專利名稱：Cxazolyl-芳基丙酸衍生物及其作為過氧化物酶體增殖物活化受體激動(dòng)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明背景過氧化物酶體增殖物活化受體(PPARs)是核激素受體超家族的成員，它們是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多PPARs亞型。它們包括PPARα、PPARβ或NUCl、PPARγ和PPARδ。
據(jù)報(bào)道PPARα受體亞型由介質(zhì)和長鏈脂肪酸激活。它們涉及刺激脂肪酸的β-氧化以及fibrates的活性，據(jù)報(bào)道fibrates在血漿甘油三酯中產(chǎn)生顯著的還原作用并且在低密度脂蛋白(LDL)膽固醇中產(chǎn)生適度的還原作用。據(jù)報(bào)道所述PPARγ受體亞型涉及激活脂肪細(xì)胞分化的程序而不涉及在肝內(nèi)刺激過氧化物酶體增殖。
糖尿病是一種在哺乳動(dòng)物體內(nèi)調(diào)節(jié)血糖水平的能力減弱的疾病，因?yàn)樗霾溉閯?dòng)物將葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃A存在肌肉和肝細(xì)胞內(nèi)的能力降低。在I型糖尿病中，所述降低的貯存葡萄糖的能力是由于胰島素的產(chǎn)生降低所引起的。“II型糖尿病”或“非胰島素依賴性糖尿病”(NIDDM)是由于對胰島素在主要胰鳥素敏感的組織、肌肉、肝臟和脂肪組織中刺激或調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝的作用的極度抵抗的糖尿病形式。所述對胰島素反應(yīng)性的抵抗導(dǎo)致在肌肉內(nèi)葡萄糖攝取、氧化和貯存的胰島素活化不夠充分以及在脂肪組織中抑制脂解和在肝內(nèi)抑制葡萄糖的產(chǎn)生和分泌的胰島素不夠充分。當(dāng)這些細(xì)胞變得對胰島素脫敏后，人體試圖通過產(chǎn)生異常高水平的胰島素來代償并導(dǎo)致血胰島素過多。血胰島素過多可以伴隨有高血壓和體重增加。由于胰島素涉及促進(jìn)由胰島素敏感細(xì)胞從血液中對葡萄糖、氨基酸和甘油三酯的細(xì)胞攝取，因此胰島素不敏感可以導(dǎo)致甘油三酯和LDL水平升高，甘油三酯和LDL是心血管疾病中的危險(xiǎn)因素。包括伴有高血壓、體重增加、甘油三酯升高和LDL升高的血胰島素過多的癥狀總和稱作X綜合征。
目前對于糖尿病的治療通常首先包括飲食和鍛煉治療。然而，很難按要求去做并且疾病往往發(fā)展為必需使用降血糖藥通常為磺酰脲來治療。磺酰脲刺激肝臟的β細(xì)胞分泌更多的胰島素。但是β細(xì)胞的反應(yīng)最終失效并且需要注射胰島素治療。另外，磺酰脲治療和注射胰島素具有危及生命的付作用低血糖昏迷。困此，病人使用這些治療需要小心地控制劑量。
噻唑烷二酮是一類已顯示出可以增加胰島素敏感細(xì)胞的敏感性的化合物。增加胰島素敏感性而不增加胰島素在血液中的量，降低了可能發(fā)生的低血糖昏迷。已證實(shí)通過與PPARγ受體結(jié)合，噻唑烷二酮可以增加胰島素的敏感性。然而，與使用噻唑烷二酮治療有關(guān)的付作用包括體重增加，以及對于曲格列酮而言的肝毒性。
PPARα和PPARγ受體與糖尿病、心/血管疾病、肥胖癥和胃腸疾病如炎性腸疾病有關(guān)。存在對新藥物的需求，所述新藥可以調(diào)節(jié)這些受體以便預(yù)防、治療和/或減輕這些疾病或癥狀，同時(shí)改善現(xiàn)行治療的付作用。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及由結(jié)構(gòu)式I代表的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物 結(jié)構(gòu)式I在結(jié)構(gòu)式I中，n是2、3或4和W是CH2、CH(OH)、C(O)或O。R1是未取代或取代的選自以下的基團(tuán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基、環(huán)烷基-C1-C4烷基或叔-丁基。R2是H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或苯基。Y是未取代或取代的噻吩-2，5-二基或亞苯基。R3是C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基。R4是取代或未取代的苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、喹啉基、吡啶基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基。R5是H、C1-C4烷基或氨基烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及藥用組合物，該藥用組合物包括至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前體藥物以及藥學(xué)上可接受的載體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過用至少一種由結(jié)構(gòu)式I代表的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物接觸所述受體來調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物活化受體的方法。
在又一個(gè)實(shí)施例方案中，本發(fā)明涉及制備由結(jié)構(gòu)式I所代表的化合物的方法。
因?yàn)楸景l(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物可以在哺乳動(dòng)物體內(nèi)降低以下一種或更多種物質(zhì)葡萄糖、胰島素、甘油三酯、脂肪酸和/或膽固醇，相信它們可以有效地治療X綜合征、II型糖尿病、高血糖癥、高血脂癥、肥胖癥、凝血病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化及其它與X綜合征和心血管疾病有關(guān)的疾病。另外，所述化合物顯示出比目前所使用的治療這些疾病的藥物較少的付作用。
本發(fā)明詳述用于敘述本發(fā)明的術(shù)語具有以下意義。
本文所使用的烷基包括直鏈或支鏈C1-C4烴基，它是完全飽和的。
本文所使用的環(huán)烷基包括C3-C8烴基，它是部分或完全飽和的。
本文所使用的芳基包括碳環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)(如苯基)、稠合多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)(如萘基和蒽基)以及稠合到碳環(huán)非芳環(huán)系統(tǒng)上的芳環(huán)系統(tǒng)(如1，2，3，4-四氫萘基)。
