無水乙醇洗4次，然后在真空條件下烘干。②稱取一定量的纈氨酸(Val)溶于水溶液中，加入2倍摩爾量的NaOH溶液；攪拌 澄清后加入與纈氨酸等摩爾量的對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)，在25°C條件下攪拌直至體系pH為 8 9，停止攪拌，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3 4，析出白色晶體，過濾重結(jié)晶，真空干燥。③將步驟①和②得到的產(chǎn)物按照摩爾比為1 2的量加入到體積比為1 1的甲 醇水溶液中，攪拌條件下升溫至48°C，反應(yīng)2小時(shí)，整個(gè)過程中用NaOH溶液保持體系pH值 為8 9。靜置一段時(shí)間后，溶液析出黃色晶體，為產(chǎn)物[Pd(Phen)TSVal-N，0] *H20，過濾， 乙醇水洗3-5次，真空干燥。實(shí)施例7、發(fā)明所述配合物[Pd(Phen) (Tsleu-N, 0) ] H20(c)及其制備①將市售氯亞鈀酸鉀與1，10-鄰菲啰啉按照摩爾比1 1的量溶于一定量的體積 比為1 1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol -L"1的HC1，在攪拌條件下，48°C下反應(yīng)2小時(shí)， 生成黃色沉淀。然后分別用水和無水乙醇洗4次，然后在真空條件下烘干。②稱取一定量的亮氨酸(Leu)溶于水溶液中，加入2倍摩爾量的NaOH溶液；攪拌 澄清后加入與甘氨酸等摩爾量的對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)，在25°C條件下攪拌直至體系pH為 8 9，停止攪拌，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3 4，析出白色晶體，過濾重結(jié)晶，真空干
>]f§K o③將步驟①和②得到的產(chǎn)物按照摩爾比為1 2的量加入到體積比為1 1的甲 醇水溶液中，攪拌條件下升溫至48°C，反應(yīng)2小時(shí)，整個(gè)過程中用NaOH溶液保持體系pH值 為8 9。靜置一段時(shí)間后，溶液析出黃色晶體，為產(chǎn)物[Pd(Phen) (Tsleu-N, 0) ] H20，過 濾，乙醇水洗3-5次，真空干燥。實(shí)施例8、發(fā)明所述配合物[Pd(Phen) (Tsphe-N, 0)] 2H20(g)及其制備①將市售氯亞鈀酸鉀與1，10-鄰菲啰啉按照摩爾比1 1的量溶于一定量的體積 比為1 1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol -L"1的HC1，在攪拌條件下，48°C下反應(yīng)2小時(shí)， 生成黃色沉淀。然后分別用水和無水乙醇洗4次，然后在真空條件下烘干。②稱取一定量的苯丙氨酸(Phe)溶于水溶液中，加入2倍摩爾量的NaOH溶液；攪 拌澄清后加入與苯丙氨酸等摩爾量的對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)，在25°C條件下攪拌直至體系 pH為8 9，停止攪拌，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3 4，析出白色晶體，過濾重結(jié)晶，真 空干燥。③將步驟①和②得到的產(chǎn)物按照摩爾比為1 2的量加入到體積比為1 1的甲 醇水溶液中，攪拌條件下升溫至48°C，反應(yīng)2小時(shí)，整個(gè)過程中用NaOH溶液保持體系pH值 為8 9。靜置一段時(shí)間后，溶液析出黃色晶體，為產(chǎn)物[Pd(Phen) (Tsphe-N, 0) ] .2H20，過 濾，乙醇水洗3-5次，真空干燥。實(shí)施例9、實(shí)施例1-8中所述的配合物的元素分析數(shù)據(jù)見表2。表2配合物的元素分析數(shù)據(jù)
配合物顏色實(shí)驗(yàn)值(理論值)(％) 實(shí)施例1-8中所述的配合物的iNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)[Pd (Bipy) (Tsala-N, 0) ] 1. 5H20 (a)NMR(600MHz，CDC13，25°C ) 8 1. 60 (d, J = 7. 2, 3H, CH3), 2. 40 (s, 3H, ArCH3), 3. 79 (q, J = 1.2，1H, CH)，7. 27 (s, 1H, ArH)，7. 28 (s, 1H, ArH)，7. 52-7. 47 (m, 1H, ArH)， 7. 