專利名稱：螺-嘧啶-2,4,6-三酮金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及5-螺-嘧啶-2，4，6-三酮金屬蛋白酶抑制劑、藥物組合物和炎癥、癌癥和其它疾病的治療方法。
本發(fā)明的化合物是鋅金屬內(nèi)肽酶，特別是屬于基質(zhì)金屬蛋白酶種類的鋅金屬內(nèi)肽酶(還稱為MMP或基質(zhì))的抑制劑。
酶的MMP亞族，一般包含17個(gè)成員(MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-18、MMP-19、MMP-20)。MMP最為熟知的是它們調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白更新的作用，因此它在正常生理過(guò)程如繁殖、發(fā)育和分化中起重要的作用。此外，MMP在多種發(fā)生異常結(jié)締組織更新的病理?xiàng)l件下表達(dá)。例如，MMP-13，一種具有降解II型膠原(軟骨中的主要膠原)的有效活性的酶已被證明在關(guān)節(jié)炎軟骨中過(guò)度表達(dá)(Mitchell等人，J.Clin.Invest.，97，761(1996))。其它的MMP(MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-12)也在關(guān)節(jié)炎軟骨中過(guò)度表達(dá)，且預(yù)期某些或所有這些MMP的抑制作用減緩或阻斷典型關(guān)節(jié)病如骨關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中軟骨的加速損失。
已認(rèn)識(shí)到不同的MMP的組合在不同的病理?xiàng)l件下表達(dá)。因此，對(duì)個(gè)別的MMP具有特定的選擇性的抑制劑可以優(yōu)選用于個(gè)別疾病。
在文獻(xiàn)中已知基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。在1994年7月13日公開的歐洲專利公開606,046中例舉了異羥肟酸MMP抑制劑。在1998年12月30日公開的PCT公開WO 98/58925中提到某些嘧啶-2，4，6-三酮MMP抑制劑。2000年8月17日公開的PCT公開WO 00/47565提到某些芳基取代的嘧啶-2，4，6-三酮MMP抑制劑。2000年8月9日申請(qǐng)的美國(guó)非臨時(shí)申請(qǐng)09/635156(它要求1999年8月12日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/148547的優(yōu)先權(quán))提到雜芳基取代的嘧啶-2，4，6-三酮MMP抑制劑。2000年10月26日申請(qǐng)的標(biāo)題為″Pyrimidine-2，4，6-trioneMetalloproteinase Inhibitors(嘧啶-2，4，6-三酮金屬蛋白酶抑制劑)″的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)岬侥承┼奏?2，4，6-三酮。巴比妥酸和它們的制備方法在本領(lǐng)域中是已知的，例如參見Goodman和Gilman’s，″ThePharmacological Basis of Therapeutice(治療的藥理學(xué)基礎(chǔ))，″345-382(Eighth Edition，McGraw Hill，1990)。本文引用上述的每一篇公開和申請(qǐng)的全文作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，該“A”為選自以下的5-7元雜環(huán)
和 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一個(gè)獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基，其中該(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基中的每一個(gè)可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被每環(huán)1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CN、-OH和-NH2；X為(C6-C10)芳基或(C1-C10)雜芳基；Y選自鍵、氧、硫、＞C＝O、＞SO2、＞S＝O、-CH2-、-CH2O-、-O(CH2)n-、-CH2S-、-S(CH2)n-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-SO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-NR14、-NR14(CH2)n-、-CH2[N(R14)]-、-CH2(CH2)n-、-CH＝CH-、-C≡C-、-[N(R14)]-SO2-和-SO2[N(R14)]-；
n為1-4的整數(shù)；R14為氫或(C1-C4)烷基；Z選自(C6-C10)芳基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C10)雜環(huán)基和(C1-C10)雜芳基，其中該(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C10)雜環(huán)基中的一個(gè)或兩個(gè)碳-碳單鍵可以任選被碳-碳雙鍵代替；其中該X或Z中的每一個(gè)可以獨(dú)立地任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被每環(huán)1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環(huán)烷氧基；G為R15-(CR16R17)p-，其中G為任何能夠形成額外鍵的環(huán)碳原子Z上的取代基，且其取向不在Z環(huán)與Y結(jié)合點(diǎn)的α位；p為0-4的整數(shù)；R15獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、OH、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)全氟代烷基、全氟代(C1-C4)烷氧基、R18-、R18-O-、R18-(C1-C4)烷基-O-、R18-(C＝O)-、R18-(C＝O)-O-、R18-O-(C＝O)-R18-S-、R22-(S＝O)-、R18-(SO2)-、R22(SO2)-(NR21)-、R19-(C＝O)-(NR21)-、R22-O-(C＝O)-(NR21)-、(R19R20)N-、(R19R20)N-(SO2)-、(R19R20)N-(C＝O)-、(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)-和(R19R20)N-(C＝O)-O-；R16和R17中的每-個(gè)獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基；或者R16和R17可以任選與其結(jié)合的碳原子一起形成5至10-元碳環(huán)；R18、R19、R20和R21獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基，其中該(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被每環(huán)1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)環(huán)烷氧基，其中該(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基部分還可以任選被氧取代，其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠承載額外取代基的環(huán)氮原子上被每環(huán)1-2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；或者R19和R20可以任選與其結(jié)合的氮一起形成3至8元雜環(huán)；或者R19和R21可以任選與其結(jié)合的氮、碳或氧一起形成3至8元雜環(huán)；R22選自(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基，其中該(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被每環(huán)1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)環(huán)烷氧基，其中該(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基部分還可以被氧取代，其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠承載額外的取代基的環(huán)氮原子上被每環(huán)1-2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；或者R21和R22可以任選與其結(jié)合的氮、氧或硫一起形成3至8元雜環(huán)。
本發(fā)明還涉及式I的化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。用于制備上述本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸形成以下無(wú)毒酸加成鹽，即含有藥理學(xué)上可接受的陰離子的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
本發(fā)明還涉及式I的堿加成鹽。可以用作制備酸性式I的化合物的藥學(xué)上可接受的堿鹽的試劑為與這種化合物形成無(wú)毒堿鹽的試劑。這種無(wú)毒堿鹽包括但不限于由這種藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子如堿金屬陽(yáng)離子(如鉀和鈉)和堿土金屬陽(yáng)離子(如鈣和鎂)衍生的鹽、銨或水溶性胺加成鹽如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低級(jí)烷醇銨以及其它藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺的堿鹽。
本文在基團(tuán)Y中所用的術(shù)語(yǔ)“鍵”意指基團(tuán)X和Z通過(guò)碳-碳鍵直接連接以形成懸掛的(pendent)芳環(huán)如二苯基。
每一個(gè)式a)、b)、c)、g)、h)、i)、k)和l)的雜環(huán)“A”中所用的虛線指任選的雙鍵。每一個(gè)式a)、b)、c)、g)、h)、i)、k)和l)的雜環(huán)“A”的任選的雙鍵的確切位置如說(shuō)明書定義。每當(dāng)虛線延伸超過(guò)兩個(gè)碳原子時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解兩個(gè)碳是四價(jià)的，且可能不存在額外的取代基(即任何R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12或R13)。
除非另外指出，本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”包括具有直鏈、支鏈部分或其組合的飽和一價(jià)烴基。烷基無(wú)論何時(shí)存在，它們都可以任選被適宜的取代基取代。
除非另外指出，本文所用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”包括含有至少一個(gè)烯鍵并具有直鏈、支鏈部分或其組合的烴基。
除非另外指出，本文所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”包括含有至少一個(gè)碳-碳叁鍵并具有直鏈、支鏈部分或其組合的烴基。
除非另外指出，本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括單或雙環(huán)碳環(huán)(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基和雙環(huán)[5.2.0]壬基等)；任選包含1或2個(gè)雙鍵且任選被1-3個(gè)諸如以下定義的適宜的取代基取代氟、氯、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C4)烷基，更優(yōu)選氟、氯、甲基、乙基和甲氧基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”如以上定義。
除非另外指出，本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
除非另外指出，本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”包括通過(guò)除去芳烴的一個(gè)或多個(gè)氫而衍生的有機(jī)基團(tuán)，如苯基或萘基，所述基團(tuán)可選擇被1-3個(gè)適宜的取代基如氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
除非另外指出，本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括通過(guò)除去芳香雜環(huán)化合物的一個(gè)或多個(gè)氫而衍生的有機(jī)基團(tuán)，如苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并二氫吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中該(C1-C10)雜芳基任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環(huán)烷氧基。如果可能的話，上述的基團(tuán)可以是C-結(jié)合或N-結(jié)合的。例如，吡咯基可以是吡咯-1-基(N-結(jié)合)或吡咯-3-基(C-結(jié)合)。
除非另外指出，本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”包括通過(guò)除去非芳香雜環(huán)化合物的一個(gè)或多個(gè)氫而衍生的有機(jī)基團(tuán)，如3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]-庚基、氮雜環(huán)丁基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噻烷基(dithianyl)、六氫氮雜環(huán)庚三烯基(azepinyl)、六氫嘧啶、咪唑烷基、咪唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、喹嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，2，3，6-四氫吡啶基、四氫噻吩基、四氫硫代吡喃基、硫代嗎啉基、噻噁烷基(thioxanyl)和三噻烷基(trithianyl)。如果可能的話，上述基團(tuán)可以是C-結(jié)合或N-結(jié)合。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基(N-結(jié)合)或哌啶-4-基(C-結(jié)合)。上述基團(tuán)，由上列的化合物衍生，如果可能的話可以任選被諸如以下的適宜的取代基取代氧、F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基或(C3-C8)環(huán)烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“適宜的取代基”意指化學(xué)和藥學(xué)上可接受的官能團(tuán)，即不取消本發(fā)明化合物抑制活性的部分。這種適宜的取代基可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)選擇。這種取代基的例示性實(shí)例包括但不限于鹵素基團(tuán)、全氟代烷基、全氟代烷氧基、烷基、羥基、氧基團(tuán)、巰基、烷硫基、烷氧基、芳基或雜芳基、芳氧基或雜芳氧基、芳烷基或雜芳烷基、芳烷氧基或雜芳烷氧基、羧基、氨基、烷基-和二烷基氨基、氨基甲?；?、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；鹊取?br> 除非另外指出，本文所用的術(shù)語(yǔ)“在Z環(huán)與Y結(jié)合點(diǎn)的α位之外的位置”意指鍵結(jié)合基團(tuán)Z至G(Z-G鍵)相對(duì)于鍵結(jié)合基團(tuán)Y至Z(Y-Z鍵)的化學(xué)或藥學(xué)上可接受的取向。這種相對(duì)取向可以是間位，其中Z-G鍵在Y-Z鍵的1，3位。另一種相對(duì)取向可以是對(duì)位，其中Z-G鍵在Y-Z鍵的1，4位。
某些式I的化合物包含手性中心，并因此存在不同的對(duì)映體形式。本發(fā)明涉及式I的化合物的所有的光學(xué)異構(gòu)體、旋光對(duì)映體、非對(duì)映體和立體異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明的化合物還存在不同的互變異構(gòu)形工。本發(fā)明涉及式I的所有互變異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知嘧啶-2，4，6-三酮核作為在溶液中的互變異構(gòu)體的混合物存在。固體和液體形式的互變異構(gòu)體的各種比率取決于各種分子取代基和用于分離化合物的特定的結(jié)晶技術(shù)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物的雜環(huán)“A”選自式a)或b) 或
其中X為(C6-C10)芳基，優(yōu)選苯基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自鍵、氧、＞C＝O、-CH2-、-CH2O-、-O(CH2)-、-CH2CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-；其中n為1或2；優(yōu)選Y選自氧、-OCH2-和-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)“A”具有式a)或b)，其中X為(C6-C10)芳基，優(yōu)選苯基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自硫、＞SO2、＞S＝O、-CH2S-、-S(CH2)n、-CH2SO-、-CH2SO2-、-SOCH2-和-SO2(CH2)n-；其中n為1或2；優(yōu)選Y為硫或＞SO2。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)“A”具有式a)或b)，其中X為(C6-C10)芳基，優(yōu)選苯基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自CH2[N(R14)]-、＞NR14、-NR14(CH2)n-、-SO2[N(R14)]-和-[N(R14)]-SO2-，其中R14為氫或甲基；而n為1或2。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)“A”具有式a)或b)，其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并硫代苯基(benzothio phenyl)、苯并噁唑基、苯并二氫吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中該(C1-C10)雜芳基任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環(huán)烷氧基；優(yōu)選X選自咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；更優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；最優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案中，Y為鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-或-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式a)或b)，其中X為(C1-C10)雜芳基選自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并二氫吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中該(C1-C10)雜芳基任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環(huán)烷氧基；優(yōu)選X選自咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；更優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；最優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自硫、＞SO2、＞S＝O、-CH2S-、-S(CH2)n-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-SO2CH2-和-SO2(CH2)n-；其中n為1或2；優(yōu)選Y為硫或＞SO2。