本文所使用的雜芳基是具有至少一個(gè)雜原子如氮、硫或氧的芳環(huán)系統(tǒng)。雜芳基包括噻吩基(thienyl，thiophenyl)、吡啶基、吡咯基、苯并呋喃基、異噁唑基和嘧啶基。
本文所使用的芳基-C1-C4烷基是通過具有1-4個(gè)碳原子的烷基連接到化合物上的芳基取代基。
本文所使用的雜芳基-C1-C4烷基是通過具有1-4個(gè)碳原子的烷基連接到化合物上的雜芳基取代基。
本文所使用的環(huán)烷基-C1-C4烷基是通過具有1-4個(gè)碳原子的烷基連接到化合物上的環(huán)烷基取代基。
氨基烷基是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，所述烷基由至少一個(gè)-NR12R12代表的胺取代，其中每一個(gè)R12獨(dú)立是C1-C6烷基或兩個(gè)R12由它們所連接的氮連接在一起，形成5或6元雜環(huán)烷基。
雜環(huán)烷基是非芳族環(huán)，它含有一個(gè)或更多個(gè)氧、氮或硫(例如嗎啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷和硫代嗎啉)。優(yōu)選的雜環(huán)烷基是嗎啉。
芳基、雜芳基和環(huán)烷基的取代基包括鹵代、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、氰基、CHO、羥基、C1-C4鏈烷酸和-C(O)NR13R13，其中每一個(gè)R13獨(dú)立是H或C1-C4烷基。
噻吩-2，5-二基和亞苯基的取代基包括H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4鹵代烷氧基。
本發(fā)明的化合物及其藥用組合物優(yōu)選具有由結(jié)構(gòu)式II代表的結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式II在結(jié)構(gòu)式II中，R1、R2和R5如在結(jié)構(gòu)I中所定義，而R6每一個(gè)獨(dú)立是H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。另外，R7每一個(gè)獨(dú)立是H、鹵代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、甲磺酰基、C3-C8環(huán)烷基、噻吩基或苯基。R8每一個(gè)獨(dú)立是H、鹵代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、甲磺酰基、C3-C8環(huán)烷基、噻吩基、苯基或它們與所連接的苯基一起形成萘基、1，2，3，4-四氫萘基、喹啉基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基。另外，R9是C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基。
具有結(jié)構(gòu)式II的化合物的實(shí)例包括例如在實(shí)施例1-89和92-140中所述的化合物。
本發(fā)明的化合物及其藥用組合物更優(yōu)選具有由結(jié)構(gòu)式III代表的結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式III在結(jié)構(gòu)式III中，R5、R6、R7和R8如在結(jié)構(gòu)式I和II中所定義，其中R10是未取代或取代的選自2-噻吩基、3-噻吩基、苯基、環(huán)己基或1-甲基-環(huán)己基的基團(tuán)。
本發(fā)明的化合物及其藥用組合物更加優(yōu)選具有由結(jié)構(gòu)式IV或V代表的結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式IV 結(jié)構(gòu)式V在結(jié)構(gòu)式IV和V中，R7和R8如在結(jié)構(gòu)II中所定義，其中R11是H、鹵素或C1-C4烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物及其藥用組合物具有由結(jié)構(gòu)式VI代表的結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式VI在結(jié)構(gòu)式VI中，R1、R2、R3、R4和R5如在結(jié)構(gòu)式I中所定義，而V是C、C(OH)或C(O)。
結(jié)構(gòu)式I的化合物含有一個(gè)或更多個(gè)手性中心并且存在不同的光學(xué)活性形式。當(dāng)結(jié)構(gòu)式I的化合物含有一個(gè)手性中心時(shí)，所述化合物存在兩個(gè)對映體形式并且本發(fā)明包括對映體和對映體的混合物如外消旋混合物。所述對映體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法拆分，形成可以例如通過結(jié)晶分離的非對映異構(gòu)體的鹽；形成例如通過結(jié)晶、氣-液或液相層析可以分離的非對映異構(gòu)體衍生物或復(fù)合物；選擇性地使一種對映體與對映體特異性試劑反應(yīng)，例如通過酶催化酯化反應(yīng)；或在手性環(huán)境中例如在手性載體如結(jié)合手性配體的硅膠上或在手性溶劑存在下進(jìn)行氣-液或液相層析?？梢岳斫猓?dāng)通過一種以上所述的分離方法，將所需對映體轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N的化學(xué)實(shí)體時(shí)，需要另一步驟釋放所需的對映體形式。或者，用光學(xué)活性試劑、底物、催化劑或溶劑通過不對稱合成，或通過不對稱轉(zhuǎn)變，將一種對映體轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N的對映體可以合成特定的對映體。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是S-對映體。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施例方案中，所述化合物是(S)-3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸、(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸和(S)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-甲基-2-對-甲苯氧基-丙酸。
當(dāng)由結(jié)構(gòu)式I代表的化合物具有一個(gè)以上的手性取代基時(shí)，它可以存在非對映異構(gòu)體形式。可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如層析或結(jié)晶方法分離非對映異構(gòu)體對以及如上所述可以分離每一對中的每一個(gè)對映體。本發(fā)明包括結(jié)構(gòu)式I化合物的每一個(gè)非對映異構(gòu)體及其混合物。