55 (m, 1H, ArH)，7. 94 (m, 1H, ArH)，8. 03 (s, 1H, ArH)，8. 04 (s, 1H, ArH)，8. 08 (d，J = 7. 7， 1H, ArH)，8. 38 (td, J = 7. 9，1. 5，1H，ArH)，8. 41 (d，J = 5. 5，1H, ArH)，8. 61 (d，J = 7. 9，1H, ArH), 9. 13 (d, J = 5. 6，1H, ArH). ESI-MS :526. 1 [M+Na] +.[Pd (Bipy) (Tsval-N, 0) ] (b)NMR(600MHz, CDC13，25°C ) 8 1. 06 (d, J = 6.8，3H，CH3), 1. 30 (t, J = 10. 8, 3H, CH3)，2. 31 (m, 1H, CH)，2. 37 (s, 3H, ArCH3)，3. 60 (d, J = 5. 4，1H, CH)，7. 24 (s, 1H, ArH)， 7. 25 (s, 1H, ArH), 7. 53 (m, 1H, ArH), 7. 58 (m, 1H, ArH), 8. 02 (m, 1H, ArH), 8. 06 (d, J = 8. 1， 3H, ArH)，8. 29 (m, 1H, ArH)，8. 42 (d，J = 8. 0，1H, ArH)，8. 48 (dd, J = 5. 4，1. 0，1H, ArH)， 9. 26 (dd, J = 5. 6,0. 9,1H, ArH). ESI-MS 554. 0 [M+Na]+. Pd (Bipy) (Tsleu-N, 0) ] (c)NMR (600MHz, DMS0，25°C ) 8 0. 73 (d, J = 6. 5，3H，CH3)，0. 88 (d, J = 6. 7，3H， CH3)，1. 53 (m, 1H, CH)，1. 92-1. 84 (m, 1H, CH2)，2. 13-2. 05 (m, 1H, CH2)，2. 36 (s, 3H, ArCH3)， 3. 48 (dd, J = 10. 4,4. 3,1H, CH)，7. 29 (s, 1H, ArH)，7. 30 (s, 1H, ArH)，7. 80 (m, 1H, ArH)，
7.91-7. 86 (m, 1H, ArH) ,7. 94 (s, 1H, ArH) ,7. 95 (s, 1H, ArH) ,8. 31 (dd, J = 5. 5,0.9，1H， ArH)，8. 38 (m, 2H, ArH)，8. 58 (d，J = 7. 6，1H, ArH)，8. 62 (d，J = 8. 0，1H, ArH)，8. 97 (dd, J =5. 7，1. 0，1H, ArH). ESI-MS :568. 1[M+Na]+.[Pd (Bipy) (Tsphe-N, 0) ] (d)'HNMR (600MHz, CDC13, 25°C ) 8 2. 53-2. 26 (m, 3H, ArCH3)，3. 07-2. 98 (m, 1H, CH2)， 3. 34 (m, 1H, CH2)，4. 11—4. 01 (m，1H，CH)，6. 75 (d, J = 6. 1，1H，ArH), 6. 78 (t, J = 7. 2，2H， ArH), 7. 18(d, J = 7. 9，2H，ArH)，7. 22(d, J = 5. 0，2H，ArH)，7. 53-7. 43 (m, 2H, ArH), 7. 87 (t, J = 7. 9，2H，ArH), 7. 91 (dd, J = 15. 1,7. 5，1H, ArH), 7. 97 (d, J = 8. 4，1H, ArH), 8. 18 (d, J =4. 9，1H，ArH)，8. 36-8. 27 (m, 1H, ArH) ,8. 52-8. 41 (m, 1H, ArH)，9. 04 (d，J = 6. 9，1H，ArH). ESI-MS :602. 1[M+Na]+.[Pd (Phen) (Tsala-N, 0) ] 2. 5H20 (e)NMR(600MHz，CDC13，25°C ) 8 1. 75 (d, J = 7. 2，3H，CH3)，2. 38 (d, J = 21. 3，3H， ArH3)，4. 04 (q，J = 7. 2，1H, ArH)，7. 23 (s, 1H, ArH)，7. 24 (s, 1H, ArH)，7. 87 (dd, J = 8. 2， 5. 1，1H，ArH), 7. 95 (dd, J = 8. 2,5.3，1H，ArH), 8. 08—8. 01 (m，2H，ArH), 8. 15 (s, 1H, ArH),