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式a)或b)，其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并二氫吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中該(C1-C10)雜芳基任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環(huán)烷氧基；優(yōu)選X選自咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；更優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自CH2[N(R14)]-、＞NR14、-NR14(CH2)n-、-SO2[N(R14)]-和-[N(R14)]-SO2-，其中R14為氫或甲基；而n為1或2。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式a)，其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并二氫吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中該(C1-C10)雜芳基任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環(huán)烷氧基；優(yōu)選X選自咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；更優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；最優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自鍵、氧、硫，-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有如在上述段落定義的式a)，其中在雜環(huán)″A″中，虛線為雙鍵。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式b)，其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并二氫吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中該(C1-C10)雜芳基任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環(huán)烷氧基；優(yōu)選X選自咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；更優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；最優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自鍵、氧、硫，-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有如在以上段落中定義的式b)，其中在雜環(huán)″A″中，虛線為雙鍵。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式c) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優(yōu)選X選自吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式c)，其中在雜環(huán)″A″中，虛線為雙鍵，因而式c的雜環(huán)″A″選自 和
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式d) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式e) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式f)
其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式g) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有如在上述段落中定義的式g)，其中在雜環(huán)″A″中，虛線為雙鍵。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式h) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有如在上述段落中定義的式h)，其中在雜環(huán)″A″中，虛線為雙鍵。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式i) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式i)，其中在雜環(huán)″A″中，虛線為雙鍵，因而式i)的雜環(huán)″A″選自 和 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有選自以下的式 和
其中X為(C1-C10)選自以下的雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式j(luò)) 其中X為(C1-C10)選自以下的雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優(yōu)選Y為氧，-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式k) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有如在上述段落中定義的式k)，其中在雜環(huán)″A″中，虛線為雙鍵。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式l) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式l)，其中在雜環(huán)″A″虛線為雙鍵，因而式l的雜環(huán)″A″選自 和 在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式m) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式n) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶基。在此實(shí)施方案內(nèi)，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式o) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優(yōu)選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶。在此實(shí)施方案內(nèi)、Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12和R13中的每一個(gè)選自氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基；且其中，該(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基中的每一個(gè)可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CN、-OH和-NH2。
以上實(shí)施方案中的每一個(gè)的一般性或次一般性的實(shí)施方案為這樣的化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一個(gè)選自氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基和(C3-C8)環(huán)烷基。
優(yōu)選的一般性或次一般性實(shí)施方案涉及這樣的以上實(shí)施方案其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一個(gè)選自氫和(C1-C4)烷基，如甲基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R5、R6、R7和R8中的每一個(gè)選自氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基；且其中該(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基中的每一個(gè)可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，-CN，-OH和-NH2。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R5，R6，R7和R8中的一個(gè)或兩個(gè)為非氫基團(tuán)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R9獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R9獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，如甲基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，Z為(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C10)雜環(huán)基，所述基團(tuán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、N-甲基-3-氮雜環(huán)丁基、哌嗪基、哌啶基、1，3-噁唑烷-4-酮-5-基、1，3-噁唑烷-2，4-酮-5-基、4，5-二氫-1，2-噁唑烷-3-酮-4-基、1，3-噻唑烷-4-酮-5-基、1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-基、1，3-噻唑烷-4-酮-5-基、1，3-咪唑烷-2，4-二酮-5-基、1，2-吡唑烷-3-酮-4-基、四氫-1，3-噁嗪-4-酮-5-基、四氫-1，3-噁嗪-2，4-二酮-5-基、嗎啉基、嗎啉-3-酮-2-基、嗎啉-3，5-二酮-2-基、2，3-二氫-1，4-噁嗪-3-酮-2-基、四氫-1，3-噻嗪-4-酮-5-基、四氫-1，3-噻嗪-2，4-二酮-5-基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-3-酮-2-基、硫代嗎啉-3，5-二酮-2-基、2，3-二氫-1，4-噻嗪-3-酮-2-基、六氫-1，2-二嗪-3-酮-4-基、4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-4-基、六氫-1，3-二嗪-2，4-二酮-5-基、哌嗪-2-酮-3-基、哌嗪-2，6-二酮-3-基、四氫-1，3，4-噻嗪-5-酮-6-基、5，6-二氫-1，3，4-噻嗪-5-酮-6-基、1，3，4-噁二嗪-5-酮-6-基、5，6-二氫-1，2，4-噁二嗪-5-酮-6-基、四氫-1，2，4-噁二嗪-5-酮-6-基、1，2，4-三嗪-5-酮-6-基、四氫1，2，4-噁二嗪-5-酮-6-基、5，6-二氫-1-2，4-噁二嗪-5-酮-6-基、1，2，4-噁二嗪-3，5-二酮-6-基和1，2，4-三嗪-6-酮-5-基。在此實(shí)施方案內(nèi)，優(yōu)選Z選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、N-甲基-3-氮雜環(huán)丁基、哌嗪基、哌啶基、N-甲基哌啶基和嗎啉基。在此實(shí)施方案內(nèi)，更優(yōu)選Z選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基和四氫吡喃基。在此實(shí)施方案內(nèi)，最優(yōu)選Z選自環(huán)戊基，環(huán)己基，四氫呋喃基和四氫吡喃基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，Z為選自以下的(C1-C10)雜芳基苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并二氫吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基、更優(yōu)選吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和吡唑基，其中該(C1-C10)雜芳基任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環(huán)烷氧基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，X或Z在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環(huán)烷氧基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，X和Z均在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環(huán)烷氧基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為0；R15選自鹵素、-CN和R18；其中該R18選自氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基；其中該(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被每環(huán)一至三個(gè)選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)環(huán)烷氧基；其中該(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基部分還任選被氧取代基；其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠承載額外的取代基的環(huán)氮原子上被每環(huán)1-2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為0-4，優(yōu)選1-2；R15選自鹵素、-CN、-NO2、OH、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)全氟代烷基、全氟代(C1-C4)烷氧基、R18-、R18-O-、R18-(C1-C4)(C1-C10)-O-、R18-(C＝O)-、R18-(C＝O)-O-、R18-O-(C＝O)-R18-S-、R22-(S＝O)-、R18-(SO2)-、R22(SO2)-(NR21)-、R19-(C＝O)-(NR21)-、R22-O-(C＝O)-(NR21)-、(R19R20)N-、(R19R20)N-(SO2)-、(R19R20)N-(C＝O)-、(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)-和(R19R20)N-(C＝O)-O；R16和R17中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基；R18選自氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基；其中該(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被每環(huán)1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)環(huán)烷氧基；其中該(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基部分還可以被氧取代；其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠承載額外的取代基的環(huán)氮原子上被每環(huán)1-2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1；R15為(R19R20)N-，R16或R17中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫；而R19和R20中的每一個(gè)為氫或(C1-C10)雜芳基，如2-噁唑基、2-吡唑基或3-吡唑基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-，其中p為1；R15為(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)-，R16或R17中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫；R19和R20中的每一個(gè)為(C1-C4)烷基，并與它們結(jié)合的氮一起形成3至8元環(huán)，且其中R23選自氫和(C1-C4)烷基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1；R15為R22-O-(C＝O)-(NR21)-，R16或R17中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫；R21選自氫和(C1-C4)烷基；且其中R22選自(C1-C4)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基或環(huán)丁基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1；R15為R19-(C＝O)-(NR21)，R16和R17中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基；R19和R21與它們結(jié)合的碳或氮一起形成3-8元雜環(huán)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1；R15為(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)；R16和R17中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基；R19和R21與它們結(jié)合的氮一起形成3-8元雜環(huán)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1；R15為R22-O-(C＝O)-(NR21)-；R16和R17中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基；R21和R22與它們結(jié)合的氮或氧一起形成3-8元雜環(huán)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1-4，優(yōu)選1；R15選自鹵素、-CN和R18；R16和R17中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基；該R18選自氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基；其中該(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被每環(huán)1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)(C1-C10)]2-N-和(C3-C8)環(huán)烷氧基；其中該(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基部分還可以任選被氧取代；其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠承載額外的取代基的環(huán)氮原子上被每環(huán)1-2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1-4，優(yōu)選1；R15選自R18；R16和R17中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基；其中該R18選自氫和(C1-C4)烷基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1-4，優(yōu)選1；R15選自(R19R20)N-、(R19R20)N-(C＝O)、(R19R20)N-(SO2)、(R19R20N-(C＝O)-(NR21)-和(R19R20)N-(C＝O)-O；R16和R17中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基；且其中R19和R20與它們結(jié)合的氮一起形成3至8元雜環(huán)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1-4，優(yōu)選1；R15選自R19-(C＝O)-(NR21)-，(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)、-NR19R20、(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)-、R22(S＝O)-、R22(SO2)-(NR21)-、R22-O-(C＝O)-(NR21)和(R19R20)N-(C＝O)-O-；R16和R17中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基；其中R19、R20和R21中的每一個(gè)獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基；其中(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-，[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)環(huán)烷氧基；其中該(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選被氧取代；其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠承載額外的取代基的環(huán)氮原子上被每環(huán)1-2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基的取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；且其中R22選自(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基；其中(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)環(huán)烷氧基；其中該(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基部分還可以任選被氧取代；其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠承載額外的取代基的環(huán)氮原子上被每環(huán)1-2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1-4，優(yōu)選1；R15選自R19-(C＝O)-(NR21)、R19-O-(C＝O)-(NR21)-和(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)；R16和R17中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基；其中R19和R21與它們結(jié)合的氮、碳或氧一起形成3-8元雜環(huán)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為0；而G的取向在非Z環(huán)與Y結(jié)合點(diǎn)的α位的位置。