某些結(jié)構(gòu)式I的化合物可以存在不同的、可以分離的穩(wěn)定構(gòu)象形式。扭轉(zhuǎn)不對稱現(xiàn)象是由于對于不對稱單鍵的旋轉(zhuǎn)受限，例如由于位阻或環(huán)的張力的結(jié)果，可以允許分離不同的構(gòu)象異構(gòu)體。本發(fā)明包括結(jié)構(gòu)式I化合物的每一個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體及其混合物。
某些結(jié)構(gòu)式I的化合物可以以兩性離子形式存在并且本發(fā)明包括結(jié)構(gòu)式I化合物的每一個(gè)兩性離子形式及其混合物。
某些結(jié)構(gòu)式I的化合物及其鹽可以以一種以上的晶形存在。由結(jié)構(gòu)式I代表的化合物的多晶形物構(gòu)成本發(fā)明的一部分并可以通過在不同條件下結(jié)構(gòu)式I的化合物的結(jié)晶分離。例如可以使用不同的溶劑或不同溶劑的混合物用于重結(jié)晶；在不同的溫度下結(jié)晶；各種冷卻的方式，在結(jié)晶過程中從非常快到非常慢地冷卻。也可以通過加熱或熔化結(jié)構(gòu)式I的化合物，隨后逐漸或快速冷卻得到多晶形物。可以通過固體探針nmr光譜、ir光譜、差示掃描量熱法、粉末X-線衍射或諸如此類的其它技術(shù)確定多晶形物的存在。
某些結(jié)構(gòu)式I的化合物及其鹽可以以一種以上的晶形存在并且本發(fā)明包括每一種晶形及其混合物。
某些結(jié)構(gòu)式I的化合物及其鹽可以以溶劑合物例如水合物的形式存在，本發(fā)明包括每一種溶劑合物及其混合物。
“藥學(xué)上可接受的鹽”指結(jié)構(gòu)式I化合物的鹽，它們基本上對哺乳動(dòng)物無毒性。典型的藥學(xué)上可接受的鹽包括那些由本發(fā)明的化合物與無機(jī)或有機(jī)酸或與有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)制備的鹽。這些鹽分別稱為堿加成鹽。應(yīng)該認(rèn)識到形成本發(fā)明的任何鹽的一部分的具體抗衡離子性質(zhì)并不重要，只要所述鹽都是藥學(xué)上可以接受的并且只要所述抗衡離子對所述的鹽都不產(chǎn)生不希望有的性質(zhì)即可。
就其酸部分而言，結(jié)構(gòu)式I的化合物與藥學(xué)上可接受的堿形成鹽。一些堿加成鹽的實(shí)例包括金屬鹽如鋁鹽；堿金屬鹽或鋰、鈉或鉀鹽；和堿土金屬鹽如鈣、鎂、銨或取代的銨鹽。取代的銨鹽的實(shí)例包括例如那些與低級烷基胺形成的鹽，例如與三甲基胺、三乙基胺、羥基烷基胺如2-羥基乙基胺、雙-(2-羥基乙基)-胺或三-(2-羥基乙基)-胺、環(huán)烷基胺如雙環(huán)己基胺或二芐基哌啶、N-芐基-β-苯乙基胺、脫氫樅胺、N，N’-雙脫氫-樅胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺形成的鹽；與吡啶型堿如吡啶、可力丁、奎寧或喹啉形成的鹽；和與堿性氨基酸如賴氨酸和精氨酸形成的鹽。
無機(jī)堿的實(shí)例包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。
結(jié)構(gòu)式I的化合物，它可以由堿性基團(tuán)取代，可以以與藥學(xué)上可接受的酸的鹽的形式存在。本發(fā)明包括這些鹽。這些鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽[例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物包括外消旋混合物]、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽以及與氨基酸如谷氨酸形成的鹽。
也可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備這些鹽。
某些結(jié)構(gòu)式I的化合物及其鹽也可以以溶劑合物例如水合物的形式存在，本發(fā)明包括每一種溶劑合物及其混合物。
前體藥物是本發(fā)明的化合物，它具有化學(xué)上或代謝上可裂解的基團(tuán)并通過溶劑分解作用或在生理?xiàng)l件下變成在體內(nèi)具有藥理活性的本發(fā)明的化合物。前體藥物包括本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的酸衍生物，例如通過母體酸化合物與合適的醇反應(yīng)制備的酯，或者通過母體酸化合物與合適的胺反應(yīng)制備的酰胺。從本發(fā)明化合物側(cè)鏈上的酸性基團(tuán)衍生出的單一脂族或芳族酯是優(yōu)選的前體藥物。在一些情況下，需要制備雙酯型前體藥物如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特別優(yōu)選的作為前體藥物的酯是甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔-丁基、嗎啉代乙基和N，N-二乙基2-羥乙酰氨基的酯。
可以通過式I化合物的酸形式在介質(zhì)如甲醇中與酸或堿酯化催化劑(例如NaOH、H2SO4)反應(yīng)制備甲基酯前體藥物。以類似的方法，用乙醇代替甲醇制備乙基酯前體藥物?？梢酝ㄟ^使結(jié)構(gòu)式I化合物的鈉鹽(在介質(zhì)如二甲基甲酰胺)中與4-(2-氯代乙基)嗎啉鹽酸鹽(從Aldrich Chemical Co.Milwaukee，Wisconsin USA，Item No，C4，220-3購買得到)反應(yīng)制備嗎啉基乙基酯前體藥物。
術(shù)語“活性成分”指一般由結(jié)構(gòu)式I所表示的化合物以及這些化合物的鹽、溶劑合物和前體藥物。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”指載體、稀釋劑、賦形劑和鹽必須是可以與所述組合物的其它成分配伍的并且對其接受者無害。通過本領(lǐng)域已知的方法并且采用熟知的和容易購買的原料制備本發(fā)明的藥用組合物。
“預(yù)防”指減少接受者將發(fā)生或發(fā)展為本文所述的任何病理癥狀的可能性。
“治療”指治療疾病或病癥并預(yù)防或減輕其進(jìn)一步發(fā)展或改善與所述疾病或病癥有關(guān)的癥狀。
“藥用有效量”指化合物或它的鹽、溶劑合物、水合物或前體藥物可以使組織、系統(tǒng)或哺乳動(dòng)物產(chǎn)生生物學(xué)或醫(yī)療反應(yīng)的劑量?？梢灶A(yù)防性地將所述量給予被認(rèn)為易感染疾病或病癥的病人。當(dāng)預(yù)防性地給予病人時(shí)，所述量也可以有效地預(yù)防或減輕所治療病癥的嚴(yán)重程度。所述量應(yīng)該包括充分調(diào)節(jié)PPAR受體如PPARα或PPARγ受體、治療疾病或病癥的量。通過PPARα或PPARγ受體治療的病癥包括糖尿病、心血管病、X綜合征、肥胖癥和胃腸疾病。