8.17 (s，lH,ArH) ,8. 59(dd, J = 8. 2，1. 2，lH,ArH) ,8. 63(dd, J = 8. 2，1. 3，lH,ArH) ,8. 94 (d, J = 5. 1，1H，ArH), 9. 70 (d, J = 5. 3，1H，ArH). ESI-MS 550. 0 [M+Na]+.[Pd (Phen) (Tsval-N, 0) ] H20 (f)NMR(600MHz, CDC13，25°C ) 6 1. 23 (t, J = 11. 5，3H，CH3)，1. 41 (d, J = 6. 7， 3H, CH3)，2. 35 (s, 3H, ArCH3)，2. 39 (m, 1H, CH)，3. 79 (d，J = 5. 3，1H, CH)，7. 21 (s，1H, ArH)，
7.22 (s, 1H, ArH) ,7. 86 (dd, J = 8. 2,5.1，1H，ArH) ,7. 97 (dd, J = 8. 2,5.3，1H，ArH),
8.08-8. 01 (m, 2H, ArH)，8. 15 (s, 1H, ArH)，8. 16 (s, 1H, ArH)，8. 60 (dd, J = 8. 2，1. 3，1H， ArH), 8. 62(dd，J = 8. 2，1. 3，1H，ArH)，8. 91 (dd，J = 5. 1，1. 3，1H，ArH)，9. 71 (dd，J = 5.2，1. 3，1H, ArH). ESI-MS :578. 1[M+Na]+.[Pd (Phen) (Tsleu-N，0) ] · H2O (g)1H NMR(600MHz, CDCl3, 25 °C ) δ 0. 98(s,3H, CH3)，0. 99 (s，3H，CH3)，1. 84 (m，1H， CH)，2. 16-2. 09 (m, 1H, CH2)，2. 26 (m, 1H, CH2)，2. 35 (s, 3H, ArCH3)，3. 95 (dd, J = 10. 3,4. 2, 1H, CH), 7. 22 (s，1Η, ArH), 7. 23 (s, 1Η, ArH), 7. 86 (dd, J = 8. 2,5. 1,1Η, ArH), 7. 95 (dd, J =8. 2，5. 2，1Η，ArH)，8. 08-8. 01 (m, 2Η, ArH)，8. 14 (s, 1Η, ArH)，8. 16 (s, 1Η, ArH)，8. 59 (m, 1H, ArH), 8. 64-8. 61 (m, 1H, ArH), 8. 89 (dd, J = 5· 0，1· 1，1Η, ArH), 9. 68-9. 63 (m, 1Η, ArH). ESI-MS :592. 0[M+Na]+. [Pd (Phen) (Tsphe—N，0) ] · 2Η20 (h)1H NMR(600MHz, CDCl3, 25 "C ) δ 2. 35(s,3H, ArCH3), 3. 16 (dd, J = 13. 2,5. 6, 1Η, CH2)，3. 42 (dd, J = 13. 2,4. 5,1Η, CH2)，4. 34 (dd, J = 5. 4，4. 7，1H, CH)，6. 32 (t，J =
7.4，1H, ArH)，6. 57 (t，J = 7. 6，2H, ArH)，7. 19 (s, 1H, ArH)，7. 21 (s，1H, ArH)，7. 34 (s, 1H, ArH), 7. 35 (s，1H, ArH), 7. 79 (dd, J = 8. 2，5. 1，1H, ArH), 7. 93 (dd, J = 8. 2,5. 2，1H, ArH)，
8.03-7. 97(m，2H，ArH) ,8. 06 (s, 1H, ArH) ,8. 07 (s, 1H, ArH), 8. 55 (dd, J = 4. 3，1. 3，1H, ArH)，8. 57 (dd, J = 4. 3，1. 2，1H，ArH)，8. 66 (dd, J = 5. 0，1. 2，1H，ArH)，9. 57 (dd, J = 5. 2， 1. 1，1H, ArH). ESI-MS 626. 1[M+Na]+.實(shí)施例10、配合物[Pd(Phen) (TspheNO) ] · 2H20(h)的單晶
配合物[Pd(Phen)(TspheNO) ] · 2H20(h)的分子結(jié)構(gòu)(H2O 省略)
表4、配合物[Pd(Phen) (TspheNO) ] · 2H20(h)的部分鍵長(zhǎng)(義)和鍵角(° ) 表5、配合物[Pd(Phen) (TspheNO) ] · 2H20(h)的經(jīng)體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 實(shí)施例11、膠囊劑的制備處方