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(C16R17)p-；其中p為0；而G的取向在Z環(huán)與Y結(jié)合點(diǎn)的間位。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(C16R17)p-；其中p為1-4，優(yōu)選1；而G的取向在非Z環(huán)與Y結(jié)合點(diǎn)的α位的位置。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，G為R15-(C16R17)p-；其中p為1-4，優(yōu)選1；而G的取向在Z環(huán)與Y結(jié)合點(diǎn)的間位。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12和R13中的一個(gè)或兩個(gè)為非氫基團(tuán)。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13為氫。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，X或Z不被任何任選的取代基取代。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，X和Z都不被任選的取代基取代。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為0；R15選自鹵素、-CN和(C1-C10)雜芳基。更優(yōu)選R15為溴、氟、-CN或噁二唑基，優(yōu)選[1，3，4]噁二唑-2-基。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為0或1；R15為R18；R16和R17中的每一個(gè)為氫；而R18獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基；優(yōu)選甲基。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為0或1；其中G的取向在Z環(huán)與Y結(jié)合點(diǎn)的對(duì)位。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1；R15為R19-(C＝O)-(NR21)；R16或R17中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫；R19為(C1-C4)烷基，更優(yōu)選甲基、乙基或丁基或(C3-C8)環(huán)烷基，更優(yōu)選環(huán)丁基；且R21為氫。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1；R15為(C1-C10)雜芳基，如2-吡唑基；且其中R16和R17中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，雜環(huán)″A″具有式a)或b) 或 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶基；而Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；更優(yōu)選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；最優(yōu)選Y為氧。
本發(fā)明的其它優(yōu)選的化合物包括式I的化合物，其中雜環(huán)″A″具有如以上定義的式a)或b)；X為(C1-C10)雜芳基，選自吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優(yōu)選X為吡啶基；最優(yōu)選其中的吡啶基與″A″環(huán)和基團(tuán)Y-Z-G一起具有下式 或 其中Y為鍵、氧、硫，-CH2-、＞SO2、-OCH2-或-CH2O-；優(yōu)選Y為氧、-OCHz-或-CHzO-；更優(yōu)選Y為氧。
本發(fā)明的其它優(yōu)選的化合物包括式I的化合物，其中雜環(huán)″A″具有如以上定義的式a)或b)；X為吡啶基，最優(yōu)選其中的吡啶基與″A″環(huán)和基團(tuán)Y-Z-G一起具有以上定義的式a″)或b″)；Y為氧；Z為(C6-C10)芳基，優(yōu)選苯基；G為R15(CR16R17)p-；其中p為1；R15為(C1-C10)雜芳基，如2-吡唑基；R16和R17中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基，如甲基，優(yōu)選氫；且其中G的取向在Z環(huán)與Y結(jié)合點(diǎn)的對(duì)位。
本發(fā)明的最優(yōu)選的化合物包括式I的化合物，其中雜環(huán)″A″具有以上定義的式a)或b)；X為吡啶基，最優(yōu)選其中的吡啶基與″A″環(huán)和基團(tuán)Y-Z-G一起具有以上定義的式a″)或b″)；Y為氧；Z為(C6-C10)芳基，優(yōu)選苯基；G為R15-(CR16R17)p-；其中p為0；R15選自氫、-CN、鹵素和噁二唑基；且其中G的取向?yàn)樵赯環(huán)與Y環(huán)結(jié)合點(diǎn)的對(duì)位。
本發(fā)明的其它最優(yōu)選的化合物包括式I的化合物，其中雜環(huán)″A″具有以上定義的式a)或b)；X為吡啶基，最優(yōu)選其中的吡啶基與″A″環(huán)和基團(tuán)Y-Z-G一起具有以上定義的式a″)或b″)；Y為氧；Z為(C6-C10)芳基，優(yōu)選苯基；G為R15(CR16R17)p-；其中p為1；R15為R19-(C＝O)-(NR21)-；R16和R17中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫；R19選自(C1-C4)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基或環(huán)丁基；R21選自氫或(C1-C4)烷基；且其中G的取向在Z環(huán)與Y結(jié)合點(diǎn)的對(duì)位。
本發(fā)明的其它化合物選自1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，8，10-四氮雜螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；4-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1λ6-硫雜-2，4，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-3，6，8，10-四酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-2，4，6，8，10-五酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-7，9，11-三酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(4-環(huán)丁基甲氧基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-{6-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(1H-吲唑-5-基氧)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]芐腈；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；N-{4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐基}-乙酰胺；氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-1-基)吡啶-2-基氧]-芐酰胺；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷2，7，9，11-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]芐腈；N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐基}-乙酰胺；氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-1-基)吡啶-2-基氧]-芐酰胺；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，8，10-四氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，8，10-四氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，3，8，10-四氮雜-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]芐腈；
N-{4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，3，8，10-四氮雜-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]芐基}-乙酰胺；氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，3，8，10-四氮雜-螺[5.5]十一烷-基)-吡啶-2-基氧]-芐酰胺；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，8，10-四氮雜螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；4-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1λ6-硫雜-2，4，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-3，6，8，10-四酮；4-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1λ6-硫雜-2，4，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-3，6，8，10-四酮；4-[5-(1，1，3，6，8，10-六氧代-1λ6-硫雜-2，4，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-4-基)-吡啶-2-基氧]-芐腈；N-{4-[5-(1，1，3，6，8，10-六氧代-1λ6-硫雜-2，4，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-4-基)-吡啶-2-基氧]-芐基}-乙酰胺；氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸4-[5-(1，1，3，6，8，10-六氧代-1λ6-硫雜-2，4，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-4-基)-吡啶-2-基氧]-芐酰胺；1，1-二氧代-4-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1λ6-硫雜-2，4，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-3，6，8，10-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-2，4，6，8，10-五酮；4-[5-(2，4，6，8，10-五氧代-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]芐腈；N-{4-[5-(2，4，6，8，10-五氧代-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐基}-乙酰胺；氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸4-[5-(2，4，6，8，10-五氧代-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐酰胺；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-2，4，6，8，10-五酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-2，4，6，8，10-五酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；4-[5-(2，2，6，8，10-五氧代-2λ6-硫雜-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]芐腈；N-{4-[5-(2，2，6，8，10-五氧代-2λ6-硫雜-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐基}-乙酰胺；氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸4-[5-(2，2，6，8，10-五氧代-2λ6-硫雜-1，7，9-三氮雜螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐酰胺；2，2-二氧代-1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2λ6-硫雜-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-7，9，11-三酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-7，9，11-三酮；4-[5-(2，2，7，9，11-五氧代-2λ6-硫雜-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐腈；N-{4-[5-(2，2，7，9，11-五氧代-2λ6-硫雜-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐基}-乙酰胺；氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸4-[5-(2，2，7，9，11-五氧代-2λ6-硫雜-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐酰胺；2，2-二氧代-1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基]-吡啶-3-基]-2λ6-硫雜-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-7，9，11-三酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-6.8.10-三酮；
4-[5-(6，8，10-三氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐腈；N-{4-[5-(6，8，10-三氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐基}-乙酰胺；氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸4-[5-(6，8，10-三氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐酰胺；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(3-氟-4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[6-(2-氟-4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[6-(3-甲基-4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[4-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-苯基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷2，7，9，11-四酮；1-[6-(吡啶-4-基氧)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[5-(吡啶-4-基氧)-吡啶-2-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[4-(吡啶-4-基氧)-苯基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[4-(吡啶-4-基氧)-苯基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐酰胺；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