“哺乳動(dòng)物”是個(gè)體動(dòng)物，屬分類學(xué)上的哺乳綱。所述哺乳綱包括人、猴、猩猩、大猩猩、牛、豬、馬、羊、狗、貓、小鼠和大鼠。
最優(yōu)選給予人藥物。給予本發(fā)明化合物和組合物的人是其所控制的血葡萄糖水平如果沒有醫(yī)學(xué)介入就不能適當(dāng)控制的疾病或病癥的人，但是在這些人的血液中存在著內(nèi)源性胰島素。非-胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)是以在其血液中存在胰島素、甚至于在正常水平、但在組織中抵抗或缺乏對胰島素作用的敏感性為特征的慢性疾病或病癥。本發(fā)明的化合物和組合物也用于治療急性或一過性胰島素敏感性例如有時(shí)發(fā)生在外傷、創(chuàng)傷、心肌梗死等之后的疾病。本發(fā)明的化合物和組合物也用于減少血清甘油三酯水平。甘油三酯水平升高，無論是由于遺傳素質(zhì)還是由于高脂飲食引起，都是心臟病、中風(fēng)以及循環(huán)系統(tǒng)紊亂和疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。正規(guī)培訓(xùn)的醫(yī)師應(yīng)該知道如何確定將本發(fā)明的化合物和組合物給予什么樣的人是有益的。
另外本發(fā)明提供在人或非人的哺報(bào)乳動(dòng)物中治療和/或預(yù)防高血糖癥的方法，該方法包括給予有此需要的高血糖的人或非人哺乳動(dòng)物有效量的、非毒性量的通式(I)的化合物或其互變異構(gòu)形式和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
作為治療物質(zhì)它們在預(yù)防或治療人或非人動(dòng)物的X綜合征、糖尿病以及有關(guān)的內(nèi)分泌和心血管紊亂和疾病方面是有效的。
本發(fā)明也涉及如上所述的式I化合物用于制備治療PPARα或PPARγ介導(dǎo)的疾病的藥物(單一或組合形式)中的用途。
治療有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物可以用于制備藥物，該藥物用于治療X綜合征、糖尿病、肥胖，降低甘油三酯水平、升高高密度脂蛋白的血漿水平，以及用于治療、預(yù)防或減低發(fā)展為動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)，用于預(yù)防或減低哺乳動(dòng)物特別是人發(fā)生原發(fā)或繼發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化疾病的危險(xiǎn)。一般來說，治療有效量的本發(fā)明化合物可以(1)特有地降低大約0.7％或更多病人的血葡萄糖、更特別是降低HbAlc的水平；(2)特有地降低大約20％或更多病人的血甘油三酯水平和(3)增加病人的血HDL水平。特別是，HDL水平將增加大約30％或更多。
另一方面，有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物和治療有效量的一種或更多種活性成分選自以下的物質(zhì)抗血脂過多藥、血漿HDL-升高藥、抗血膽固醇過多藥、fibrates、維生素、阿斯匹林、胰島素促分泌劑、胰島素以及可以一起用于制備用于以上所述治療的類似藥物。
方便的是，含有結(jié)構(gòu)式I或其鹽的組合物可以以單位劑量形式提供，優(yōu)選所給予的每一劑量單位含有大約1-500mg，盡管當(dāng)然應(yīng)該理解，實(shí)際所給予的所述化合物或結(jié)式I的化合物的量應(yīng)該由醫(yī)師根據(jù)所有相關(guān)的情況決定。
本文所述X綜合征包括前驅(qū)糖尿病的胰島素抗性癥狀及其所誘發(fā)的并發(fā)癥、胰島素抗性、非胰島素依賴型糖尿病、血脂代謝障礙、高血糖性肥胖、凝血病、高血壓及其它與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。本文所提及的方法和治療包括以上所述并包括任何一種或以下任何復(fù)合癥狀的治療和/或預(yù)防前驅(qū)糖尿病的胰島素抗性癥狀、它所誘發(fā)的并發(fā)癥、胰島素抗性、II型或非胰島素依賴型糖尿病、血脂代謝障礙、高血糖癥、肥胖和與糖尿病包括心血管、特別是動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的并發(fā)癥。
以與以上詳述的一般方法配制并給予所述組合物。本發(fā)明的化合物可以有效地單獨(dú)使用或根據(jù)所需的目標(biāo)治療與一種或更多種另外的活性藥物聯(lián)合使用。聯(lián)合治療包括給予含有結(jié)構(gòu)式I和一種或更多種另外的活性藥物的單一藥用劑量的組合物，以及給予結(jié)構(gòu)式I的化合物和每一種活性藥物(其本身分離為藥用劑量制劑)。例如，結(jié)構(gòu)式I的化合物或其和胰島素促分泌劑如雙胍、噻唑烷二酮類、磺酰脲、胰島素或α-糖苷酶抑制劑，可以一起以單一口服劑量組合物形式如片劑或膠囊給病人服用，或以分開的口服劑量制劑形式給予每一種藥物。當(dāng)所使用的是分開的劑量制劑時(shí)，可以在基本同一時(shí)間即同時(shí)或分開的交錯(cuò)時(shí)間即按順序給予結(jié)構(gòu)式I的化合物和一種或更多種另外的活性藥物；應(yīng)該明白聯(lián)合治療包括所有這些給藥方案。
動(dòng)脈粥樣硬化的聯(lián)合治療或預(yù)防的實(shí)例可以包括聯(lián)合給予結(jié)構(gòu)式I的化合物或其鹽以及以下一種或更多種活性藥物抗血脂過多藥、血漿HDL-升高藥、抗血膽固醇過多藥、fibrates、維生素、阿斯匹林等。如上所述，可以與一種以上的另外的活性藥物一起給予結(jié)構(gòu)式I的化合物。
聯(lián)合治療的另一實(shí)例可以參照糖尿病和有關(guān)疾病的治療，其中所述結(jié)構(gòu)式I的化合物、其鹽可以有效地以與例如磺酰脲、雙胍、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑、其它胰島素促分泌劑、胰島素以及以上所述用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的活性藥物聯(lián)合形式使用。
本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性并且可以以含有治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前體藥物的藥用組合物的形式，與一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑聯(lián)合使用。賦形劑為惰性物質(zhì)例如、但不限于載體、稀釋劑、填充劑、調(diào)味劑、甜味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、包封材料及其它常規(guī)輔助劑。合適的制劑取決于所選擇的給藥途徑。藥用組合物通常含有大約1-99％重量的為本發(fā)明化合物的活性成分。
