專利名稱：一類取代的丙酰胺類化合物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類對葡萄糖激酶具有較好激動(dòng)活性的取代的丙 酰胺類化合物，具體而言，涉及一類通式(I)所示的取代的丙酰胺類化合物或其立體異構(gòu) 體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物、包含該化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上 可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物的藥物組合物、其制備方法及其在制備葡萄糖激酶 活化劑中的用途，即在制備用于治療和/或預(yù)防與葡萄糖激酶相關(guān)的疾病(例如糖尿病、高 血脂、高血壓、代謝紊亂、肥胖等)的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
1、葡萄糖激酶葡萄糖激酶被認(rèn)為是己糖激酶IV或己糖激酶D，是四種己糖激酶中的一種。它是 一個(gè)單節(jié)顯性變構(gòu)酶，其底物為葡萄糖。它由448個(gè)氨基酸殘基組成，折疊成大小不等的兩 個(gè)結(jié)構(gòu)域，中間凹槽為連接域，葡萄糖分子磷酸化的活性位點(diǎn)和小分子活化劑的變構(gòu)位點(diǎn) 都位于該連接域中。該酶在ATP的存在下，催化葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖，是葡萄糖代 謝的第一步反應(yīng)。因此葡萄糖激酶作為葡萄糖吸收和代謝的限速酶調(diào)節(jié)體內(nèi)葡萄糖動(dòng)態(tài)平 衡。在肝細(xì)胞中，葡萄糖激酶促進(jìn)糖原生成和肝糖代謝；在胰島β細(xì)胞中，葡萄糖激 酶作為葡萄糖感應(yīng)器調(diào)節(jié)“葡萄糖刺激-胰島素釋放(GSIR)，，閾，增加胰島素分泌，調(diào)節(jié)血 糖平衡。2、葡萄糖激酶與代謝類疾病糖尿病的發(fā)病與胰島素抵抗及胰島素分泌缺陷兩方面有關(guān)，現(xiàn)已明確糖尿病為 多基因遺傳因子所決定，故從這兩方面均提出了一些候選基因，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1， 4基因，胰淀粉樣多肽基因等，葡萄糖激酶基因也在其列。青年發(fā)病的成年型糖尿病 (maturity-onset diabetes of the young,MODY)是一種特殊類型的糖尿病(美國 ADA 糖 尿病分類)。至今，葡萄糖激酶基因與MODY的關(guān)系已在不同人種中發(fā)現(xiàn)了不同的等位基因， 其類型和數(shù)目都不同，提示葡萄糖激酶基因與MODY的發(fā)病密切相關(guān)，其基因多態(tài)性在MODY 的發(fā)病中有明顯作用。研究還發(fā)現(xiàn)葡萄糖激酶基因突變直接導(dǎo)致葡萄糖激酶活性下降，提 示葡萄糖激酶基因突變是25歲以下的青少年糖尿病最重要的基因原因。另一方面，葡萄糖激酶促進(jìn)肝糖原合成，刺激胰島素分泌及催化葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?6-磷酸葡萄糖均是葡萄糖代謝中極為關(guān)鍵的過程。因此，葡萄糖激酶活性異常在糖代謝紊 亂的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病個(gè)體中普遍存在著葡萄糖激酶活性 下降。但是目前尚無法確定這種葡萄糖激酶活性下降究竟是原發(fā)性改變，還是繼發(fā)性改變。 另有一些研究表明，提高葡萄糖激酶活性可顯著降低血糖。3、小分子活化劑對葡萄糖激酶活性的影響IhI^J^1/ BJ (Kamata K,Mitsuya Μ,Nishimura T，et al. Structuralbasis for allosteric regulation of the monomeric allosteric enzyme humanglucokinase.