具體優(yōu)選的式I的化合物選自1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11四酮；4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐腈；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐基}-乙酰胺；N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐基}-丙酰胺；N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐基}丁酰胺；戊酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]芐酰胺；環(huán)丁烷甲酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)吡啶-2-基氧]-芐酰胺；1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動(dòng)物、包括人的選自以下病癥的藥物組合物結(jié)締組織疾病、炎癥、免疫/過(guò)敏疾病、傳染病、呼吸疾病、心血管疾病、眼病、代謝疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、肝/腎疾病、生殖健康疾病、胃病、皮膚病和癌癥以及其它特征在于金屬蛋白酶活性的疾病，所述組合物包含一定數(shù)量的有效地用于這種治療的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及用于抑制哺乳動(dòng)物、包括人的基質(zhì)金屬蛋白酶或在基質(zhì)降解中涉及的其它金屬蛋白酶的藥物組合物，所述組合物包含有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動(dòng)物、包括人的選自以下病癥的方法結(jié)締組織疾病、炎癥、免疫/過(guò)敏疾病、傳染病、呼吸疾病、心血管疾病、眼病、代謝疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、肝/腎疾病、生殖健康疾病、胃病、皮膚病和癌癥和其它特征在于金屬蛋白酶活性的疾病，所述方法包括給該哺乳動(dòng)物施用一定數(shù)量的有效治療這種病癥的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種抑制哺乳動(dòng)物、包括人的基質(zhì)金屬蛋白酶或在基質(zhì)降解中涉及的其它金屬蛋酶的方法，所述方法包括給該哺乳動(dòng)物施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)可以用不同的金屬蛋白酶活性(優(yōu)選MMP-13抑制活性)鑒定式I的抑制劑。本發(fā)明者能夠鑒定的一組優(yōu)選的式I的抑制劑包括優(yōu)先于MMP-1選擇性地抑制MMP-13的抑制劑。本發(fā)明的化合物還具有優(yōu)于已知為reprolysins的相關(guān)的酶組、如TACE和聚蛋白聚糖酶(Aggrecanase)的選擇性。本發(fā)明者能夠鑒定的另一組優(yōu)選的式I的抑制劑包括優(yōu)先于MMP-1和MMP-14選擇性地抑制MMP-13的抑制劑。本發(fā)明者能夠鑒定的另一組優(yōu)選的式I的抑制劑包括優(yōu)先于MMP-1和12選擇性地抑制MMP-13的抑制劑。本發(fā)明者能夠鑒定的另一組優(yōu)選的式I的抑制劑包括優(yōu)先于MMP-1、12和14選擇性地抑制MMP-13的抑制劑。本發(fā)明者能夠鑒定的另一組優(yōu)選的式I的抑制劑包括優(yōu)先于MMP-1、2、3、7、9和14選擇性地抑制MMP-13的抑制劑。本發(fā)明的最優(yōu)選的化合物優(yōu)先于MMP-1、2、3、7、9、12和14以及哺乳動(dòng)物reprolysin選擇性地抑制MMP-13。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療(treating)”指逆轉(zhuǎn)、緩解或預(yù)防此術(shù)語(yǔ)應(yīng)用的疾病或病癥，或該疾病或病癥的一種或多種癥狀或抑制其發(fā)展。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”指如以上定義的“治療(treating)”的治療行為。
本文所用的“結(jié)締組織疾病”指在創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損傷、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、佩吉特氏病、人工關(guān)節(jié)植入物松弛、牙周疾病和齦炎之后的變性性軟骨損失。
本文所用的“關(guān)節(jié)軟骨破壞”指導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞的結(jié)締組織疾病，優(yōu)選關(guān)節(jié)損傷、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、急性焦磷酸鹽關(guān)節(jié)炎(假痛風(fēng))、牛皮癬關(guān)節(jié)炎或幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，更優(yōu)選骨關(guān)節(jié)炎。
本文所用的“炎癥”指如下的疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎柱炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、假性痛風(fēng)、痛風(fēng)、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病和惡病質(zhì)。
本文所用的“免疫/過(guò)敏疾病”指如下的疾病器官移植毒性、變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)接觸性超敏反應(yīng)、自體免疫疾病如肉芽腫炎癥/組織重塑(如哮喘)、免疫抑制和肉樣瘤。
本文所用的“傳染病”包括病毒、細(xì)菌、真菌或分支桿菌感染介導(dǎo)的疾病，指如下的疾病膿毒性關(guān)節(jié)炎、AIDS、發(fā)燒；蛋白感染素病、重癥肌無(wú)力、瘧疾、膿毒病、血液動(dòng)力性休克和膿毒性休克。
本文所用的“呼吸疾病”指如下疾病慢性阻塞性肺疾病(包括肺氣腫)、急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、高含氧量性肺泡損傷、自發(fā)性肺纖維化和其它纖維變性性肺病。
本文所用的“心血管疾病”指如下的疾病動(dòng)脈粥樣硬化，包括動(dòng)脈粥樣硬化空斑破裂；主動(dòng)脈瘤，包括腹主動(dòng)脈瘤和腦主動(dòng)脈瘤；充血性心衰；心肌和大腦梗塞；中風(fēng)；大腦局部缺血、凝血和急性期反應(yīng)；左心室擴(kuò)張；局部缺血后再灌注操作；血管纖維瘤；血管瘤和再狹窄。
本文所用的“眼病”指如下的疾病異常血管生成、眼血管生成、眼炎、圓錐形角膜、斯耶格倫氏綜合征、近視、眼腫瘤、角膜移植排斥、角膜損傷、新生血管性青光眼、角膜潰瘍、角膜瘢痕形成、黃斑變性(包括年齡相關(guān)的黃斑變性(ARMD)，包括溫和干形式)、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病和早熟性視網(wǎng)膜病。
本文所用的“代謝疾病”指如下疾病糖尿病(包括非胰島素依賴性糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、抗胰島素、糖尿病性潰瘍)。
本文所用的“中樞神經(jīng)系統(tǒng)”(CNS)疾病指如下疾病頭外傷、脊髓損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、神經(jīng)變性疾病(急性和慢性)、阿耳茨海默氏病、神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、外周神經(jīng)病、疼痛、大腦淀粉樣蛋白血管病、向精神或識(shí)別增強(qiáng)、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、偏頭痛、抑郁和厭食。
本文所用的“肝/腎疾病”指如下疾病腎病性綜合征如腎小球腎炎和腎小球病、蛋白尿、肝硬化和間質(zhì)性腎炎。
本文所用的“生殖健康疾病”指如下的疾病子宮內(nèi)膜異位、避孕(男性/女性)、痛經(jīng)、功能障礙性子宮出血、胎膜早熟性破裂和墮胎。
本文所用的“胃病”指如下疾病結(jié)腸吻合和胃潰瘍。
本文所用的“皮膚病”指如下疾病皮膚老化、壓痛、牛皮癬、濕疹、皮炎、放射性損傷、組織潰瘍、褥瘡、大皰性表皮松解、異常傷口痊愈(局部和口服制劑)、燒傷和鞏膜炎。
本文所用的“癌癥”指如下的疾病實(shí)體瘤，包括結(jié)腸癌、乳癌、肺癌和前列腺癌、腫瘤入侵、腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤轉(zhuǎn)移；口腔或咽癌(唇、舌頭、口、咽)、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝和膽汁通道、胰腺、喉、肺、骨、結(jié)締組織、皮膚、宮頸、子宮內(nèi)膜、卵巢、睪丸、膀胱、腎和其它泌尿組織、眼腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺和其它內(nèi)分泌腺、何杰金氏病、非何杰金氏病、多發(fā)性骨髓瘤和造血性惡性腫瘤(包括白血病和淋巴瘤(包括淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞瘤))。
本發(fā)明的主題還包括同位素標(biāo)記的化合物，該化合物與式I所述的化合物相同，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有不同于實(shí)際上發(fā)現(xiàn)的常規(guī)原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子取代?？梢砸氡景l(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括以下元素的同位素氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯，如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本發(fā)明的化合物、它們的前藥和該化合物與該前藥的藥學(xué)上可接受的鹽包含上述的同位素和/或其它原子的同位素在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些同位素標(biāo)記的化合物，例如引入放射性同位素如3H和14C的化合物可用于藥物和/或底物組織分配分析。含氚即3H和碳-14即14C的同位素由于容易制備和檢測(cè)而被優(yōu)選。而且，較重的同位素如氘即2H的取代可以提供某些由較大的代謝穩(wěn)定性導(dǎo)致的治療優(yōu)點(diǎn)，例如增大體內(nèi)半衰期或減少劑量要求，因而在某些情況下優(yōu)選。同位素標(biāo)記的本發(fā)明的式I的化合物及其前藥一般可以由實(shí)施以下路線和/或?qū)嵤├椭苽渲兴_的方法，通過(guò)用容易得到的同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑而制備。
本發(fā)明還包括含有式I的化合物的藥物組合物。本發(fā)明還包括治療或預(yù)防可以通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶或抑制哺乳動(dòng)物reprolysin而治療或預(yù)防的疾病的方法，所述方法包括施用式I的化合物的前藥。具有游離氨基、酰氨基、羥基、磺胺基或羧基的式I的化合物可以轉(zhuǎn)化為前藥。前藥包括這樣的化合物其中存在氨基酸殘基，或者通過(guò)肽鍵與式I的化合物的游離酰氨基、氨基、羥基或羧基共價(jià)連接的兩或更多個(gè)(如二、三或四)個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈。氨基酸殘基包括20種通常由三種字母符號(hào)指定的天然存在的氨基酸，還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸砜。前藥還包括這些化合物碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯，它們通過(guò)羰基碳前藥側(cè)鏈與以上式I的取代基共價(jià)結(jié)合。前藥還包括式I的化合物的二聚物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的化合物用于治療多組疾病。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以認(rèn)識(shí)到當(dāng)本發(fā)明的化合物用于治療時(shí)，本發(fā)明的化合物可以與多種現(xiàn)存用于該疾病的治療劑組合。
對(duì)于類風(fēng)濕病性關(guān)節(jié)炎的治療，本發(fā)明的化合物可以組合試劑如TNF-α抑制劑如抗-TNF單克隆抗體(如infliximab、D2E7和CDP-870)和TNF受體免疫球蛋白分子(如依那西普(etanercept))，ICE抑制劑，MEKK1抑制劑，COX-2抑制劑如賽內(nèi)克西(Celecoxib)、羅夫考克斯(Rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)和etoricoxib；低劑量甲氨蝶呤、來(lái)氟米特(lefunimide)、類固醇、葡糖胺、軟骨糖胺/硫酸脂、加巴噴丁(gabapentin)、A-激動(dòng)劑、IL-1處理和釋放抑制劑、IL-1受體拮抗劑如Kineret、CCR-1拮抗劑、羥基氯喹、d-青霉胺、金諾芬或者腸胃外或口服金。
本發(fā)明的化合物還與現(xiàn)存的治療骨關(guān)節(jié)炎的治療劑組合使用。用于組合的適宜的試劑包括標(biāo)準(zhǔn)非甾族抗炎劑(下文NSAID’s)如吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬、滅酸鹽如甲滅酸、消炎痛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑啉酮如保泰松、水楊酸鹽如阿司匹林、COX-2抑制劑如賽內(nèi)克西(Celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、etoricoxib和羅夫考克斯(Rofecoxib)、止痛劑、類固醇、殼糖胺、軟骨糖胺/硫酸酯、加巴噴丁，A-激動(dòng)劑、IL-1處理和釋放抑制劑、CCR-1拮抗劑、LTD-4、LTB-4和5-LO抑制劑、p38激酶抑制劑和關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑如皮質(zhì)類固醇和透明質(zhì)酸如海蘭(hyalgan)和欣維可(synvisc)。
本發(fā)明的化合物還可以與如下的抗癌藥組合使用血管內(nèi)皮抑素(endostatin)和血管生成抑制素(Angiostatin)或細(xì)胞毒性藥物如阿霉素、道諾霉素、順鉑、依托泊苷、帕尼特西(paclitaxel)、多西特西(docetaxel)和生物堿如長(zhǎng)春新堿和抗代謝物如甲氨蝶呤。
本發(fā)明的化合物還可以與以下試劑組合使用心血管試劑如鈣通道阻滯劑(如氨氯地平和硝苯吡啶)，降脂藥如他汀類藥(statin)(如洛伐他丁、阿伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀和辛伐他汀)，腎上腺素能藥物如多沙唑嗪和特拉唑嗪，貝特類(Fibrates)，β-阻滯劑，Ace抑制劑(如卡托普利、賴諾普利、福辛普利、依那普利和quinaprill)、血管緊張素-2受體拮抗劑如氯沙坦和伊貝沙坦(Irbesartan)，硝酸鹽，CCB’s，利尿劑如洋地黃和血小板聚集抑制劑。本發(fā)明的化合物還可以與如下血小板破裂預(yù)防劑組合使用他汀類藥(statin)，希美舒(Zithromax)，NSAID，包括阿司匹林、肝素、urarfarin、阿昔單抗、TPA和血小板抑制劑。本發(fā)明的化合物還可以與如下的中風(fēng)治療藥組合使用NIF、NHEI’s和CCRIR拮抗劑。
本發(fā)明的化合物還可以與如下的CNS藥組合使用抗抑郁藥(如舍曲林)、抗帕金森氏病藥(如芐甲炔胺芐甲炔胺、卡比多巴、L-多巴、多巴胺受體拮抗劑如羅匹尼羅、培高利特和普拉克索；MAOB抑制劑如司立吉林和雷沙吉蘭、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑如托卡朋、A-2抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、煙堿拮抗劑、NK-1抑制劑、多巴胺拮抗劑和神經(jīng)元一氧化氮合成酶抑制劑)和抗阿爾茨海默氏藥如多奈哌齊(donepezil)、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或metryfonate。
本發(fā)明的化合物還可以與骨質(zhì)疏松癥藥如雷諾昔酚(roloxifene)、屈落昔芬、lasofoxifene或阿侖特羅和免疫抑制劑如FK-506和雷帕霉素組合使用。
本發(fā)明的化合物還可以與如下的呼吸疾病治療劑組合使用PDE-IV抑制劑，類固醇如氟替卡松、去炎松、布地縮松和氯地米松，抗膽堿能藥如異丙阿托品(ipratropium)，擬交感藥如沙美特羅、舒喘靈和左旋沙丁胺醇(Xopenex)，減充血?jiǎng)┤绶撬髂峭?fexofenadine)、氯雷他定(Loratadine)和西替立嗪，白三烯拮抗劑如扎魯司特(zafirlukast)和孟魯司特(Montelukast)，和肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑如齊留通(Zileuton)。
本發(fā)明的化合物還可以與如下皮膚病治療劑組合使用維甲酸、異維甲酸、類固醇如可的松和莫米松，抗生素如四環(huán)素，抗真菌劑如克霉唑、咪康唑和氟康唑和PDE-IV抑制劑。
本發(fā)明的化合物還可以與如下的糖尿病治療劑組合使用胰島素，包括人或人化胰島素和吸入胰島素、醛糖還原酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑，抗糖尿病藥如二甲雙胍(Metformin)，格列酮類(glitazones)，糖苷酶抑制劑如阿卡糖，磺酰脲類如谷胱甘肽和格列甲嗪，和噻唑烷二酮如吡格列酮、羅格列酮(Rosiglitazone)和曲格列酮。優(yōu)選的組合用于治療糖尿病的副作用如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病，優(yōu)選視網(wǎng)膜病。
發(fā)明詳述以下的反應(yīng)路線例示本發(fā)明化合物的制備。除非另外指出，在以下反應(yīng)路線和討論中的X、Y、Z、G、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22中的每一個(gè)如以上定義。
路線1
路線2
路線3 路線1指式I的化合物的制備。參照路線1，式I的化合物，其中雜環(huán)″A″具有式a-n(即分別為式Ia-In的化合物)
和 可以分別通過(guò)式IIIa-IIIn的化合物與式II的脲(即H2N-(CO)-NH2)在適宜的堿的存在下在極性溶劑中反應(yīng)而制備
和 其中L1和L2為離去基團(tuán)，如烷氧基，優(yōu)選甲氧基、乙氧基或芐氧基，更優(yōu)選甲氧基或乙氧基。適宜的堿包括醇鹽堿，如甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀，優(yōu)選乙醇鈉。適宜的溶劑包括四氫呋喃、二甲基甲酰胺或醇(如乙醇)、優(yōu)選四氫呋喃或二甲基甲酰胺。上述的反應(yīng)在大約20℃至大約90℃、優(yōu)選50℃至大約80℃的溫度下進(jìn)行大約5分鐘至大約8小時(shí)的時(shí)間。
式IIIa-IIIl的化合物可以分別通過(guò)式IVa-IVI的化合物與適宜的在極性溶劑中的堿反應(yīng)制備
和 其中L1和L2為離去基團(tuán)如烷氧基，優(yōu)選甲氧基、乙氧基或芐氧基，更優(yōu)選甲氧基或乙氧基，且其中L3為適宜的離去基團(tuán)，如鹵素、對(duì)甲苯基磺酰氧(OTs)或甲基磺酰氧(OMs)，優(yōu)選鹵素，如溴或碘。適宜的堿包括叔胺，如三乙胺。其它適宜的堿包括強(qiáng)堿性大網(wǎng)絡(luò)樹脂或凝膠類型樹脂，如Amberlyst 400樹脂(氫氧化物形式)。適宜的溶劑包括醇溶劑，優(yōu)選乙醇。上述的反應(yīng)可以在大約-10℃至大約50℃、優(yōu)選大約20℃的溫度下進(jìn)行大約6至大約36小時(shí)的時(shí)間。
式IIIm-IIIn的化合物可以根據(jù)類似于上述段落中式IIIa-IIIi的化合物的制備的方法，分別由式IVm-IVn的化合物與在極性溶劑中的適宜的堿反應(yīng)制備 和 其中L3為適宜的離去基團(tuán)。式L3的適宜的離去基團(tuán)包括鹵素、對(duì)甲苯基磺酰氧(OTs)或甲基磺酰氧(OMs)。優(yōu)選L3為鹵素，如氯。上述的反應(yīng)可以在大約0℃至大約50℃、優(yōu)選大約20℃的溫度下進(jìn)行大約1小時(shí)至4小時(shí)的時(shí)間。適宜的溶劑包括四氫呋喃、二甲基甲酰胺和醇。
式IVa-IVi的化合物可以分別通過(guò)式VI的化合物與以下通式的化合物反應(yīng)制備L3-(A’)-L4(V)(即分別為式Va-Vi的化合物) 和 其中L3和L4中的每一個(gè)為適宜的離去基團(tuán)，如鹵素、對(duì)甲苯基磺酰氧(OTs)或甲基磺酰氧(OMs)。優(yōu)選L3為鹵素，如溴、氯或碘。優(yōu)選L4為氯或氟。任選地，上述的反應(yīng)可以在叔胺堿，如N，N-二甲基苯胺或吡啶存在下，在適宜的溶劑如烴溶劑(苯或甲苯)、四氫呋喃或二氯甲烷存在下進(jìn)行。上述的反應(yīng)在大約20℃至大約90℃、優(yōu)選大約50℃至大約80℃的溫度下進(jìn)行大約30分鐘至大約6小時(shí)的時(shí)間。
優(yōu)選上述的反應(yīng)在芳烴溶劑、如苯或甲苯中，在不存在上述堿的條件下進(jìn)行。
式IVj-IVl的化合物分別可以根據(jù)類似于在前述段落中在式IVa-lVi的化合物的制備中所述的方法，通過(guò)式VI的化合物與下式的化合物反應(yīng)而制備
L3-(A’)-L4 (V)(即分別為式Vj-Vl的化合物) 和 其中L3和L4中的每一個(gè)為適宜的離去基團(tuán)，如鹵素、對(duì)甲苯基磺酰氧基(OTs)或甲基磺酰氧基(OMs)。優(yōu)選L3為氯、溴或碘。優(yōu)選L4為氯、溴或碘。上述的反應(yīng)可以在大約0℃至大約50℃、優(yōu)選大約20℃的溫度下進(jìn)行大約30分鐘至大約12小時(shí)的時(shí)間。