優(yōu)選的藥用制劑是單位劑量形式?！皢挝粍┝啃问健笔呛袉挝粍┝康奈锢愍?dú)立單位，適合給予人類患者或其它哺乳動(dòng)物。例如，單位劑量形式可以是一粒膠囊或一個(gè)片劑，或許多膠囊或片劑。“單位劑量”是本發(fā)明的化合物預(yù)定的、經(jīng)計(jì)算產(chǎn)生所需的治療效果、與一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合的量。在單位劑量中活性成分的量可以從大約0.1-1000mg或以上，根據(jù)所涉及的具體治療而改變或調(diào)節(jié)。
由在醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，根據(jù)多種因素包括但不限于物種、年齡、體重、性別和受者的健康狀況、所治療病情的嚴(yán)重程度、給藥的途徑、受者的代謝水平和排泄功能、所使用的劑量形式、所使用的具體化合物及其鹽等選擇本發(fā)明化合物所使用的劑量方案。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物以單一日劑量給藥，或?qū)⒖側(cè)談┝恳苑謩┝棵刻靸纱?、三次或更多次給藥。當(dāng)然以經(jīng)皮形式給藥時(shí)，應(yīng)連續(xù)給藥。
給予本發(fā)明藥用組合物的合適途徑包括例如口服、滴眼、直腸、經(jīng)粘膜、局部或腸內(nèi)給藥；胃腸外傳遞(大劑量輸注或滴注)包括肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射。本發(fā)明的化合物也可以以靶目標(biāo)藥物釋放系統(tǒng)例如由內(nèi)皮細(xì)胞特殊抗體包衣的脂質(zhì)體給藥。
用于口服給藥，所述化合物可以容易地通過將所述活性化合物與本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的載體混合配制。這些載體可以使本發(fā)明的化合物配制成片劑、丸劑、散劑、小藥囊、顆粒劑、糖錠劑、膠囊、液體劑、酏劑、酊劑、凝膠劑、乳劑、糖漿、結(jié)晶漿液、懸浮液等，用于所治療的病人口服攝取?？梢酝ㄟ^使活性化合物與固體賦形劑混合得到用于口服的藥用制劑，任選研磨所得到的混合物，以及如果需要在加入合適的輔助劑后加工所述顆粒的混合物得到片劑或糖錠劑核。
對于以片劑或膠囊的形式口服給藥，可以將活性成分與口服的、非毒性、藥學(xué)上可接受的例如以下的載體(但不限于)乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈉、甘露糖醇、山梨醇等；任選與以下崩解劑一起(但不限于)如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠、藻酸或其鹽如藻酸鈉等；以及任選的粘合劑例如但不限于明膠、阿拉伯膠、天然糖、β-乳糖、玉米增甜劑、天然和合成樹膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等；任選的潤滑劑例如但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、滑石等混合。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí)，除了以上種類的物質(zhì)外，可以含有液體載體如脂肪油。
固體形式的制劑包括散劑、片劑和膠囊。固體載體可以是一種或更多種物質(zhì)，所述物質(zhì)也可以作為調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑和包封材料。
在散劑中，所述載體是細(xì)分的固體，其與細(xì)分的活性成分摻合在一起。在片劑中，所述活性成分與具有必需的粘性的載體以合適的比例混混合并壓制成所需的大小和形狀。
許多其它物質(zhì)可以用作包衣或調(diào)整劑量單位的物理形式。例如，可以用紫膠、糖或其兩者將片劑包衣。除了所述活性成分外，可以含有作為甜味劑的蔗糖，作為防腐劑的對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯，染色和調(diào)香劑如櫻桃或橙子香料。
無菌液體制劑包括懸浮液、乳狀液、糖漿和酏劑?？梢詫⒒钚猿煞秩芙饣驊腋≡谒帉W(xué)上可接受的載體如無菌水、無菌有機(jī)溶劑或無菌水和無菌有機(jī)溶劑的混合液中。
也可以將活性成分溶于合適的有機(jī)溶劑如含水丙二醇中。可以通過將細(xì)分的活性成分分散在淀粉水溶液或羧甲基纖維素鈉水溶液或合適的油中配制其它組合物。
為糖衣丸核提供合適的包衣。為了此目的可以使用濃縮的糖溶液，所述糖溶液可以任選含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、硝基纖維素溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。可以將著色劑或色素加入到片劑或糖錠劑包衣中以便鑒定或成為不同活性化合物劑量組合的特征。
口服使用的藥用制劑包括由明膠如軟明膠制備的對接式(push-fit)膠囊，由明膠以及增塑劑如甘油或山梨醇制備的密封膠囊。所述對接式膠囊可以含有與填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂和任選的穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性成分可以溶解或懸浮在合適的液體如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。另外，可以加入穩(wěn)定劑。
所有用于口服的制劑應(yīng)該是適合于這種給藥的劑量。特別適合口服給藥的組合物是單位劑量形式如片劑和膠囊。
用于腸胃外給藥的本發(fā)明的化合物或其鹽可以與無菌水性介質(zhì)或有機(jī)介質(zhì)混合形成注射溶液或懸浮液。用于注射的制劑可以是單位劑量形式如與加入的防腐劑一起裝入安瓿或多劑量容器中。所述組合物可以配制成這樣的形式如懸浮液、溶液或在油性或水性介質(zhì)中的乳劑并可以含有配制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。適合注射使用的藥用劑型包括無菌水溶液或分散液以及用于無菌注射溶液或分散液即時(shí)配制的無菌粉末。在所有情況下，所述劑型必須是無菌的并且必須是可流動(dòng)的，以便每種劑型是可注射的。它必須是在制備和貯存條件下穩(wěn)定的并且必須防止任何污染。所述載體可以是溶劑或含有例如水的分散介質(zhì)，優(yōu)選生理上可配伍的緩沖劑如Hanks’s溶液、Ringer’s溶液或生理鹽水緩沖液、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其合適的混合物以及植物油。在正常貯存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物的生長。