本發(fā)明配合物a240g微晶纖維素素40g滑石粉1.4%3%聚維酮乙醇溶液 適量 共制成1000粒將化合物a粉碎，過80目篩，取處方量化合物a與處方量微晶纖維素混合均勻，加 3%聚維酮乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，60°C干燥30-45分鐘(所得顆粒用手緊握干 顆粒，手放松致顆粒不應(yīng)粘結(jié)成團(tuán)，手掌也不應(yīng)有細(xì)粉粘附或以食指和拇指顆粒捻搓時(shí)應(yīng) 立即粉碎，無潮濕感)整粒，加入滑石粉，混勻，充于1號(hào)膠囊中，即得每粒含240mg化合物
a膠囊。實(shí)施例12、片劑處方本發(fā)明配合物b480g微晶纖維素40g滑石粉1.4%3%聚維酮乙醇溶液 適量共制成 1000片將化合物b粉碎，過80目篩，取處方量化合物b與處方量微晶纖維素混合均勻，加 3%聚維酮乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，60°C干燥30-45分鐘(所得顆粒用手緊握干 顆粒，手放松致顆粒不應(yīng)粘結(jié)成團(tuán)，手掌也不應(yīng)有細(xì)粉粘附或以食指和拇指顆粒捻搓時(shí)應(yīng) 立即粉碎，無潮濕感)整粒，加入滑石粉，混勻，壓片。實(shí)施例13、顆粒劑處方本發(fā)明配合物c 120g微晶纖維素40g滑石粉1.4%3%聚維酮乙醇溶液 適量共制成 250袋將化合物c粉碎，過80目篩，取處方量化合物c與處方量微晶纖維素混合均勻，加 3%聚維酮乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，60°C干燥30-45分鐘(所得顆粒用手緊握干 顆粒，手放松致顆粒不應(yīng)粘結(jié)成團(tuán)，手掌也不應(yīng)有細(xì)粉粘附或以食指和拇指顆粒捻搓時(shí)應(yīng) 立即粉碎，無潮濕感)整粒，裝袋。實(shí)施例14、注射用凍干粉針的制備本發(fā)明配合物a 20g甘露醇IOOg工藝①取IOOOml注射用水置配液缸中，加入處方全量的甘露醇，攪拌至溶解；② 加入處方量的化合物a，攪拌至溶解；再用0. 22 μ m的微孔濾膜精濾至澄明；③灌封于西林 瓶中；④冷凍干燥(預(yù)凍，使溫度下降至-40°C，兩小時(shí)后以每分鐘0. 15°C的升溫速率將溫 度升至_5°C，在此溫度下升華干燥10小時(shí)，再以每分鐘0. 40C的升溫速率將溫度升至40°C，在此溫度下干燥7 10小時(shí))；⑤壓蓋，貼標(biāo)簽，包裝，檢驗(yàn)合格后即得成品。實(shí)施例15、注射液的制備本發(fā)明配合物b 20g甘露醇IOOg工藝①取IOOOml注射用水置配液缸中，加入處方全量的甘露醇，攪拌至溶解；②加入處方量的化合物b，攪拌至溶解；再用0. 22 μ m的微孔濾膜精濾至澄明；③灌封于西林 瓶中，壓蓋，貼標(biāo)簽，包裝，檢驗(yàn)合格后即得成品。實(shí)施例16、注射液的制備本發(fā)明配合物c 8g甘露醇IOOg工藝①取IOOOml注射用水置配液缸中，加入處方全量的甘露醇，攪拌至溶解；② 加入處方量的化合物c，攪拌至溶解；再用0. 22 μ m的微孔濾膜精濾至澄明；③灌封于西林 瓶中，壓蓋，貼標(biāo)簽，包裝，檢驗(yàn)合格后即得成品。
權(quán)利要求
一種鈀配合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式如下式中，取代基N-N獨(dú)立的選自脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺或取代的芳香族二胺，R1，R2獨(dú)立的選自取代或未取代的支鏈、直鏈或者環(huán)狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族的雜環(huán)基團(tuán)。FSA00000151125600011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鈀配合物，其特征在于，取代基N-N選自芳香族二胺，R1,R2選 自環(huán)狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族的雜環(huán)基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鈀配合物，其特征在于，R1或R2選自芳基或芳族的雜環(huán)基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鈀配合物，其特征在于，具體化學(xué)式如下 [Pd(Bipy) (Tsala-N，0)] · 1· 5H20,[Pd(Bipy)(Tsval-N, 0)]， [Pd(Bipy)(Tsleu-N，0)]， [Pd(Bipy)(Tsphe-N，0)]， [Pd (Phen) (Tsala-N, 0)] · 2. 