式IVm-IVn的化合物分別可以根據(jù)類似于在前述段落中在式IVa-IVi的化合物的制備中所述的方法，通過(guò)式VI的化合物與下式的化合物反應(yīng)而制備L3-(A’)-L4 (V)(即分別為式Vm-Vn的化合物) 和 其中L3和L4中的每一個(gè)為適宜的離去基團(tuán)，如鹵素、對(duì)甲苯基磺酰氧基(OTs)或甲基磺酰氧基(OMs)。優(yōu)選L3為氯、溴或碘。優(yōu)選L4為鹵素，如氯。上述的反應(yīng)可以在大約0℃至大約80℃、優(yōu)選大約0℃至大約40℃的溫度下進(jìn)行大約30分鐘至大約8小時(shí)的時(shí)間。
可選擇地，式IVd、IVe和IVf的化合物分別可以通過(guò)式VI的化合物與下式的化合物反應(yīng)而制備
(A’)-L3(V)(即分別為式Vd’、Ve’和Vf’的化合物) 和 其中L3為優(yōu)選鹵素，最優(yōu)選氯、溴或碘。任選上述反應(yīng)可以在處在適宜溶劑中的叔胺堿存在下進(jìn)行。適宜的堿包括N，N-二甲基苯胺或吡啶。適宜的溶劑包括烴溶劑(苯或甲苯)、四氫呋喃或二氯甲烷，優(yōu)選芳烴溶劑如苯或甲苯。上述反應(yīng)可以在大約20℃至大約90℃、優(yōu)選大約50℃至大約80℃的溫度下進(jìn)行大約30分鐘至大約6小時(shí)的時(shí)間。優(yōu)選上述反應(yīng)在不存在任何上述堿的條件下進(jìn)行。
可選擇地，式IVm和IVn的化合物可以通過(guò)式VI的化合物與下式的化合物反應(yīng)而制備(A’)-L3(V)(即分別為式Vm’和Vn’的化合物)L3-SO2-N＝C＝O Vm′和其中L3優(yōu)選為鹵素，最優(yōu)選氯。上述的反應(yīng)可以任選在處在適宜溶劑中的叔胺堿存在下進(jìn)行。適宜的堿包括N，N-二甲基苯胺或吡啶。適宜的溶劑包括烴溶劑(苯或甲苯)、四氫呋喃或二氯甲烷，優(yōu)選芳烴溶劑如苯或甲苯。上述反應(yīng)可以在大約-10℃至大約50℃、優(yōu)選大約0℃至大約30℃的溫度下進(jìn)行大約30分鐘至大約12小時(shí)的時(shí)間。優(yōu)選上述反應(yīng)在不存在任何上述堿的條件下進(jìn)行。
式VI的化合物可以通過(guò)式H2N-X-Y-Z-G的化合物與式VII的化合物反應(yīng)而制備 其中L1和L2為離去基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基或芐氧基；優(yōu)選乙氧基；而L5為離去基團(tuán)，如鹵素、對(duì)甲苯基磺酰氧基(OTs)或甲基磺酰氧基(OMs)；優(yōu)選鹵素；最優(yōu)選氯或溴。上述反應(yīng)可以在無(wú)溶液下進(jìn)行或在適宜的溶劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選在無(wú)溶液下進(jìn)行，在適宜的堿存在下進(jìn)行。適宜的溶劑包括四氫呋喃或二甲基甲酰胺。適宜的堿包括弱叔胺堿，優(yōu)選叔苯胺堿，最優(yōu)選N，N-二甲基苯胺。優(yōu)選上述反應(yīng)在大約23℃至大約100℃、優(yōu)選大約50℃至大約90℃的溫度下進(jìn)行大約30分鐘至大約24小時(shí)的時(shí)間。
在上述反應(yīng)中，可以分離式IVj-IVI的化合物的每一種，但優(yōu)選不經(jīng)分離而帶到下一步驟。因此，在路線1中，優(yōu)選在單罐制備中由式VI的化合物制備式IIIj-IIIl的化合物。
如果不分離式IVj-IVl的化合物，則用于單罐制備的適宜的溶劑為二甲基甲酰胺、四氫呋喃或醇，優(yōu)選醇，如乙醇。優(yōu)選單罐制備在醇鹽堿，優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉存在下進(jìn)行。上述的單罐制備在大約40℃至大約90℃、優(yōu)選大約60℃至大約80℃的溫度下進(jìn)行大約15分鐘至大約12小時(shí)的時(shí)間。
式H2N-X-Y-Z-G的化合物可商購(gòu)得到，或可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備?？蛇x擇地，式H2N-X-Y-Z-G的化合物可以如路線3所述制備。
式VII的化合物可以由本技術(shù)中已知的方法，如在PCT專利公開WO 98/58925所述的方法或在The Organic Chemistry of DrugSynthesis(藥物合成的有機(jī)化學(xué))，D.Lednicer和L.A.Mitscher，Volume 1，pages 167 to 277及其參考文獻(xiàn)中所評(píng)述的方法制備。本文全部引用上述公開和申請(qǐng)的每一篇作為參考。
式II的化合物可以商購(gòu)得到或可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
路線2指式I的化合物的制備，其中雜環(huán)″A″具有式o，即式Io的化合物。參照路線2，式Io的化合物 可以通過(guò)式IIIo的化合物(其中L1和L2為離去基團(tuán))與式II的脲(即H2N-(CO)-NH2)在適宜的處在極性溶劑中的堿存在下反應(yīng)而制備。適宜的離去基團(tuán)包括甲氧基、乙氧基或芐氧基，優(yōu)選乙氧基。適宜的堿包括醇鹽堿，如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀，優(yōu)選乙醇鈉。適宜的溶劑包括四氫呋喃、二甲基甲酰胺或醇(如乙醇)，優(yōu)選四氫呋喃或二甲基甲酰胺。上述反應(yīng)在大約20℃至大約90℃、優(yōu)選大約50℃至大約80℃的溫度下進(jìn)行大約5分鐘至大約8小時(shí)的時(shí)間。
式IIIo的化合物可以通過(guò)式IVo的化合物(其中L3為離去基團(tuán))與處在極性溶劑中的適宜的堿反應(yīng)而制備。適宜的離去基團(tuán)包括烷氧基(如甲氧基、乙氧基或芐氧基)或鹵素；優(yōu)選甲氧基或乙氧基。適宜的堿包括醇鹽堿，優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉。適宜的溶劑包括醇，優(yōu)選乙醇。上述的反應(yīng)可以在大約0℃至大約90℃、優(yōu)選大約60℃至大約90℃的溫度下進(jìn)行大約1小時(shí)至大約36小時(shí)的時(shí)間。
式IVo的化合物可以通過(guò)式VI的化合物與式Vo的化合物在適宜的溶劑中反應(yīng)而制備
其中L6為適宜的離去基團(tuán)。適宜的L6包括烷氧基或鹵素，如氯；優(yōu)選烷氧基；更優(yōu)選甲氧基或乙氧基。任選上述的反應(yīng)可以在適宜的叔胺堿，如三乙胺、N，N-二甲基苯胺或吡啶存在下進(jìn)行。適宜的溶劑包括烴溶劑(苯或甲苯)、四氫呋喃或二氯甲烷，優(yōu)選四氫呋喃。優(yōu)選上述的反應(yīng)在四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，在上述適宜的叔胺堿存在下進(jìn)行。上述的反應(yīng)可以在大約20℃至大約90℃、優(yōu)選大約50℃至大約80℃的溫度下進(jìn)行大約30分鐘至大約6小時(shí)的時(shí)間。
在上述反應(yīng)中，可以分離式IVo的化合物，但優(yōu)選不經(jīng)分離將其帶至下一步驟。因此，在路線1中，式IIIo的化合物優(yōu)選在單罐制備中由式VI的化合物制備。
如果不分離式IVo的化合物，則用于單罐制備的適宜的溶劑為二甲基甲酰胺、四氫呋喃或醇，優(yōu)選醇，如乙醇。上述的單罐制備適宜在大約0℃至大約70℃、優(yōu)選大約23℃至大約60℃的溫度下進(jìn)行大約30分鐘至大約24小時(shí)的時(shí)間。
式VI的化合物可以如路線1所述通過(guò)式H2N-X-Y-Z-G的化合物與式VII的化合物反應(yīng)而制備。
路線3指式H2N-X-Y-Z-G的化合物的制備，該化合物是用于制備路線1和2中的式I的化合物的中間產(chǎn)物。參照路線3，式H2N-X-Y-Z-G的化合物可以通過(guò)式VIII的化合物與還原劑，如氯化錫II，在適宜的酸如氫氯酸存在下，在極性溶劑中反應(yīng)而制備。適宜的溶劑包括醇溶劑、水或它們的混合物，優(yōu)選乙醇和水的混合物。上述反應(yīng)可以在大約40℃至大約100℃的溫度下進(jìn)行大約1小時(shí)至大約12小時(shí)的時(shí)間。
可選擇地，式H2N-X-Y-Z-G的化合物可以通過(guò)式VIII的化合物與氫氣在大氣壓和50psi之間的壓力下，在催化劑和極性溶劑存在下反應(yīng)而制備。適宜的催化劑包括鈀或鉑催化劑，優(yōu)選Adams催化劑(即氧化鉑)或吸收在炭上的鈀存在反應(yīng)而制備。上述的反應(yīng)可以在大約20℃至大約50℃、優(yōu)選大約23℃的溫度下進(jìn)行大約30分鐘至大約6小時(shí)的時(shí)間。
式VIII的化合物(其中Y為氧、硫、-CH2S-、-CH2O-、＞NR14、-CH2[N(R14)]-或-SO2[N(R14)]-)可以通過(guò)式X的化合物(其中基團(tuán)L7為氟或氯)與下式的化合物在處在極性質(zhì)子惰性溶劑中的堿存在下反應(yīng)而制備G-Z-Y-H (IX)其中Y為氧、硫、-CH2S-、-CH2O-、＞NR14、-CH2[N(R14)]-或-SO2[N(R14)]-。適宜的堿包括堿金屬氫化物堿；優(yōu)選氫化鈉。適宜的溶劑包括二甲基甲酰胺、四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷；優(yōu)選二甲基甲酰胺。上述反應(yīng)可以在大約40℃至大約140℃、優(yōu)選大約80℃至大約120℃的溫度下進(jìn)行大約1小時(shí)至大約24小時(shí)。
可選擇地，上述式VIII的化合物(其中Y為氧、硫、-CH2S-、-CH2O-、＞NR14、-CH2[N(R14)]-或-SO2[N(R14)]-)可以在堿金屬氫氧化物堿，優(yōu)選氫氧化鉀存在下，任選在相轉(zhuǎn)移催化劑如季銨或鏻鹽，優(yōu)選四丁基溴化銨存在下，在芳烴溶劑中制備。優(yōu)選溶劑為苯或甲苯。上述的反應(yīng)可以在大約0℃至大約120℃、優(yōu)選大約23℃的溫度下進(jìn)行大約1小時(shí)至大約12小時(shí)。
可選擇地，上述式VIII的化合物(其中Y為氧、硫、-CH2S-、-CH2O-、＞NR14、-CH2[N(R14)]-或-SO2[N(R14)]-)可以在所謂的“ulman偶合”的條件下制備。在這些條件下，上述式VIII的化合物可以通過(guò)式X的化合物(其中基團(tuán)L7為溴或氯)與下式的化合物在堿和在極性質(zhì)子惰性溶劑中的催化劑存在下反應(yīng)而制備G-Z-Y-H (IX)其中Y為氧、硫、-CH2S-、-CH2O-、＞NR14、-CH2[N(R14)]-或-SO2[N(R14)]-。適宜的堿包括堿金屬碳酸鹽或氫氧化物堿，優(yōu)選碳酸鉀。適宜的催化劑包括銅(O)催化劑，優(yōu)選細(xì)粉化青銅。適宜的溶劑包括二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。上述的反應(yīng)可以在大約80℃至大約140℃的溫度下進(jìn)行大約6小時(shí)至大約24小時(shí)。
式VIII的化合物(其中基團(tuán)Y處在氧化態(tài)，即＞SO2、＞S＝O、-CH2SO-、-CH2SO2-、SO(CH2)n-或-SO2(CH2)n-)可以通過(guò)對(duì)應(yīng)的式VIII的化合物(其中基團(tuán)Y處在對(duì)應(yīng)的較低的氧化態(tài))與適宜的氧化劑在溶劑中反應(yīng)而制備。每一個(gè)其中的基團(tuán)Y為＞SO2和＞S＝O的式VIII的化合物的對(duì)應(yīng)的較低的氧化態(tài)是其中的Y為S的式VIII的化合物。每一個(gè)其中的基團(tuán)Y為-CH2SO2-和-CH2SO-的式VIII的化合物的對(duì)應(yīng)的較低氧化態(tài)為其中的Y為-CH2S-的式VIII的化合物。每一個(gè)其中的基團(tuán)Y為-SO2(CH2)n-和-SO(CH2)n-的式VIII的化合物的對(duì)應(yīng)的較低氧化態(tài)為其中的Y為-S-(CH2)n-的式VIII的化合物。適宜的氧化劑包括過(guò)氧酸，優(yōu)選過(guò)乙酸，或者有機(jī)過(guò)氧化物，優(yōu)選間氯過(guò)氧苯甲酸或叔丁基過(guò)氧化氫。適宜的溶劑包括二氯甲烷或醇，如乙醇。上述的反應(yīng)可以在大約-10℃至大約30℃的溫度下進(jìn)行大約1小時(shí)至大約8小時(shí)。
其中的Y為-O(CH2)n-、-S(CH2)n-或-NR14(CH2)n-的式VIII的化合物分別可以分別通過(guò)式X的化合物(其中基團(tuán)L7為L(zhǎng)8-(CH2)n-，且其中的基團(tuán)L8為鹵素如氯、溴、碘、甲磺酰氧基(MsO)或甲苯磺酰氧基(TsO))與下式的化合物在處在極性質(zhì)子惰性溶劑中的堿存在下反應(yīng)而制備G-Z-W-H (IX)其中基團(tuán)W為氧、硫或-NR14。適宜的堿包括堿金屬碳酸鹽堿，優(yōu)選碳酸鉀或碳酸銫。適宜的溶劑包括二甲基甲酰胺或四氫呋喃。上述的反應(yīng)可以在大約23℃至大約80℃、優(yōu)選大約20℃至大約50℃的溫度下進(jìn)行大約1至大約24小時(shí)。
其中的Y為＞C＝O，-CH＝CH-或-C≡C-的式VIII的化合物可以通過(guò)式X的化合物(其中基團(tuán)L7為二羥基硼烷；鹵化鋅，如氯化鋅；或三烷基錫，如三丁基錫)與下式的化合物在處在溶劑中的催化劑存在下反應(yīng)而制備G-Z-Y-L9(IX)其中Y為＞C＝O，-CH＝CH-或-C≡C-；且其中基團(tuán)L9為鹵素；優(yōu)選氯、溴或碘。適宜的催化劑包括鈀或鎳催化劑，優(yōu)選四三苯基膦鈀(O)(Pd(PPh3)4)。適宜的溶劑包括甲苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亞砜。上述反應(yīng)可以在大約23℃至大約110℃的溫度下進(jìn)行大約1小時(shí)至大約24小時(shí)的時(shí)間。通過(guò)銅鹽，如碘化亞銅或溴化亞銅的存在而促進(jìn)這些反應(yīng)。
可選擇地，其中的Y為-C≡C-的式VIII的化合物可以通過(guò)式X的化合物(其中L7為鹵素或三氟乙酸鹽，優(yōu)選溴或碘)與下式的化合物G-Z-Y-H (IX)在堿如三烷基胺堿，優(yōu)選三乙胺和鈀催化劑，優(yōu)選在溶劑中的Pd(PPh3)4存在下反應(yīng)而制備。適宜的溶劑包括四氫呋喃或二甲基甲酰胺。上述的反應(yīng)可以在大約23℃至大約60℃的溫度下進(jìn)行大約1小時(shí)至大約24小時(shí)的時(shí)間。
其中的Y為-CH2(CH2)n-的式VIII的化合物可以通過(guò)其中的Y為-CH＝CH-或-C≡C-的上述式VIII的化合物與氫氣在室壓至大約50psi下，在處在溶劑中的鈀催化劑存在下反應(yīng)而制備。優(yōu)選鈀催化劑為吸附在炭上的鈀。適宜的溶劑包括甲醇或乙酸乙酯。上述的反應(yīng)可以在大約20℃至大約50℃的溫度下進(jìn)行大約1小時(shí)至大約24小時(shí)。
式X和IX的化合物(即式G-Z-Y-H、G-Z-W-H或G-Z-Y-L9的化合物)可商購(gòu)得到或是已知的，并可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
堿性式I的化合物能夠與多種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成大量不同的鹽。雖然這些鹽對(duì)于動(dòng)物給藥來(lái)說(shuō)必須是藥學(xué)上可接受的，但實(shí)際上經(jīng)常需要先從反應(yīng)混合物中分離式I的化合物為一種藥學(xué)上可接受的鹽，然后通過(guò)堿試劑處理將后者簡(jiǎn)單地轉(zhuǎn)化回自由堿化合物，隨后將自由堿轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。通過(guò)用基本上等量的在含水溶劑介質(zhì)中或在適宜的有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中的所選擇的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸處理本發(fā)明的堿化合物而容易地制備堿化合物的酸加成鹽。在小心地蒸發(fā)溶劑時(shí)，得到目標(biāo)固體鹽。
用于制備本發(fā)明的堿化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是形成無(wú)毒酸加成鹽，即含有藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽的酸，這些鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
還為酸性的這些式I的化合物能夠與多種藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子形成堿鹽。這些鹽的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉和鉀鹽。這些鹽都由常規(guī)技術(shù)制備。用作制備本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的堿鹽的試劑的化學(xué)堿是與本文所述的酸性式I的化合物形成無(wú)毒堿鹽的堿。這些無(wú)毒堿鹽包括源自這些藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子如鈉、鉀、鈣和鎂等的鹽。
這些鹽可以通過(guò)用含有目標(biāo)藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的水溶液處理對(duì)應(yīng)的酸性化合物，然后優(yōu)選在減壓下將所得的溶液蒸發(fā)至干而容易地制備。
可選擇地，這些鹽還可以通過(guò)以下方法制備將酸性化合物的低級(jí)鏈烷醇溶液與目標(biāo)堿金屬醇鹽一起反應(yīng)，然后以與前述相同的方式將所得的溶液蒸發(fā)至干。在任一種情況下，優(yōu)選使用化學(xué)計(jì)算量的試劑以確保反應(yīng)完全和最大產(chǎn)率。
生物學(xué)分析通過(guò)以下體外和體內(nèi)分析試驗(yàn)，顯示了式I的化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽(下文還指本發(fā)明的化合物)抑制金屬蛋白酶或哺乳動(dòng)物reprolysins并因此而表現(xiàn)出其治療以金屬蛋白酶活性為特征的疾病的能力。
MMP分析可以通過(guò)以下方法鑒定MMP-13選擇性抑制劑通過(guò)以下所述的MMP熒光分析篩選本發(fā)明的抑制劑，并選擇MMP-13/MMP-X抑制IC50比率為100或更大而效力小于100nM的試劑，其中MMP-X指一種或多種其它MMP’s。
除非另外指出，本發(fā)明所用的非選擇性膠原酶抑制劑指對(duì)MMP-13酶活性的抑制作用的選擇性比對(duì)MMP-X酶活性的抑制作用的選擇性小100倍的，或者由下述的MMP-13/MMP-X熒光分析得到的IC50定義的效力大于100nM的試劑。
膠原酶抑制劑抑制膠原酶活性的能力在本技術(shù)中是已知的。特定的MMP對(duì)許多化合物的抑制程度已在本技術(shù)中記載，且本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何將不同分析結(jié)果歸一化為本文所報(bào)道的分析。以下的分析可以用于鑒定基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。
人膠原酶(MMP-1)的抑制作用用胰蛋白酶活化人重組膠原酶。使胰蛋白酶的數(shù)量對(duì)每批的膠原酶-1最佳化，但典型的反應(yīng)使用以下比率5μg胰蛋白酶/100μg膠原酶。在室溫下將胰蛋白酶和膠原酶溫育10分鐘，然后加入5倍過(guò)量(50mg/10mg胰蛋白酶)的大豆胰蛋白酶抑制劑。
在二甲亞砜中配制抑制劑的儲(chǔ)備溶液(10mM)，然后使用以下方案稀釋10mM------＞120μM------＞12μM-----＞1.2μM-----＞0.12μM然后以一式三份將25微升的每種濃度加到96孔顯微熒光平板的適宜的孔中。在加入酶和底物后抑制劑的最終濃縮物為1∶4稀釋液。在孔D7-D12中建立陽(yáng)性對(duì)照(酶，無(wú)抑制劑)，并在孔D1-D6中設(shè)陰性對(duì)照(無(wú)酶，無(wú)抑制劑)。
將膠原酶-1稀釋到240ng/ml，然后將25μl加到微熒光平板的適宜的孔中。在此分析中的膠原酶的最終濃度為60ng/ml。
制備底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)作為在二甲亞砜中的5mM儲(chǔ)備液，然后在分析緩沖液中稀釋到20μM。通過(guò)加入50μl底物/微熒光平板孔得到10μM的最終濃度以開始分析。
在時(shí)間0，然后以20分鐘的間隔進(jìn)行熒光讀數(shù)(360nM激發(fā)，460nm發(fā)射)。在室溫下進(jìn)行分析，且一般的分析時(shí)間為3小時(shí)。
然后為空白和包含樣品的膠原酶繪制熒光對(duì)時(shí)間圖(計(jì)算來(lái)自一式三份測(cè)定的數(shù)據(jù)的平均值)。選擇提供良好信號(hào)(至少為空白的5倍)且處在曲線的線性部分(通常為大約120分鐘)的時(shí)間點(diǎn)以測(cè)定IC50值。零時(shí)間用作關(guān)于各種濃度的每一種化合物的空白，且這些數(shù)值從120分?jǐn)?shù)據(jù)中扣除。將數(shù)據(jù)繪圖為抑制劑濃度對(duì)％對(duì)照(抑制劑熒光除以單獨(dú)的膠原酶熒光×100)。由提供50％對(duì)照的信號(hào)的抑制劑的濃度測(cè)定IC50。