以這種方法制備的注射用溶液可以靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)使用，在人體內(nèi)優(yōu)選肌內(nèi)給藥。
對于經(jīng)粘膜給藥，在所述制劑中使用適合的滲透屏障的滲透劑。所述滲透劑通常是本領(lǐng)域已知的。也可以以例如液體滴劑或噴霧劑的形式鼻內(nèi)給予所述活性化合物。
對于口腔給藥，可以以常規(guī)方法將組合物制備成片劑或錠劑的形式。
對于經(jīng)吸入給藥，可以常規(guī)地以干粉吸入器的形式或氣霧噴霧劑從壓力容器或噴霧器中給予根據(jù)本發(fā)明所使用的化合物，同時(shí)使用合適的拋射劑如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。在壓縮氣霧劑的情況下，可以通過所提供的活塞壓出計(jì)量的量確定劑量單位?？梢灾苽溆糜谠谖肫骰虼等肫髦兴褂玫哪z囊和藥筒，其中裝有所述化合物和合適的粉狀基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉狀混合物。
可以以已知的方法例如常規(guī)的混合、溶解、粒化、制錠、研磨、乳化、膠囊化、壓制或凍干工藝制備本發(fā)明的藥用組合物。
在制備本發(fā)明的組合物中，通常將活性成分與載體混合或用載體稀釋或密封到載體中，所述載體可以是膠囊、小藥囊、藥用膜或其它容器。當(dāng)載體作為稀釋劑時(shí)，它可以是固體、凍干的固體或糊劑、半固體或作為溶媒的液體物質(zhì)，或者可以是以片劑、丸劑、散劑、錠劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿、噴霧劑(如固體或在液體介質(zhì)中)或軟膏的形式，含有例如最多可達(dá)10％重量的活性化合物。本發(fā)明的化合物優(yōu)選在給藥前配制。
以下藥用制劑1-8僅作為實(shí)例說明并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍?！盎钚猿煞帧敝父鶕?jù)結(jié)構(gòu)式I的化合物或其鹽。
制劑1使用以下成分制備硬明膠膠囊含量(mg/膠囊)活性成分250淀粉，干燥 200硬脂酸鎂10總量460mg制劑2使用以下成分制備片劑含量(mg/片)活性成分250纖維素，微晶400二氧化硅，熱解法10硬脂酸 5總量665mg
將各組分混合并壓制成片劑，每片重量為665mg。
制劑3制備含有以下組分的氣溶膠溶液重量活性成分0.25乙醇25.75拋射劑22(氯代二氟甲烷)74.00總量100.00將所述活性成分與乙醇混混合，將該混合物加入到一部分拋射劑22中，冷卻至30℃并轉(zhuǎn)移到裝填機(jī)中。然后將所需的量進(jìn)料到不銹鋼容器中并用剩余部分的拋射劑稀釋。然后將閥門按裝到所述容器上。
制劑4如下制備片劑，每片含有60mg活性成分活性成分 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(為10％水溶液) 4mg羧基甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg總量 150mg將活性成分、淀粉和纖維素通過45目U.S篩過篩并充分混合。將含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與所得到的粉末混合，然后將該混合物通過14目U.S篩過篩。將如此得到的顆粒在50℃下干燥并通過18目U.S篩過篩。將羧基甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石分別通過60目U.S篩過篩，然后加入到顆粒中，混合后在壓片機(jī)上壓制，得到每片重量為150mg的片劑。
制劑5如下制備膠囊，每粒膠囊含有80mg活性成分活性成分 80mg淀粉 59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 2mg總量 200mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂摻合，通過45目U.S篩過篩并以200mg的量填入硬明膠膠囊中。
制劑6如下制備栓劑，每粒含有225mg活性成分活性成分 225mg飽和脂肪酸甘油酯 2,000mg總量 2,225mg將活性成分通過60目U.S篩過篩并懸浮在先前使用最小所需熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將該混合物倒入規(guī)格為標(biāo)稱2g容量的栓劑模具中并使其冷卻。
制劑7如下制備懸浮液，每5ml劑量懸浮液含有50mg活性成分活性成分 50mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml調(diào)味劑 適量調(diào)色劑 適量純水至總量 5ml將活性成分通過45目U.S篩過篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成平滑的糊狀物。攪拌下，加入部分水稀釋苯甲酸溶液、調(diào)味劑和調(diào)色劑。然后加入足夠的水得到所需的體積。
制劑8如下可制備靜注制劑活性成分 100mg等滲鹽水 1,000ml通常將以上物質(zhì)的溶液以每分鐘1ml的速度靜脈給予患者。
在本發(fā)明化合物的另一方案中，將所述化合物用例如碳-14進(jìn)行放射標(biāo)記或氚化。所述放射標(biāo)記或氚化的化合物用作體外測試的參考標(biāo)準(zhǔn)以便鑒定新的PPARα和PPARγ拮抗劑。
合成通過使2-(R1-取代的)-5-R2-取代的-噁唑-4-基乙基磺?；ヅc3-(4-羥基苯基)-2-R4-氧基-丙酸或3-(5-羥基-噻吩-2，5-二基)-2-R4-氧基-丙酸反應(yīng)，已經(jīng)形成本發(fā)明的化合物。一般說來，通過在方案IA和IB所示的兩種不同的途徑已經(jīng)合成了磺?；セ瘜W(xué)中間體，而方案II是典型的用于制備丙酸化學(xué)中間體的合成方法。在方案III中示出了由這些化學(xué)中間體形成本發(fā)明的化合物。
在方案IA中，第一步是使由結(jié)構(gòu)式IA-1代表的二酮一肟與由結(jié)構(gòu)式IA-2代表的R1-取代的醛，在酸如濃鹽酸水溶液或優(yōu)選在用氯化氫氣體飽和的乙酸中縮合。通常，將氯化氫鼓泡通過二酮一肟和R1-取代的醛的乙酸溶液，將其保持在大約0℃-20℃恒溫下大約15分鐘到大約1小時(shí)。縮合的產(chǎn)物是由結(jié)構(gòu)式IA-3代表的噁唑N-氧化物。
然后將所述噁唑N-氧化物用三鹵氧化磷如三氯氧化磷或三溴氧化磷，在惰性溶劑如二氯甲烷或氯仿中處理，形成由結(jié)構(gòu)式IA-4代表的2-(R1-取代的)-4-鹵代甲基-噁唑。所述反應(yīng)通常在所使用溶劑的回流溫度下進(jìn)行并在大約15分鐘到大約1小時(shí)內(nèi)完成。