5H20, [Pd (Phen)(Tsval-N, 0)] · H2O, [Pd (Phen)(Tsleu-N, 0)] · H2O, [Pd (Phen)(Tsphe-N, 0)] · 2H20, [Pd(en) (Tsile-N, 0)] · H2O, [Pd (en) (Tsala-N, 0)] · H2O, [Pd(Biqu)(Tsser-N, 0)]， [Pd(Biqu)(Tsala-N, 0)]。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鈀配合物，其特征在于，具體化學(xué)式如下 [Pd(Bipy) (Tsala-N, 0)] · 1· 5H20,[Pd(Bipy)(Tsval-N, 0)]， [Pd(Bipy)(Tsleu-N, 0)]， [Pd(Bipy)(Tsphe-N, 0)]， [Pd (Phen) (Tsala-N, 0)] · 2. 5H20, [Pd (Phen)(Tsval-N, 0)] · H2O, [Pd (Phen)(Tsleu-N, 0)] · H2O, [Pd (Phen)(Tsphe-N, 0)] · 2H20。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一所述的鈀配合物，其特征在于，還包括其藥學(xué)上可接受的 鹽，溶劑化物和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì)。
7.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-5所述的任一鈀配合物。
8.權(quán)利要求1-5所述的任一鈀配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-5中任一所述鈀配合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 式中，取代基N-N獨(dú)立的選自脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺或取代的芳香族二胺，R1, R2獨(dú)立的選自取代或未取代的支鏈、直鏈或者環(huán)狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族 的雜環(huán)基團(tuán)。
10.權(quán)利要求1-5中任一所述的鈀配合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟①將氯亞鈀酸鉀與NN加入反應(yīng)瓶中，向其中加入10 30ml體積比為1 1 4的乙 醇水溶液，攪拌條件下升溫至35 60V，反應(yīng)2 8小時(shí)后，冷卻至室溫，過濾溶液得到的 沉淀物用1 1 4的乙醇水溶液洗滌，真空干燥；②將磺酰化的氨基酸溶于10 40ml的體積比為1 1 5的甲醇水溶液中，將步驟 ①所得沉淀物加入到上述溶液中，攪拌條件下升溫至35 80°C，反應(yīng)2 15個(gè)小時(shí)，整個(gè) 反應(yīng)過程中，用NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值保持在7 13之間，冷卻至室溫，待溶劑自然揮發(fā)， 析出沉淀，用1 1 4的乙醇水溶液洗滌，真空干燥；其中，步驟①中，氯亞鈀酸鉀取代 基NN = Immol 1 6mmol，所得的沉淀物磺?；陌被?Immol 1. O 2. Ommo 1。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤藥物鈀配合物，所述鈀配合物的結(jié)構(gòu)式如下，式中，取代基N——N獨(dú)立選自脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺以及各種取代的芳香族二胺；R1或R2獨(dú)立選自取代或未取代的支鏈、直鏈或者環(huán)狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族的雜環(huán)基團(tuán)。
文檔編號(hào)A61K31/555GK101863927SQ201010202988
公開日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月18日
發(fā)明者張金超, 李小六, 李陸偉, 王立偉, 秦新英 申請(qǐng)人:河北大學(xué)