如果報(bào)道IC50小于0.03μM，則在0.3μM、0.03μM和0.003μM的濃度下分析抑制劑。
明膠酶的抑制作用(MMP-2)在4℃和緩慢振蕩下用1mM對(duì)氨基苯基-汞乙酸鹽(來(lái)自新鮮制備的在0.2N NaOH中的100mM儲(chǔ)備液)將人重組72kD明膠酶(MMP-2，明膠酶A)活化16-18小時(shí)。
在分析緩沖液(50mM TRIS，pH7.5，200mM NaCl，5mM CaCl2，20μM ZnCl2和0.02％BRIJ-35(vol./vol.))中使用以下方案連續(xù)地稀釋10mM抑制劑的二甲亞砜?jī)?chǔ)備溶液10mM----＞120μM----＞12μM----＞1.2μM----＞0.12μM根據(jù)需要可以按與此相同的方案進(jìn)行進(jìn)一步的稀釋。在每一分析中測(cè)定每一化合物的四種抑制劑濃度的最小值。然后將25μL每種濃度加到黑色96孔U底微熒光平板的一式三份孔。由于最終分析體積為100μL，抑制劑的最終濃度是進(jìn)一步1∶4稀釋(即30μM----＞3μM----＞0.3μM----＞0.03μM等)的結(jié)果。還以一式三份制備空白(無(wú)酶，無(wú)抑制劑)和陽(yáng)性酶對(duì)照(含酶，無(wú)抑制劑)。
在分析緩沖液中將活化酶稀釋至100ng/mL，將25μl/孔加到微平板的適宜孔中。在此分析中的最終酶濃度為25ng/mL(0.34nM)。
在分析緩沖液中將5mM底物(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)的二甲亞砜?jī)?chǔ)備溶液稀釋到20μM。加入50μl稀底物開始反應(yīng)，產(chǎn)生10μM底物的最終分析濃度。在時(shí)間零，立即進(jìn)行熒光讀數(shù)(320激發(fā)；390發(fā)射)，然后在室溫下每15分鐘用增量為90單位的PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader進(jìn)行讀數(shù)。
將酶和空白的熒光的平均值對(duì)時(shí)間進(jìn)行繪圖。選擇此曲線的線性部分的早時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行IC50測(cè)定。從較后時(shí)間點(diǎn)中扣除每種稀釋的每種化合物的零時(shí)間點(diǎn)，然后將數(shù)據(jù)表示為酶對(duì)照的百分率(抑制劑熒光除以陽(yáng)性酶對(duì)照的熒光×100)。將數(shù)據(jù)繪制成抑制劑濃度對(duì)酶對(duì)照的百分率圖。IC50定義為提供50％陽(yáng)性酶對(duì)照的信號(hào)的抑制劑的濃度。
Stromelysin(MMP-3)活性抑制作用在37℃下用2mM對(duì)氨基苯基-汞乙酸鹽(來(lái)自新鮮制備的在0.2NNaOH中的100mM儲(chǔ)備液)將人重組stromelysin(MMP-3，stromelysin-1)活化20-22小時(shí)。
在分析緩沖液(50mM TRIS，pH7.5，150mM NaCl，10mM CaCl2，和0.05％BRIJ-35(vol./vol.))中使用以下方案連續(xù)地稀釋10mM抑制劑的二甲亞砜?jī)?chǔ)備溶液10mM----＞120μM----＞12μM----＞1.2μM----＞0.12μM根據(jù)需要可按與此相同的方案進(jìn)行進(jìn)一步的稀釋。在每一分析中測(cè)定每一化合物的四種抑制劑濃度的最小值。然后將25μL每種濃度加到黑色96孔U底微熒光平板的一式三份孔。由于最終分析體積為100μL，抑制劑的最終濃度是進(jìn)一步1∶4稀釋(即30μM----＞3μM----＞0.3μM----＞0.03μM等)的結(jié)果。還以一式三份制備空白(無(wú)酶，無(wú)抑制劑)和陽(yáng)性酶對(duì)照(含酶，無(wú)抑制劑)。
在分析緩沖液中將活化酶稀釋至200ng/mL，將25μl/孔加到微平板的適宜孔中。在此分析中的最終酶濃度為50ng/mL(0.875nM)。
在分析緩沖液中將10mM底物(Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2)的二甲亞砜?jī)?chǔ)備溶液稀釋到6μM。加入50μl稀底物開始反應(yīng)，產(chǎn)生3μM底物的最終分析濃度。在時(shí)間零，立即進(jìn)行熒光讀數(shù)(320激發(fā)；390發(fā)射)，然后在室溫下每15分鐘用增量為90單位的PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-WellPlate Reader進(jìn)行讀數(shù)。
將酶和空白的熒光的平均值對(duì)時(shí)間進(jìn)行繪圖。選擇此曲線的線性部分的早時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行IC50測(cè)定。從較后時(shí)間點(diǎn)中扣除每種稀釋的每種化合物的零時(shí)間點(diǎn)，然后將數(shù)據(jù)表示為酶對(duì)照的百分率(抑制劑熒光除以陽(yáng)性酶對(duì)照的熒光×100)。將數(shù)據(jù)繪制為抑制劑濃度對(duì)酶對(duì)照的百分率圖。IC50定義為提供50％陽(yáng)性酶對(duì)照的信號(hào)的抑制劑的濃度。
人92kD明膠酶(MMP-9)的抑制作用在類似于用于抑制人膠原酶(MMP-1)的上述條件下使用Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2底物(10μM)分析92kD明膠酶(MMP-9)活性的抑制作用。
在37℃下用1mM對(duì)氨基苯基-汞乙酸鹽(來(lái)自新鮮制備的在0.2NNaOH中的100mM儲(chǔ)備液)將人重組92kD明膠酶(MMP-9，明膠酶B)活化2小時(shí)。
在分析緩沖液(50mM TRIS，pH7.5，200mM NaCl，5mM CaCl2，20μM ZnCl2和0.02％BRIJ-35(vol./vol.))中使用以下方案連續(xù)地稀釋10mM抑制劑的二甲亞砜?jī)?chǔ)備溶液10mM----＞120μM----＞12μM----＞1.2μM----＞0.12μM根據(jù)需要可以按與此相同的方案進(jìn)行進(jìn)一步的稀釋。在每一分析中測(cè)定每一化合物的四種抑制劑濃度的最小值。然后將25μL每種濃度加到黑色96孔U底微熒光平板的一式三份孔。由于最終分析體積為100μL，抑制劑的最終濃度是進(jìn)一步1∶4稀釋(即30μM----＞3μM----＞0.3μM----＞0.03μM等)的結(jié)果。還以一式三份制備空白(無(wú)酶，無(wú)抑制劑)和陽(yáng)性酶對(duì)照(含酶，無(wú)抑制劑)。
在分析緩沖液中將活化酶稀釋至100ng/mL，將25μl/孔加到微平板的適宜孔中。在此分析中的最終酶濃度為25ng/mL(0.27nM)。在分析緩沖液中將5mM底物(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)的二甲亞砜?jī)?chǔ)備溶液稀釋到20μM。加入50μl稀底物開始反應(yīng)，產(chǎn)生10μM底物的最終分析濃度。在時(shí)間零，立即進(jìn)行熒光讀數(shù)(320激發(fā)；390發(fā)射)，然后在室溫下每15分鐘用增量為90單位的PerSeptive Biosystems CytoFluorMulti-Well Plate Reader進(jìn)行讀數(shù)。
將酶和空白的熒光的平均值對(duì)時(shí)間進(jìn)行繪圖。選擇此曲線的線性部分的早時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行IC50測(cè)定。從較后時(shí)間點(diǎn)中扣除每種稀釋的每種化合物的零時(shí)間點(diǎn)，然后將數(shù)據(jù)表示為酶對(duì)照的百分率(抑制劑熒光除以陽(yáng)性酶對(duì)照的熒光×100)。數(shù)據(jù)繪制為抑制劑濃度對(duì)酶對(duì)照的百分率。IC50定義為提供50％陽(yáng)性酶對(duì)照的信號(hào)的抑制劑的濃度。
MMP-13的抑制作用在37℃下用2mM APMA(對(duì)氨基苯基汞乙酸鹽)將人重組MMP-13活化1.5小時(shí)，并在分析緩沖液(50mM Tris，pH7.5，200mM氯化鈉，5mM氯化鈣，20μM氯化鋅，0.02％brij)中稀釋到400mg/ml。將25微升的稀釋酶加到96孔微熒光平板的每孔。然后在此分析中通過(guò)加入抑制劑和底物以1∶4比率稀釋酶，以在此分析中得到100mg/ml的最終濃度。
在二甲亞砜中配制10mM抑制劑的儲(chǔ)備溶液，然后根據(jù)以下用于抑制人膠原酶(MMP-1)的抑制劑稀釋方案在分析緩沖液中進(jìn)行稀釋將25微升的每一種濃縮物以一式三份加到微熒光平板。在此分析中的最終濃度為30μM、3μM、0.3μM和0.03μM。
制備底物(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)用于抑制人膠原酶(MMP-1)，并將50μl加到每孔以得到10μM的最終分析濃度。在時(shí)間0和1小時(shí)內(nèi)每5分鐘進(jìn)行熒光讀數(shù)(360nM激發(fā)；450發(fā)射)。
陽(yáng)性對(duì)照由酶和無(wú)抑制劑的底物組成，而空白僅由底物組成。
根據(jù)膠原酶(MMP-1)的抑制作用測(cè)定IC50。如果報(bào)道IC50小于0.03μM，則在0.3μM、0.03μM、0.003μM和0.0003μM的濃度處進(jìn)行分析。
膠原膜MMP-13分析用乙酸酐放射標(biāo)記大鼠I型膠原(T.E.Cawston和A.J.Barrett，Anal.Biochem.，99，340-345(1979))并將其用于制備含有放射標(biāo)記的膠原膜的96孔平板(Barbara Johnson-Wint，Anal.Biochem.，104，175-181(1980))。
當(dāng)將含有膠原酶的溶液加到孔中時(shí)，酶裂解展開的不溶性膠原并因此將其增溶。膠原酶活性與增溶的膠原的數(shù)量成正比，這由在標(biāo)準(zhǔn)閃爍計(jì)數(shù)器中測(cè)定的釋放至上清液中的放射性的比例來(lái)確定。因此，膠原酶抑制劑是與不存在抑制劑的對(duì)照相比減少釋放的放射性計(jì)數(shù)的化合物。這種分析的一個(gè)特定的實(shí)施方案如以下詳述。
關(guān)于使用膠原作為底物測(cè)定化合物對(duì)MMP-13和MMP-1的選擇性，使用以下方法。根據(jù)上述的方法活化重組人proMMP-13或proMMP-1。用緩沖液(50mM Tris pH7.5，150mM NaCl，10mM CaCl2，1uM ZnCl2，0.05％Brij-35，0.02％疊氮化鈉)將活化的MMP-13或MMP-1稀釋到0.6μg/ml。
制備在二甲亞砜中的試驗(yàn)化合物(10mM)的儲(chǔ)備溶液。在上述的Tris緩沖液中試驗(yàn)化合物稀釋至0.2、2.0、20、200、2000和20000nM。
將100μl適宜的藥物稀釋液和100μl稀釋的酶移液到包含標(biāo)記14C-膠原的膠原膜的96孔平板的孔中。最終酶濃度為0.3μg/ml，而最終濃度為0.1、1.0、10、100、1000nM。以一式三份分析每一種藥物濃度和對(duì)照。對(duì)于沒(méi)有酶存在的條件和不存在任何化合物的酶還進(jìn)行一式三份的對(duì)照。
在37℃下將平板溫育一段時(shí)間以使大約30-50％的可獲得的膠原增溶，其通過(guò)在不同時(shí)間點(diǎn)計(jì)算附加的對(duì)照孔而測(cè)定。在大部分的情況下要求9小時(shí)的溫育。當(dāng)分析進(jìn)展充分時(shí)，除去每孔的上清液并在閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。從各樣品中扣除背景計(jì)數(shù)(通過(guò)無(wú)酶的孔中計(jì)數(shù)而測(cè)定)并計(jì)算相對(duì)于僅含酶和無(wú)抑制劑的孔的％釋放。計(jì)算每點(diǎn)的一式三份值的平均值，并將數(shù)據(jù)繪圖為釋放百分率對(duì)藥物濃度。從獲得50％放射標(biāo)記的膠原的釋放的抑制作用的點(diǎn)測(cè)定IC50。
為了確定在軟骨調(diào)節(jié)培養(yǎng)基中的活性膠原酶的身份，使用膠原作為底物、含有膠原酶活性的軟骨調(diào)節(jié)培養(yǎng)基和多種選擇性的抑制劑進(jìn)行分析。在發(fā)生膠原降解的期間收集軟骨調(diào)節(jié)培養(yǎng)基，因此該收集軟骨調(diào)節(jié)培養(yǎng)基代表負(fù)責(zé)膠原分解的膠原酶。如上述進(jìn)行分析，除了用軟骨調(diào)節(jié)培養(yǎng)基作為酶原代替使用重組MMP-13或重組MMP-1。
IL-1誘導(dǎo)的牛鼻軟骨中的軟骨膠原降解此分析使用常用于測(cè)試多種化合物抑制IL-1誘導(dǎo)的蛋白聚糖降解或IL-1誘導(dǎo)的膠原降解的牛鼻軟骨外植體。牛鼻軟骨是一種類似于關(guān)節(jié)軟骨的組織，即被主要為II型膠原和聚集蛋白聚糖的基質(zhì)包圍的軟骨細(xì)胞。使用此組織是因?yàn)?1)非常類似于關(guān)節(jié)軟骨，(2)容易獲得，(3)相對(duì)均勻和(4)在IL-1刺激后以可預(yù)測(cè)的動(dòng)力學(xué)降解。
已使用此分析的兩個(gè)變型分析化合物。兩個(gè)變型均提供類似的數(shù)據(jù)。這兩個(gè)變型如下述變型1將三個(gè)牛鼻軟骨塞(大約2mm直徑×1.5mm長(zhǎng))置于24孔組織培養(yǎng)皿的每孔中。然后將1ml含較少血清的培養(yǎng)基加到每孔。將化合物制備為在DMSO中的10mM儲(chǔ)備溶液，然后在含較少血清的培養(yǎng)基中適宜地稀釋到最終濃度，50，500和5000nM。以一式三份分析每種濃縮物。
將人重組IL-1(5ng/mL)(IL-1)加到一式三份的孔中并加到含有藥物的孔中。還建立一式三份對(duì)照孔，其中不加入藥物或IL1。移出培養(yǎng)基，并在第6、12、18和24天，或如果需要的話每3-4天加入適宜的藥物濃縮物。在-20℃下在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)儲(chǔ)存移出的培養(yǎng)基以用于以后的分析。當(dāng)僅在IL-1孔中軟骨已幾乎完全再吸收時(shí)(大約第21天)，終止實(shí)驗(yàn)。移出并儲(chǔ)存培養(yǎng)基。收集每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的來(lái)自每孔的等分試樣(100μl)，用木瓜蛋白酶消化，然后分析羥基脯氨酸含量。從每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)扣除背景羥基脯氨酸(不含IL-1和不含藥物的孔的平均值)，并計(jì)算每個(gè)等分試樣的平均值。然后將數(shù)據(jù)表示為單獨(dú)的IL-1平均值的百分率并繪圖。由此圖確定IC50。
變型2所建立的實(shí)驗(yàn)與以上在變型1中所列的相同，直至第12天。在第12天，移出來(lái)自每孔的調(diào)節(jié)培養(yǎng)基并冷凍。然后將1ml包含0.5μg/ml胰蛋白酶的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)加到每孔，并在37℃下繼續(xù)溫育另48小時(shí)。在胰蛋白酶中溫育48小時(shí)后，移出PBS溶液。收集等分試樣(50μl)的PBS/胰蛋白酶溶液和以上兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)(第6和12天)，將其水解并測(cè)定羥基脯氨酸含量。從每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)中扣除背景羥基脯氨酸(不含IL-1和不含藥物的孔的平均值)，并計(jì)算每個(gè)等分試樣的平均值。然后將數(shù)據(jù)表示為單獨(dú)的IL-1平均值的百分率并繪圖。由此圖確定IC50。
在此變型中，可觀地縮短實(shí)驗(yàn)的時(shí)間。在12天的IL-1刺激之后加入胰蛋白酶48小時(shí)可能釋放任何由被膠原酶活性破壞但沒(méi)有從軟骨基質(zhì)中釋放的II型膠原。在不存在IL-1刺激的情況下，胰蛋白酶處理僅產(chǎn)生低背景水平的軟骨外植體的膠原降解。
TNF生產(chǎn)的抑制作用通過(guò)以下體外分析顯示了化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽抑制TNF生產(chǎn)的能力或無(wú)能人單核細(xì)胞分析使用一步Ficoll-hypaque分離技術(shù)從抗凝的人血中分離人單核細(xì)胞。(2)在含有二價(jià)陽(yáng)離子的Hanks平衡鹽溶液(HBSS)中將單核細(xì)胞洗滌三次，并在含有1％BSA的HBSS中再懸浮至2×106/ml的密度。使用Abbott Cell Dyn 3500測(cè)定的不同計(jì)數(shù)表明單核細(xì)胞的范圍為這些制劑中總細(xì)胞的17-24％。
將180μl細(xì)胞懸浮液等分至平底96孔平板(Costar)。加入化合物和LPS(100ng/ml最終濃度)得到200μl的最終體積。以一式三份實(shí)施所有的條件。在37℃下在潮濕的CO2恒溫箱中培養(yǎng)4小時(shí)后，移出平板并離心(在大約250×g下為10分鐘)，移出上清液并使用R & D ELISA試劑盒分析TNF。
聚集蛋白聚糖酶分析通過(guò)連續(xù)進(jìn)行胰蛋白酶和膠原酶消化，然后用膠原酶消化過(guò)夜而分離來(lái)自關(guān)節(jié)軟骨的基本豬軟骨細(xì)胞，并在I型膠原涂布的平板中以2×105細(xì)胞/孔進(jìn)入含5μCi/ml35S(1000 Ci/mmol)硫的48孔平板而進(jìn)行制板。在37℃下，在5％CO2的大氣壓下，將標(biāo)記引入細(xì)胞的蛋白聚糖基質(zhì)(大約1周)。
在開始分析之前的晚上，將軟骨細(xì)胞單分子層在DMEM/1％PSF/G中洗滌兩次，然后使其在新鮮的DMEM/1％FBS中培養(yǎng)過(guò)夜。
第二天早晨在DMEM/1％PSF/G中將軟骨細(xì)胞洗滌一次。最終的洗液置于恒溫箱中的平板上，同時(shí)進(jìn)行稀釋。
可以如下表所述制備培養(yǎng)基和稀釋液。
標(biāo)記平板，并僅使用內(nèi)部24孔平板。在一個(gè)平板中，幾個(gè)柱指定為IL-1(無(wú)藥物)和對(duì)照(無(wú)IL-1，無(wú)藥物)。定期對(duì)這些對(duì)照柱進(jìn)行計(jì)數(shù)以監(jiān)測(cè)35S-蛋白聚糖釋放。將對(duì)照和IL-1培養(yǎng)基加到孔中(450μl)，然后加入化合物(50μl)以開始分析。在37℃和5％CO2氣氛下溫育平板。
通過(guò)對(duì)培養(yǎng)基樣品進(jìn)行液體閃爍計(jì)數(shù)(LSC)而評(píng)價(jià)達(dá)到40-50％釋放時(shí)(當(dāng)來(lái)自IL-1培養(yǎng)基的CPM為對(duì)照培養(yǎng)基的4-5倍時(shí))，終止分析(9-12小時(shí))。從所有的孔中移出培養(yǎng)基，并將其置于閃爍管中。加入閃爍物，并獲得放射性計(jì)數(shù)(LSC)。為了增溶細(xì)胞層，將500μl木瓜蛋白酶消化緩沖液(0.2M Tris，pH7.0，5mM EDTA，5mM DTT和1mg/ml木瓜蛋白酶)加到每孔。在60℃下將含有消化溶液的平板溫育過(guò)夜。第二天從平板中移出細(xì)胞層，并將其置于閃爍管中。然后加入閃爍物并對(duì)樣品進(jìn)行計(jì)數(shù)(LSC)。
測(cè)定來(lái)自每孔存在總數(shù)的釋放數(shù)百分率。計(jì)算一式三份的平均值，其中從每孔扣除對(duì)照背景?；衔镆种谱饔玫陌俜致适且訧L-1樣品為0％抑制作用(100％總數(shù))為基礎(chǔ)的。
在至少一項(xiàng)上述的分析中，受試的本發(fā)明的化合物的IC50都小于100μM，優(yōu)選小于100nM。某些優(yōu)選的化合物組對(duì)各種MMP或ADAM具有不同的選擇性。
一組優(yōu)選的化合物具有優(yōu)于MMP-1的對(duì)MMP-13的選擇活性。另一組優(yōu)選的化合物具有優(yōu)于MMP-1、MMP-3和MMP-7的對(duì)MMP-13的選擇活性。另一組優(yōu)選的化合物具有優(yōu)于MMP-1、MMP-3，MMP-7和MMP-17的對(duì)MMP-13的選擇活性。另一組優(yōu)選的化合物具有優(yōu)于MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-7，MMP-9和MMP-14的對(duì)MMP-13的選擇活性。另一組優(yōu)選的化合物具有優(yōu)于MMP-12和MMP-14的對(duì)MMP-13的選擇活性。