然后，將2-(R1-取代的)-4-氯代甲基-噁唑用氰化物和碘化物鹽處理，形成由結(jié)構(gòu)式IA-5代表的2-(R1-取代的)-4-氰基甲基-噁唑。通常所述反應(yīng)在極性、非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中、在大約30℃到大約120℃的溫度下進(jìn)行大約1小時(shí)到6小時(shí)。優(yōu)選氰化物和碘化物鹽是氰化鉀和碘化鉀。
通過用堿金屬氫氧化物處理，將2-(R1-取代的)-4-氰基甲基-噁唑的氰基轉(zhuǎn)變?yōu)轸人峄鶊F(tuán)，形成由結(jié)構(gòu)式IA-6代表的2-(R1-取代的)-4-羧酸甲基-噁唑。所述反應(yīng)通常在水溶液中、在大約80℃到大約100℃下進(jìn)行。
堿金屬氫氧化物在水溶液中的濃度一般是大約25％-85％(重量/體積)。優(yōu)選堿金屬氫氧化物是氫氧化鉀。
然后，用羧酸還原劑如硼烷或氫化鋰鋁處理2-(R1-取代的)-4-羧基甲基-噁唑形成由結(jié)構(gòu)式IA-7代表的2-(R1-取代的)-4-(2-羥基乙基)-噁唑中間體。所述反應(yīng)一般在無水條件下、在醚溶劑如四氯呋喃(THF)、二噁烷或乙醚中進(jìn)行。當(dāng)硼烷作為還原劑使用時(shí)，它通常與醚溶劑形成復(fù)合物如BH3-THF復(fù)合物。將濃度為大約0.5M-1.5M硼烷復(fù)合物的醚溶液滴加入到0.1M-1.3M的2-(R1-取代的)-4-羧基甲基-噁唑的醚溶液中。反應(yīng)溫度為大約20℃-40℃。通常所述反應(yīng)在大約1-5小時(shí)之間完成。
然后通過用磺酸酐如甲苯磺酸酐或甲磺酸酐或磺酰鹵如甲苯磺酰氯或甲磺酰氯在堿存在下處理，將由結(jié)構(gòu)式IA-7代表的化學(xué)中間體轉(zhuǎn)變?yōu)橛山Y(jié)構(gòu)式IA-8代表的2-(R1-取代的-噁唑-4-基)乙基磺?；?。所述反應(yīng)通常在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中、在非質(zhì)子堿如吡啶或N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下進(jìn)行。該反應(yīng)在大約0.5-5小時(shí)之間完成。 在方案IB中，第一步是由結(jié)構(gòu)式IB-1代表的·-L-天冬氨酸甲酯與R1-取代的酰氯在弱堿存在下縮合，形成由結(jié)構(gòu)式IB-3代表的酰胺。通常，所述反應(yīng)在丙酮/水介質(zhì)中、在碳酸鹽堿如碳酸鉀或碳酸鈉存在下進(jìn)行。在大約0℃-10℃下，將R1-取代的酰氯加入到·-L-天冬氨酸甲酯的丙酮/水溶液中并用大約60分鐘到2小時(shí)的時(shí)間該將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝亍?br> 然后將該酸用堿如吡啶和酐如乙酐、正-丙基或三氟乙酐處理，形成由結(jié)構(gòu)式IB-4代表的R2-取代的酮。所述反應(yīng)通常在90℃下進(jìn)行并在大約90分鐘到2小時(shí)內(nèi)完成。
用質(zhì)子酸如硫酸在乙酐存在下完成R2取代的酮的環(huán)化脫水作用，形成由結(jié)構(gòu)式IB-5代表的2-(R1-取代的)-5-(R2-取代的)-噁唑?；蛘?，可以用三鹵氧化磷如三氯氧化磷或三溴氧化磷，在極性、非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中處理所述酮。在所述兩種方法中，將所述反應(yīng)物加熱至大約90℃并在大約15-30分鐘內(nèi)完成。
將2-(R1-取代的)-5-(R2-取代的)-噁唑用堿水溶液如氫氧化鈉水溶液在醇溶劑中、在大約25℃-45℃下處理大約30分鐘，形成相應(yīng)的酸。將所述酸用羧酸還原劑如硼烷或氫化鋰鋁處理，形成由結(jié)構(gòu)式IA-7代表的2-(R1-取代的)-4-(2-羥基乙基)-噁唑中間體。所述反應(yīng)通常如在方案IA中對于形成結(jié)構(gòu)式IA-7代表的中間體的所述的過程進(jìn)行。 可以通過在方案II中所述的方法制備由結(jié)構(gòu)式II-7代表的化合物。在該方法中，使由化合物II-1代表的α-溴代酯與由化合物II-2代表的酚反應(yīng)，形成由化合物II-3代表的α-苯氧基酯。所述反應(yīng)通常在無水極性溶劑如DMF中、在大約60℃-110℃溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間為大約10-20小時(shí)。
然后，用烷基氨化鋰化合物如LDA(1.1當(dāng)量)將α-苯氧基酯脫質(zhì)子化，形成烯醇。該反應(yīng)通常在無水、極性、非質(zhì)子溶劑中，在大約-20℃到-110℃下進(jìn)行。在大約5-20分鐘后，加入由化合物II-4代表的4-芐基氧基苯甲醛并將該反應(yīng)物攪拌大約5-30分鐘，然后用氯化銨水溶液猝滅，形成由式II-5代表的3-(4-芐基氧基苯基)-3-羥基-2-取代的-2-苯氧基-丙酸酯。
將3-(4-芐基氧基苯基)-3-羥基-2-取代的-2-苯氧基-丙酸酯的無水非質(zhì)子溶液在大約-10℃至10℃溫度下用三氟化硼的醚復(fù)合物和三乙基硅烷處理。將該反應(yīng)物逐漸溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌大約1-2.5小時(shí)。經(jīng)加入堿水溶液將該混合物猝滅，形成由結(jié)構(gòu)式II-6代表的3-(4-芐基氧基苯基)-2-取代的-2-苯氧基-丙酸酯。
然后處理由結(jié)構(gòu)式II-6代表的化合物，除去芐基保護(hù)基形成由結(jié)構(gòu)式II-7代表的酚。從酚中除去芐基保護(hù)基的方法可以在Green等，ProtectiVe Groups in Organic Synthesis，第二版，(1991)，John Wiley&Sons，Inc.，New York，156-158頁中發(fā)現(xiàn)，其所述全部內(nèi)容作為參考結(jié)合在本文中。除去芐基保護(hù)基的優(yōu)選方法是通過用氫氣在披鈀碳(pd-C)催化劑存在下處理由結(jié)構(gòu)式II-3代表的化合物。 方案II 方案II(續(xù)上)在方案III中，使2-(噁唑-4-基)乙基磺?；ヅc由結(jié)構(gòu)式II-7代表的酚在金屬碳酸鹽如碳酸銫的存在下反應(yīng)，形成由結(jié)構(gòu)式III-1代表的2-(3-{2-[2-噁唑-4-基]乙氧基}-2-苯氧基)-鏈烷酸酯。在結(jié)構(gòu)式II-7中，R3、R4和R6如在以上所定義，而R20是C1-C4烷基。所述反應(yīng)通常在極性、非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中、在大約40℃-70℃下進(jìn)行并使反應(yīng)進(jìn)行大約10-24小時(shí)。所述反應(yīng)劑(即由結(jié)構(gòu)式IA-8和II-7代表的化合物)以大約等摩爾量或與大約0.1M-0.5M過量的由結(jié)構(gòu)式IA-8代表的磺?；セ衔锎嬖?。碳酸銫以相對于所述磺酰基酯大約1摩爾量到大約1.5摩爾量存在。