6Structure. 2004. 12(3) :429-438)，葡萄糖激酶存在三種不同的構(gòu)象，即關(guān)閉型(Closed form)、開啟型(Open form)和超開啟型(Super-open form)。其中，前兩種為活性構(gòu)象，第 三種為非活性構(gòu)象。當(dāng)小分子活化劑結(jié)合到葡萄糖激酶活性構(gòu)象變構(gòu)位點(diǎn)后，葡萄糖激酶 就不能回復(fù)到非活性構(gòu)象，只能以兩種活性構(gòu)象存在，所以葡萄糖激酶的活性得以增強(qiáng)。作為一種新型的治療II型糖尿病的靶標(biāo)，葡萄糖激酶小分子活化劑具有減少肝 糖輸出和促進(jìn)β細(xì)胞胰島素分泌的雙重降血糖作用，從而產(chǎn)生類似于臨床上聯(lián)合用藥的 治療效果，展現(xiàn)出了良好的降低血糖的能力。它初步展現(xiàn)了與磺脲和雙胍類藥物類似的降 血糖功效，而且更重要的是，在藥理模型中葡萄糖激酶小分子活化劑不會(huì)引起低血糖的發(fā) 生，同時(shí)它也不會(huì)產(chǎn)生一系列嚴(yán)重的副作用，例如脂肪和體重的增加。但是，現(xiàn)有的葡萄糖激酶小分子活化劑對于葡萄糖激酶的活性偏低、溶解性不良、 生物利用度過低，同時(shí)還存在急性毒性、代謝穩(wěn)定性差等諸多缺陷。本發(fā)明通過提供一類對 葡萄糖激酶具有較好激活能力的化合物，改善了葡萄糖激酶小分子活化劑的活性和藥理性 質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類對葡萄糖激酶具有較好激活能力的化合物，其為通 式(I)表示的取代的丙酰胺類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受 的溶劑合物，
權(quán)利要求
1.通式(I)表示的取代的丙酰胺類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué) 上可接受的溶劑合物，
2.如權(quán)利要求1所述的通式(I)表示的取代的丙酰胺類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué) 上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中，R1為苯基取代的或未取代的C1-C8的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烴基、或者C3-C8 的環(huán)烴基；R2為取代基取代的C1-C8的直鏈或支鏈的烷基，所述取代基與權(quán)利要求1中的定義相同。
3.如權(quán)利要求2所述的通式(I)表示的取代的丙酰胺類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué) 上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中，R1為未取代的C1-C4的直鏈或支鏈的烷基或C3-C4的環(huán)烷基； R2為取代基取代的C1-C5的直鏈或支鏈的烷基，所述取代基為羧基、芐氧基、羥基、 C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基胺基羰基、C3-C4環(huán)烷基胺基羰基或5_6元雜環(huán)基羰基，所述5-6元雜環(huán)基為非芳香性基團(tuán)，含有選自N和0中的1-2個(gè)雜原子，且非必需地被 C1-C4烷基取代。
4.如權(quán)利要求3所述的通式(I)表示的取代的丙酰胺類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué) 上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中，其具體為以下化合物
5.如權(quán)利要求2所述的通式(I)表示的取代的丙酰胺類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué) 上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中，所述通式(I)表示的取代的丙酰胺類化合物的立體異構(gòu)體是指通式(I)表示的取代的 丙酰胺類化合物的R-或S-構(gòu)型的立體異構(gòu)體；所述通式(I)表示的取代的丙酰胺類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是指通式(I)表示的 取代的丙酰胺類化合物通過與鹽酸、氫溴酸、醋酸或三氟醋酸反應(yīng)得到的相應(yīng)的鹽；所述通式(I)表示的取代的丙酰胺類化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑合物是指通式(I)表示的取代的丙酰胺類化合物與乙醇、異丙醇、乙醚、丙酮的溶劑合物。
6.一種藥物組合物，其包含一種或多種治療有效量的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的通 式(I)表示的取代的丙酰胺類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受 的溶劑合物，以及藥學(xué)上的常規(guī)輔劑。
7.一種制備權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的通式(I)表示的取代的丙酰胺類化合物或其 立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物的方法，該方法包括如下化學(xué) 反應(yīng)式所示的步驟
8.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的通式(I)表示的取代的丙酰胺類化合物或其立體異構(gòu) 體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物在制備葡萄糖激酶活化劑中的用途。
9.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的通式(I)表示的取代的丙酰胺類化合物或其立體異構(gòu) 體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物在制備治療糖尿病、高血脂、高血壓、代 謝紊亂或肥胖的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類通式(I)表示的取代的丙酰胺類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，包含該化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物的藥物組合物，其制備方法及其在制備葡萄糖激酶活化劑中的用途，其中，R1為芳基取代的或未取代的C1-C10的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烴基、或者C3-C10的環(huán)烴基；R2為取代基取代的C1-C10的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烴基，所述取代基為羧基、芳基氧基、芐氧基、羥基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基胺基羰基、C3-C6環(huán)烷基胺基羰基、5-7元雜環(huán)基羰基或5-7元雜芳基羰基。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102146078SQ201010107929
公開日2011年8月10日 申請日期2010年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月9日
發(fā)明者冷穎, 張屹, 張翱, 朱慶章, 李付營 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所