關(guān)于抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的哺乳動(dòng)物、包括人的給藥可以使用多種常規(guī)途徑，包括口、腸胃外(如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、頰、肛門和局部給藥。一般地，每天以大約0.1和25mg/kg接受治療的受試者體重的劑量施用本發(fā)明的化合物(下文還已知為活性化合物)，優(yōu)選劑量為大約0.3-5mg/kg。優(yōu)選活性化合物進(jìn)行口服或腸胃外給藥。但是，根據(jù)治療的受試者的情況需要進(jìn)行劑量的某些變化。在任何情況下，負(fù)責(zé)給藥的人確定個(gè)體受試者的適宜的劑量。
本發(fā)明的化合物可以大量不同的劑型給藥，通常治療有效的本發(fā)明的化合物在這些劑型中存在的濃度水平范圍為大約5.0wt％至大約70wt％。
關(guān)于口服給藥，可以與多種崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽、顆粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用包含各種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸的片劑。此外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石通常對(duì)于制片目的非常有用。還可以將類似類型的固體組合物用作明膠膠囊中的填充劑，在這一點(diǎn)上優(yōu)選的材料還包括乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)口服需要水懸浮液和/或酏劑時(shí)，可以將活性成分與多種甜味劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料、如果需要乳化劑和/或懸浮劑以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種類似的組合的稀釋劑組合。在動(dòng)物情況下，它們宜于以5-5000ppm，優(yōu)選25-500ppm的濃度包含在動(dòng)物飼料或飲水中。
關(guān)于腸胃外給藥(肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)應(yīng)用)，通常制備活性成分的無(wú)菌注射液?？梢允褂迷谥ヂ橛突蚧ㄉ椭谢蛘咴诒妓芤褐械谋景l(fā)明治療化合物溶液。水溶液應(yīng)該適宜地調(diào)節(jié)并緩沖，如果需要的話優(yōu)選調(diào)節(jié)和緩沖至pH大于8，并首先使液體稀釋劑等滲。這些水溶液是為了適于靜脈內(nèi)注射。油溶液適于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射目的。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)容易地?zé)o菌條件下完成這些溶液的制備。在動(dòng)物的情況下，化合物可以大約0.1-50mg/kg/天，優(yōu)選0.2-10mg/kg/天的劑量水平進(jìn)行肌內(nèi)或皮下給藥，所述給藥以單一劑量或至多3個(gè)單獨(dú)的劑量進(jìn)行。
本發(fā)明的化合物還可以制成直腸組合物如栓劑或潴留灌腸劑，如包含常規(guī)栓劑基劑如可可油或其它甘油酯。
對(duì)于鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，本發(fā)明的活性化合物可以來(lái)自由患者擠壓或抽吸的泵噴霧容器的溶液或懸浮液的形式，或者作為來(lái)自壓力容器或噴霧器的氣霧劑噴霧形式而方便地遞送，其中使用適宜的拋射劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。在壓力氣霧劑的情況下，可以通過(guò)提供遞送計(jì)量的閥門來(lái)確定劑量單元。壓力容器或噴霧器可以包含活性化合物的溶液或懸浮液。在吸入器或吹入器中使用的膠囊或藥筒(例如由明膠制備)可以制備含有本發(fā)明的化合物和適宜的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
對(duì)于局部眼用組合物，可以如下制劑的形式直接應(yīng)用以影響眼睛滴眼劑、氣霧劑、凝膠或軟膏，或者可以將其加到膠原(如聚-2-羥基乙基異丁烯酸酯及其共聚物)或者親水聚合物防護(hù)物。還可以將這些物質(zhì)作為接觸鏡片或通過(guò)局部?jī)?chǔ)器或作為結(jié)膜下制劑應(yīng)用。
對(duì)于眼眶內(nèi)給藥，通常制備活性成分的無(wú)菌注射液?？梢允褂迷谒芤夯驊腋∫?粒徑小于10微米)的本發(fā)明治療化合物的溶液。該水溶液應(yīng)該適宜地調(diào)節(jié)和緩沖，如果需要的話優(yōu)選調(diào)節(jié)和緩沖至pH5-8，并首先使液體稀釋劑等滲。加入少量的聚合物以增大粘度或用于緩釋(如纖維素聚合物、右旋糖酐、聚乙二醇或藻酸)。這些溶液適于眼眶內(nèi)注射目的。可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)容易地完成在無(wú)菌條件下所有這些溶液的制備。在動(dòng)物的情況下，可以大約0.1-50mg/kg/天，優(yōu)選0.2-10mg/kg/天的劑量水平進(jìn)行眼眶內(nèi)給藥，所述給藥以單一劑量或至多3個(gè)單獨(dú)的劑量進(jìn)行。
關(guān)于其它給藥途徑和上述的對(duì)應(yīng)的劑型，欲用于口服的劑型還適于制備提供活性化合物的控釋、持續(xù)釋放和/或延時(shí)釋放。一般地，這些劑型包括延時(shí)釋放口服片、膠囊和多粒子，以及防止活性成分在患者的胃中釋放和吸附并促進(jìn)胃遠(yuǎn)側(cè)即在腸內(nèi)進(jìn)行腸遞送的腸衣片和膠囊。其它典型的口服劑型包括持續(xù)釋放口服片劑、膠囊和多粒子，這些劑型提供在延長(zhǎng)的時(shí)間，如24小時(shí)時(shí)間內(nèi)以受控方式系統(tǒng)遞送活性成分。當(dāng)要求或需要快速遞送活性成分時(shí)，可以將控制釋放口服劑型制成快速溶解片劑的形式，該制劑還優(yōu)選包括活性成分的高度溶解的鹽形式。
以下的實(shí)施例例示本發(fā)明的化合物的制備。熔點(diǎn)未校正。NMR數(shù)據(jù)以份每百萬(wàn)為單位報(bào)道(δ)，并以來(lái)自樣品溶劑(除非另外特指，為氘氯仿)的氘固定信號(hào)作為參考。商用試劑不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
色譜法指使用32-63mm硅膠進(jìn)行并在氮壓力(閃式色譜法)條件完成的柱色譜法。室溫或外周溫度指20-25℃。所有非水反應(yīng)在氮?dú)夥障路奖愕剡M(jìn)行并使產(chǎn)率最大化。減壓或真空下的濃縮指使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。
一般實(shí)驗(yàn)一般實(shí)施例可以通過(guò)適宜的式III的化合物與式II的脲(即H2N(CO)-NH2)，在適宜的堿如醇鹽堿、優(yōu)選乙醇鈉，在極性溶劑如醇溶劑、優(yōu)選乙醇中，在20℃至溶劑沸點(diǎn)、優(yōu)選80℃的溫度下反應(yīng)15分鐘至3小時(shí)而制備式I的化合物。
一般制備可以通過(guò)適宜的式IV的化合物與適宜的堿、如叔胺堿或聚合物結(jié)合堿、優(yōu)選大孔樹脂-400樹脂(氫氧化物形式)，在極性溶劑如醇溶劑、優(yōu)選乙醇中，在大約0℃至大約50℃、優(yōu)選大約20℃的溫度下反應(yīng)大約6至大約36小時(shí)的時(shí)間而制備式III的化合物。
可以通過(guò)適宜的式VI的化合物與具有通式L3-(A’)-L4或L3-(A’)的式V的化合物在質(zhì)子惰性溶劑、優(yōu)選芳烴溶劑如苯或甲苯中，在大約40℃和溶劑的沸點(diǎn)、優(yōu)選大約80℃的溫度下反應(yīng)大約1至大約6小時(shí)的時(shí)間而制備式IV的化合物。
可以通過(guò)適宜的式NH2-X-Y-Z-G的化合物與作為2-鹵代丙二酸酯、優(yōu)選2-溴代丙二酸乙酯的式VII的化合物在適宜的堿如叔胺堿、優(yōu)選N，N-二甲基苯胺存在下，在大約20℃至大約100℃、優(yōu)選大約80℃的溫度下反應(yīng)大約4至大約48小時(shí)的時(shí)間而制備式VI的化合物。
實(shí)施例11-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮
將金屬鈉(29mg，1.26mmol)加到1.3mL乙醇中并攪拌直至均勻。加入1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.20g，0.42mmol)，然后加入脲(75mg，1.26mmol)，并在80℃下將混合物攪拌5分鐘。將混合物冷卻至室溫，用1M鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并真空濃縮。用硅膠色譜法(3∶1己烷-乙酸乙酯)純化殘余物，得到28mg 1-[6-(4-溴苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮，為一種無(wú)色固體。HPLC保留時(shí)間2.201分鐘；MS(APCl，m/z)436[M-H]+；438[M+H]+。
制備12-(4-溴-苯氧基)-5-硝基-吡啶將4-溴代苯酚(5.5g，32mmol)加到42mL 50％w/w氫氧化鈉水溶液中。攪拌30分鐘后，加入44mL甲苯，然后加入2-氯-5-硝基吡啶(5.0g，32mmol)和四丁基溴化銨(10g，32mmol)。23℃下攪拌1.5小時(shí)后，用200mL水稀釋混合物，用12M鹽酸水溶液中和并用醚萃取混合物3次。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮，得到6g2-(4-溴-苯氧基)-5-硝基-吡啶。1H NMR(CDCl3，500MHz)9.05(d，1H，J＝3.5Hz)，8.51(dd，1H，J＝3.5，9.5Hz)，7.58(d，2H，J＝9.0Hz)，7.08(m，3H)ppm.MS(APCI，m/z)295[M+H]+。
6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基胺在23℃和50psi的H2下將2-(4-溴-苯氧基)-5-硝基-吡啶(6.0g，22.7mmol)、200mL甲醇和50mg PtO2的混合物振蕩1小時(shí)。通過(guò)celite濾墊過(guò)濾混合物，并將濾液真空濃縮，得到6g的6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基胺。1H NMR(CD3OD，500MHz)7.65(d，1H，J＝3.5Hz)，7.48(d，2H，J＝8.5Hz)，7.25(dd，1H，J＝3.5，9.0Hz)，6.91(d，2H，J＝9.0Hz)，6.80(d，1H，J＝9.0Hz)ppm.MS(APCI，m/z)265[M+H]+。
制備21-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯在80℃下將6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基胺(4.5g，16.9mmol)、2-溴二甲基丙二酸酯(4.1g，17mmol)和N，N-二甲基苯胺(2.1g，17mmol)的混合物攪拌24小時(shí)。將此混合物冷卻至23℃，用50mL苯稀釋，并用7mL的2-溴丙酰氯處理。在回流攪拌3小時(shí)后，將混合物冷卻至23℃，真空濃縮并用750mL乙醇稀釋。加入大孔樹脂-400(氫氧化物形式)樹脂(75g)并將混合物在23℃下攪拌24小時(shí)。將混合物過(guò)濾并用50mL甲醇洗滌樹脂。真空濃縮濾液并用硅膠色譜法(2∶1己烷-乙酸乙酯)純化殘余物，得到6g 1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.06(d，1H，J＝2.5Hz)，7.75(dd，1H，J＝2.5，8.0Hz)，7.52(d，2H，J＝9.0Hz)，7.04(d，2H，J＝8.5Hz)，6.95(d，1H，J＝9.0Hz)，4.22(q，4H，J＝7.0Hz)，2.75(m，2H)，2.66(m，2H)，1.12(t，6H，J＝7.5Hz)ppm.MS(APCI，m/z)479[M+H]+。
根據(jù)類似于實(shí)施例1的方法制備以下化合物，如果合適的話取代正確的(correct)吡啶和二酯
表1 實(shí)施例44-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐腈 根據(jù)實(shí)施例1所述的嘧啶三酮形成的方法，使1-[6-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(58mg，0.14mmol)與脲(0.030g，0.5mmol)在0.5mL 1M乙醇鈉中反應(yīng)得到14.3mg4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐腈，為一種無(wú)色固體。1H NMR(CD3OD，500MHz)8.06(d，1H，J＝3.5Hz)，7.78(m，3H)，7.31(d，2H，J＝8.5Hz)，7.13(d，1H，J＝9.0Hz)，2.75(m，2H)，2.68(m，2H)ppm.MS(APCl，m/z)390[M-H]-；392[M+H]+。
制備11-[6-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯將1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.28g，0.53mmol)、氰化鋅(0.037g，0.32mmol)、四三苯基膦鈀(O)(0.024g，0.021mmol)和0.66mL二甲基甲酰胺的混合物加熱至80℃持續(xù)24小時(shí)。加入另外37mg氰化鋅和24mg四三苯基膦鈀(O)，并在80℃下將混合物再攪拌48小時(shí)。在冷卻至室溫后，用甲苯稀釋混合物，并用以下物質(zhì)洗滌2M氫氧化銨(2次)、鹽水，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。通過(guò)徑向色譜法(乙酸乙酯-己烷，然后甲醇)純化得到58mg 1-[6-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-基]吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，為一種無(wú)色糖漿。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.07(d，1H，J＝3.5Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz)，7.69(d，2H，J＝9.0Hz)，7.25(d，2H，J＝9.0Hz)，7.02(d，1H，J＝9.0Hz)，4.21(q，4H，J＝7.5Hz)，2.74(m，2H)，2.66(m，2H)，1.19(t，6H，J＝7.0Hz)ppm.MS(APCl，m/z)424[M+H]+。
實(shí)施例51-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2.6，8，10-四酮
根據(jù)實(shí)施例1所述的嘧啶三酮形成的方法，使1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(200mg，0.44mmol)與脲(0.080g，1.3mmol)在1.3mL 1M乙醇鈉中反應(yīng)，得到25mg 1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮，為一種無(wú)色固體。1H NMR(CD3OD，500MHz)9.02(s，1H)，8.14(d，2H，J＝8.0Hz)，8.06(d，1H，J＝2.0Hz).7.78(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz)，7.35(d，2H，J＝9.0Hz)，7.12(d，1H，J＝9.0Hz)，2.74(m，2H)，2.66(m，2H)ppm.MS(APCI，m/z)435[M+H]+。
制備11-[6-(4-羧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯用高錳酸鉀(0.26g，1.64mmol)處理1-[6-(4-甲酰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.70g，1.64mmol)、碳酸鈉(0.26g，1.64mmol)和16.4mL 1∶1叔丁醇-水的混合物。室溫下攪拌2小時(shí)后，用亞硫酸鈉終止混合物，用1M鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮，得到1-[6-(4-羧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，為一種無(wú)色糖漿(0.5g)。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.14(d，2H，J＝8.5Hz)，8.10(d，1H，J＝3.0Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，7.02(d，1H，J＝9.0Hz)，4.21(q，4H，J＝7.0Hz)，2.74(m，2H)，2.66(m，2H)，1.21(t，6H，J＝7.5Hz)ppm.MS(APCl，m/z)443[M+H]+。
制備21-[6-(4-肼基羰基-苯氧基)-吡啶-3-基-]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯室溫下將1-[6-(4-羧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2二甲酸二乙酯(0.4g，0.97mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.176g，1.3mmol)、1，2-二氯乙烷(0.25g，1.3mmol)和6mL二氯甲烷的混合物攪拌20分鐘。用boc-酰肼(0.17g，1.3mmol)處理混合物并在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋混合物，用1M鹽酸、碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物溶于5mL 1∶1v/v二氯甲烷-三氟乙酸，室溫下攪拌1小時(shí)，并真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用1M氫氧化鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到1-[6-(4-肼基羰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.20g)，為一種無(wú)色糖漿。HPLC2.770分鐘。
制備31-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯將1-[6-(4-肼基羰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.20g，0.44mmol)、三甲基原甲酸酯(0.1mL，0.91mmol)和1mL二甲苯的混合物回流24小時(shí)。真空濃縮此混合物，得到1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.2g)，為一種無(wú)色糖漿。MS(APCl，m/z)467.2[M+H]+。
實(shí)施例61-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮
根據(jù)實(shí)施例1所述的嘧啶三酮形成的方法，使1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(200mg，0.41mmol)與脲(0.080g，1.3mmol)在處在乙醇中的1.4mL 1M乙醇鈉中反應(yīng)，得到25mg 1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮，為一種無(wú)色固體。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.73(bs，2H)，7.97(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(d，1H，J＝8.5Hz)，7.22(d，2H，J＝8.5Hz)，7.05(d，2H，J＝9.0Hz)，6.91(d，1H，J＝9.0Hz)，2.81(q，2H，J＝7.5Hz)，2.74(m，2H)，2.64(m，2H)，1.26(t，3H，J＝8.0Hz)ppm。
制備11-6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶基-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯在50psi的氫氣下將1-[6-(4-乙烯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.20g)、50mg 10％擔(dān)載在碳上的鈀和20mL乙酸乙酯的混合物振蕩2小時(shí)。將混合物過(guò)濾并真空濃縮，得到0.20g1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，為一種無(wú)色糖漿。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.08(d，1H，J＝2.5Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，7.24(d，2H，J＝7.5Hz)，7.05(d，2H，J＝8.0Hz)，6.89(d，1H，J＝9.0Hz)，4.21(q，4H，J＝7.0Hz)，2.74(m，2H)，2.65(m，4H)，1.27(t，3H，J＝8.0Hz)，1.20(t，6H，J＝7.5Hz)ppm。
