專利名稱：蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及半胱氨酸蛋白酶、尤其是木瓜蛋白酶超家族中那些蛋白酶的抑制劑。 本發(fā)明提供新化合物，此類化合物可用于預(yù)防或治療源自生理蛋白酶例如組織蛋白酶K失衡的病癥。相關(guān)技術(shù)描述半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族廣泛分布在多種物種中，所述物種包括哺乳動物、無脊椎動物、原生動物、植物和細菌。包括組織蛋白酶B、F、H、K、L、0和S在內(nèi)的多種哺乳動物組織蛋白酶歸屬于該超家族，它們活性的不適當(dāng)調(diào)節(jié)與多種代謝病癥有關(guān)，這些病癥包括關(guān)節(jié)炎、肌肉萎縮癥、炎癥、腎小球腎炎和腫瘤侵襲(tumour invasion)。病原性組織蛋白酶樣酶包括細菌牙齦蛋白酶(gingipain)；瘧疾性falcipain I、II、III以及下列等等和源自卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)、克魯茲錐蟲和步魯斯錐蟲(Trypanosoma cruzei 禾口 brucei)、肌束短膜蟲(Crithidia fusiculata)、裂體吸蟲(Schistosoma spp.) 的半胱氨酸蛋白酶。組織蛋白酶K的不適當(dāng)調(diào)節(jié)與多種病癥有關(guān)，這些病癥包括骨質(zhì)疏松癥；齦疾病例如齦炎和牙周炎；佩吉特病；惡性高鈣血癥和代謝性骨病。鑒于其在骨關(guān)節(jié)炎性滑膜的破軟骨細胞中升高的水平，組織蛋白酶K與特征在于過量軟骨或基質(zhì)降解的疾病例如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。通常對于處于或接近老年期的患者群體，骨和軟骨病癥例如骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥的治療很可能需要終生給予組織蛋白酶K抑制劑。這對意圖用于此類病癥的藥物的給藥便利性提出了異常高的要求。例如，正在進行將目前二膦酸鹽類的骨質(zhì)疏松癥藥物的劑量方案延長至每周一次或更長給藥方案以有助于順應(yīng)性的嘗試。然而，即使改善了給藥，但二膦酸鹽的其它副作用仍然存在。二膦酸鹽阻斷骨更新而不是如組織蛋白酶K抑制劑一樣將其消弱。維持重建過程對于健康骨而言是重要的，然而二膦酸鹽完全阻斷該過程。另外，二膦酸鹽在骨中的半衰期很長，所以即使作用例如頌的骨壞死自身表現(xiàn)出來，也不可能將二膦酸鹽從骨中除去。相反，組織蛋白酶K抑制劑通常具有快速起效和中止的速率模式，這意味著如果發(fā)現(xiàn)問題，可停止給藥且骨基質(zhì)中不會存在抑制劑累積。因此，需要具有更佳藥代動力學(xué)和/或藥效學(xué)性質(zhì)的備選骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎藥物藥物。國際專利申請?zhí)朩02008/007107中公開了下式的化合物
權(quán)利要求
1.式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、N氧化物或水合物
2.具有式IIa的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、N氧化物或水合物
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R1形成乙炔鍵，R2為H，由此定義乙炔。
4.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R1形成乙炔鍵，R2為環(huán)丙基。
5.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R3為亮氨酸的側(cè)鏈。
6.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中m表示0，R5表示F。
7.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中m表示1，R4為F，R5為H。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R4位于以下部分結(jié)構(gòu)所示位置
9.權(quán)利要求2-9中任一項的化合物，其中R6為CH3。
10.選自以下的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或N氧化物
11.具有下式的權(quán)利要求10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或N氧化物
12.一種藥用組合物，所述組合物包含任一前述權(quán)利要求所定義的化合物及其藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
13.權(quán)利要求1-11中任一項定義的化合物在制備用于治療或預(yù)防以下病癥的藥物中的用途，所述病癥選自骨質(zhì)疏松癥、齦疾病(例如齦炎和牙周炎)、佩吉特病、惡性高鈣血癥、代謝性骨病、特征在于過量軟骨或基質(zhì)降解的疾病(例如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、包括瘤形成在內(nèi)的骨癌、疼痛(尤其是慢性疼痛)。
14.權(quán)利要求1-11中任一項的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防選自以下的病癥 骨質(zhì)疏松癥、齦疾病(例如齦炎和牙周炎)、佩吉特病、惡性高鈣血癥、代謝性骨病、特征在于過量軟骨或基質(zhì)降解的疾病(例如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、包括瘤形成在內(nèi)的骨癌、疼痛(尤其是慢性疼痛)。
15.一種用于治療由組織蛋白酶K介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給予有需要的受試者安全且有效量的權(quán)利要求1-8中任一項的化合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述病癥選自骨質(zhì)疏松癥、齦疾病(例如齦炎和牙周炎)、佩吉特病、惡性高鈣血癥、代謝性骨病、特征在于過量軟骨或基質(zhì)降解的疾病(例如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、包括瘤形成在內(nèi)的骨癌、疼痛(尤其是慢性疼痛)。
全文摘要
式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、N氧化物或水合物其中R1和R2獨立為H、F或CH3；或R1形成乙炔鍵，R2為H或任選被一個或兩個取代基取代的C3-C6環(huán)烷基，所述取代基獨立選自甲基、CF3、OMe或鹵素；R3為C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中的任一個任選被一個或兩個甲基和/或氟、三氟甲基或甲氧基取代，當(dāng)R3為C3-C6環(huán)烷基時，它也可為被氟偕取代；R4為甲基或氟；m為0、1或2；E為鍵或噻唑基，所述噻唑基任選被甲基或氟取代；A1為CH或N，A2為CR6R7或NR6，前提是A1和A2中至少一個含N；R6為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C3烷基-O-C1-C3烷基，或當(dāng)A2為C時，R6也可為C1-C4烷氧基或F；R7為H、C1-C4烷基或F，所述化合物具有治療特征在于組織蛋白酶K不適當(dāng)表達或活化的病癥，例如骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨轉(zhuǎn)移。
文檔編號A61P19/00GK102224156SQ200980148042
公開日2011年10月19日 申請日期2009年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月24日
發(fā)明者B·塞繆爾森, L·S·奧登, M·尼爾森, P·坎伯格, U·格拉博斯卡 申請人:美迪維爾公司