實(shí)施例7N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4，5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐基}-乙酰胺
室溫下將在二氯甲烷中的1-{6-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.52mmol)和2mL 1∶1v/v三氟乙酸溶液的混合物攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物溶于2.6mL二氯甲烷，用MMP-樹脂(聚合物結(jié)合的N-甲基嗎啉型堿(0.86g，1.75mmol)處理，并用乙酰氯(0.055g，0.7mmol)處理。振蕩24小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，并用二氯甲烷洗滌樹脂。真空濃縮合并的濾液，將其溶于1.5mL在乙醇中的1M乙醇鈉，并用94mg脲處理。在80℃下攪拌10分鐘后，用2g聚苯乙烯結(jié)合的磺酸樹脂處理混合物，過(guò)濾并用10mL在甲醇中的2M氨水洗滌樹脂。真空濃縮合并的濾液，通過(guò)反相色譜法(乙腈-水-三氟乙酸洗脫劑)純化，然后進(jìn)行徑向色譜處理(10％甲醇-二氯甲烷)，得到N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐基}-乙酰胺，為一種無(wú)色固體。HPLC保留時(shí)間2.201分鐘；MS(APCl，m/z)436[M-H]-；438[M+H]+。
制備11-[6-(4-乙烯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯將1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基)-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(5.8g，12.2mmol)、乙烯基三丁基錫(3.9mL，12.3mmol)、四三苯基膦鈀(O)(0.60g，0.52mmol)和24mL甲苯的混合物加熱至回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，真空濃縮混合物，并用硅膠色譜法(Flash 40，20％-50％乙酸乙酯-己烷)純化，得到4.8g 1-[6-(4-乙烯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，為一種無(wú)色糖漿。
制備21-[6-(4-甲?；?苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯在室溫下將1-[6-(4-乙烯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(4.8g，11.3mmol)、偏高碘鈉(4.8g，22mmol)、四氧化鋨(10mg)和2∶1二噁烷-水(189mL)的混合物攪拌6小時(shí)。用亞硫酸鈉終止混合物，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并真空濃縮，得到1-[6-(4-甲?；?苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2二甲酸二乙酯，為一種無(wú)色糖漿(4.6g)。
制備31-{6-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯用三氟乙酸(0.035mL，0.46mmol)處理1-[6-(4-甲酰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.1g，0.24mmol)、叔丁氧基羰基酰胺(0.083g，0.71mmol)、三乙基硅烷(0.11mL，0.083g，0.71mmol)和乙腈(1mL)的混合物，并在室溫下攪拌48小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到1-{6-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，為一種無(wú)色糖漿。
根據(jù)類似于實(shí)施例7的方法制備以下化合物，如果合適的話取代正確的吡啶和二酯
表2
實(shí)施例121-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮 根據(jù)實(shí)施例1所述的嘧啶三酮形成的方法，使5-氧代-1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.2g，0.4mol)與脲(0.074g，1.2mmol)在處在乙醇中的1.2mL1M乙醇鈉中反應(yīng)，得到6mg 1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮，為一種無(wú)色固體。1H NMR(CD3OD，500MHz)7.99(d，1H，J＝2.5Hz)，7.72(m，2H)，7.53(d，1H，J＝2.5Hz)，7.29(d，2H，J＝8.5Hz)，7.10(d，2H，J＝8.5Hz)，6.97(d，1H，J＝8.5Hz)，6.35(t，1H，J＝2.0Hz)，5.38(s，2H)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)ppm.MS(APCl，m/z)447.2[M+H]+。
制備11-[6-(4-羥基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯1-[6-(4-羥基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯在0℃下將氫硼化鈉(0.090g，2.3mmol)加到在30mL乙醇中的1-[6-(4-甲?；?苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(1.0g，2.3mmol)溶液中。攪拌3小時(shí)后，真空濃縮混合物，用乙酸乙酯和水稀釋，小心地用1M鹽酸將含水層酸化，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取混合物三次，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮，得到0.80g(80％)1-[6-(4-羥基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，為一種無(wú)色糖漿。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.04(d，1H，J＝2.4Hz)，7.72(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.40(d，2H，J＝8.8Hz)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，6.91(d，1H，J＝8.8Hz)，4.70(s，2H)，4.19(q，4H，J＝7.6Hz)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)，1.18(t，6H，J＝7.2Hz)ppm.MS(APCl，m/z)429.1[M+H]+。
制備21-[6-(4-溴甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯將三乙基胺(0.46mL，0.33g，3.3mL)加到在9.4mL二氯甲烷中的1-[6-(4-羥基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2二甲酸二乙酯(0.80g，1.9mmol)溶液中。冷卻至-40℃后，用甲磺酰氯(0.20mL，0.30g，2.61mmol)處理混合物。攪拌1小時(shí)后，加入附加的0.10mL甲磺酰氯和0.4mL三乙基胺，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。通過(guò)插管加入無(wú)水溴化鋰(1.6g，19mmol，使用前在真空下進(jìn)行火焰干燥)的四氫呋喃溶液，并攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋混合物，并用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。通過(guò)硅膠濾墊過(guò)濾殘余物，用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脫，得到0.65g 1-[6-(4-溴甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，為一種無(wú)色糖漿。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.07(d，1H，J＝3.0Hz)，7.76(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，7.44(d，2H，J＝8.5Hz)，7.12(d，2H，J＝8.0Hz)，6.95(d，1H，J＝9.0Hz)，4.53(s，2H)，4.22(q，4H，J＝7.0Hz)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)，1.20(t，6H，J＝7.0Hz)ppm。
制備35-氧代-1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯將吡唑(0.056g，0.82mmol)和碳酸鉀(0.11g，0.82mmol)加到在0.8mL二甲基甲酰胺中的1-[6-(4-溴甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2二甲酸二乙酯(0.2g，0.4mmol)的溶液中。在50℃下攪拌24小時(shí)，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取三次，并用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，為一種無(wú)色糖漿，此糖漿直接用于下一步驟。MS(APCl，mlz)479.2[M+H]+。
已參照本發(fā)明的某些特定的實(shí)施方案描述和例示了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下多方調(diào)整、改變、修飾、取代、缺失或加入步驟和方案。例如，由于由本發(fā)明化合物治療其任何適應(yīng)癥的哺乳動(dòng)物的反應(yīng)能力的差異，可以使用除本文上述特定劑量之外的有效量。同樣，觀察到的特定藥理學(xué)反應(yīng)可以根據(jù)所選擇的特定活性化合物或者是否存在藥用載體以及制劑類型和所采用的給藥方式而變化，而且根據(jù)本發(fā)明的目的和實(shí)施來(lái)預(yù)期這些期待的結(jié)果上的變化和差異。因此，本發(fā)明旨在由以下的權(quán)利要求的范圍來(lái)定義，且這些權(quán)利要求應(yīng)被解釋為合理地寬泛。
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，該“A”為選自以下的5-7元雜環(huán) 和 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一個(gè)獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基，其中該(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基中的每一個(gè)可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被每環(huán)1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CN、-OH和-NH2；X為(C6-C10)芳基或(C1-C10)雜芳基；Y選自鍵、氧、硫、＞C＝O、＞SO2、＞S＝O、-CH2-、-CH2O-、-O(CH2)n-、-CH2S-、-S(CH2)n-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-SO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-NR14、-NR14(CH2)n-、-CH2[N(R14)]-、-CH2(CH2)n-、-CH＝CH-、-C≡C-、-[N(R14)]-SO2-和-SO2[N(R14)]-；n為1-4的整數(shù)；R14為氫或(C1-C4)烷基；Z選自(C6-C10)芳基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C10)雜環(huán)基和(C1-C10)雜芳基，其中該(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C10)雜環(huán)基中的一個(gè)或兩個(gè)碳-碳單鍵可以任選被碳-碳雙鍵代替；其中該X或Z中的每一個(gè)可以獨(dú)立地任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被每環(huán)1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環(huán)烷氧基；G為R15-(CR16R17)p-，其中G為任何能夠形成額外鍵的環(huán)碳原子Z上的取代基，且其取向不在Z環(huán)與Y結(jié)合點(diǎn)的α位；p為0-4的整數(shù)；R15獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、OH、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)全氟代烷基、全氟代(C1-C4)烷氧基、R18-、R18-O-、R18-(C1-C4)烷基-O-、R18-(C＝O)-、R18-(C＝O)-O-、R18-O-(C＝O)-R18-S-、R22-(S＝O)-、R18-(SO2)-、R22(SO2)-(NR21)-、R19-(C＝O)-(NR21)-、R22-O-(C＝O)-(NR21)-、(R19R20)N-、(R19R20)N-(SO2)-、(R19R20)N-(C＝O)-、(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)-和(R19R20)N-(C＝O)-O-；R16和R17中的每一個(gè)獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基；或者R16和R17可以任選與其結(jié)合的碳原子一起形成5至10-元碳環(huán)；R18、R19、R20和R21獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基，其中該(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被每環(huán)1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)環(huán)烷氧基，其中該(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基部分還可以任選被氧取代，其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠承載額外取代基的環(huán)氮原子上被每環(huán)1-2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；或者R19和R20可以任選與其結(jié)合的氮一起形成3至8元雜環(huán)；或者R19和R21可以任選與其結(jié)合的氮、碳或氧一起形成3至8元雜環(huán)；R22選自(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基，其中該(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環(huán)碳原子上被每環(huán)1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)環(huán)烷氧基，其中該(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基部分還可以被氧取代，其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基部分可以任選在任何能夠承載額外的鍵的環(huán)氮原子上被每環(huán)1-2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；或者R21和R22可以任選與其結(jié)合的氮、氧或硫一起形成3至8元雜環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該″A″選自 和
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該X為(C6-C10)芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該X為(C1-C10)雜芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該Y為氧。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該G為R15-(CR16R17)p-，其中p為0。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該G為R15-(CR16R17)p-，其中p為1-4的整數(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物選自1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐腈；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；N-[4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐基}乙酰胺；N-[4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐基}丙酰胺；N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐基}丁酰胺；戊酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]芐酰胺；環(huán)丁烷甲酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-芐酰胺；1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種用于治療哺乳動(dòng)物、包括人的選自以下的病癥的藥物組合物結(jié)締組織疾病、炎癥、免疫/過(guò)敏疾病、傳染病、呼吸疾病、心血管疾病、眼病、代謝疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝/腎疾病、生殖健康疾病、胃病、皮膚病和癌癥，所述組合物包含一定數(shù)量的有效地用于這種治療的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
10.治療哺乳動(dòng)物、包括人的選自以下的病癥的方法結(jié)締組織疾病、炎癥、免疫/過(guò)敏疾病、傳染病、呼吸疾病、心血管疾病、眼病、代謝疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝/腎疾病、生殖健康疾病、胃病、皮膚病和癌癥，所述方法包括給該哺乳動(dòng)物施用一定數(shù)量的有效地治療這種病癥的權(quán)利要求1的化合物。
11.治療哺乳動(dòng)物、包括人的病癥的藥物組合物，所述病癥可以通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶來(lái)治療，所述組合物包含一定數(shù)量的有效地用于這種治療的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式的5－螺－嘧啶－2，4，6－三酮金屬蛋白酶抑制劑，其中該“A”為如說(shuō)明書定義的5－7元雜環(huán)，并涉及治療炎癥、癌和其它疾病的藥物組合物和方法。
文檔編號(hào)A61P15/04GK1501937SQ01817923
公開日2004年6月2日 申請(qǐng)日期2001年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月26日
發(fā)明者B·S·布朗克, M·C·諾埃, M·J·威斯, B S 布朗克, 威斯, 諾埃 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司