或者，使2-(噁唑-4-基)乙基磺酰基酯與由結(jié)構(gòu)式II-7代表的酚在受阻堿存在下反應(yīng)，形成由結(jié)構(gòu)式III-1代表的3-(4-{2-[2-噁唑-4-基]乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸酯。所述反應(yīng)通常在極性溶劑如醇中、在大約40℃-70℃下進(jìn)行并進(jìn)行大約24-48小時(shí)。所述反應(yīng)劑(即由結(jié)構(gòu)式IA-8和II-7代表的化合物)以大約等摩爾量存在。堿金屬碳酸鹽以大約20摩爾量存在并優(yōu)選結(jié)合在惰性固體載體如聚苯乙烯上。 方案III通常在醇溶劑中、在過量的堿金屬氫氧化物水溶液存在下進(jìn)行其中R20是C1-C4烷基的由結(jié)構(gòu)式III-1代表的2-(3-{2-[2-噁唑-4-基]乙氧基}-2-苯氧基)-鏈烷酸酯的水解。將所述反應(yīng)物在大約50℃-60℃加熱并進(jìn)行反應(yīng)大約10-24小時(shí)，形成其中R20是H的由結(jié)構(gòu)式III-1代表的2-(3-{2-[2-噁唑-4-基]乙氧基}-2-苯氧基)-鏈烷酸。
例證儀器分析將紅外光譜圖記錄在Perkin Elmer 781分光計(jì)上。在室溫下將1HNMR光譜記錄在Varian 400MHz分光計(jì)上。如下記錄數(shù)據(jù)在所述δ標(biāo)度上距內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷以ppm為單位的化學(xué)位移，峰裂數(shù)(b＝寬峰，s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰以及m＝多重峰)，積分值，偶合常數(shù)(Hz)和歸屬。在室溫下將13C NMR記錄在Varian 400MHz分光計(jì)上。在所述δ標(biāo)度上距內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷以ppm為單位報(bào)告化學(xué)位移，并且將所使用的溶劑共振作為內(nèi)標(biāo)(CDCl3在77.0ppm和DMSO-d6在39.5ppm)。由Eli Lilly&CompanyMicroanalytical Laboratory進(jìn)行燃燒分析。在VG ZAB 3F或VG 70SE分光計(jì)上得到高分辨質(zhì)譜。在EM Reagent 0.25mm硅膠60-F板上進(jìn)行分析型薄層層析。用UV光完成顯色。
標(biāo)準(zhǔn)合成方法在制備許多本發(fā)明的示例化合物中使用一些標(biāo)準(zhǔn)合成方法。這些標(biāo)準(zhǔn)方法是標(biāo)準(zhǔn)方法(A)將甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯(0.47g，0.132mmol)加入到一英錢(one dram)、螺旋蓋管形瓶中并用乙醇(0.5mL)稀釋。向該溶液中加入3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(0.5mL，0.264M的乙醇溶液，0.132mmol)和結(jié)合聚苯乙烯的1，5，7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(100-125mg，2.6mmol/g)并將該管形瓶擰緊。將反應(yīng)容器在封閉加熱器中、在55℃下加熱24-48小時(shí)，或者直至TLC或MS分析確定原料耗盡。將懸浮液熱過濾并將殘余物用乙醇(1mL)洗滌。將該溶液用NaOH水溶液(5N溶液，100μl)處理并將該管形瓶重新擰緊。將該溶液在封閉加熱器中、在55℃下加熱3-16小時(shí)，或者直至MS分析確定水解完成。用氮?dú)饬骰蛟跍p壓下將溶劑除去并將殘余物重新溶于1mL水中。將該溶液用HCl水溶液(5N溶液，150μl)酸化，常引起產(chǎn)物沉淀。將該懸浮液用二氯甲烷(3mL)稀釋并將生成的雙相溶液通過Chrom-Elut柱過濾以便除去水。在真空中濃縮濾液并將生成的殘余物經(jīng)質(zhì)譜-導(dǎo)向的HPLC純化，得到分析純的物質(zhì)。純化后總產(chǎn)率為25％。標(biāo)準(zhǔn)方法(B)在N2下，將3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-間-甲苯氧基-丙酸乙酯(0.095g，0.030mmol)、甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(0.108g，0.030mmol)和325目的K2CO3(0.084g，0.60mmol)的乙醇(2mL)中的混合物加熱至回流24小時(shí)。將5NNaOH水溶液(0.5mL)和另外量的乙醇(1mL)加入到所述反應(yīng)混合物中并將其在回流下再加熱2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻并在真空中除去溶劑。將殘余物用1NHCl水溶液(5mL)酸化，用水和CH2Cl2萃取并通過使其通過VarianChem Elut 1003柱體將有機(jī)層干燥。在真空中除去溶劑，得到0.134g粗制產(chǎn)物，將粗制產(chǎn)物經(jīng)LCMS純化得到0.036g(25％)分析純的2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-間-甲苯氧基-丙酸。
實(shí)施例化合物實(shí)施例1外消旋-3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸 如下所述制備以上所示的標(biāo)題化合物。
步驟A2-苯氧基丙酸乙酯
使苯酚(28.5g，0.30mol)、Cs2CO3(197.0g，0.61mol)和2-溴代丙酸乙酯(54.3g，0.30mol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(1000mL)中混合，在90℃、氮?dú)夥障聰嚢琛?6小時(shí)后，在真空中除去DMF。將殘余物溶于乙酸乙酯(300mL)中并用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層并在真空中濃縮，產(chǎn)生以上所示的2-苯氧基丙酸乙酯，為金黃色油狀物(48.5g，83％)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.31(d，2H，J＝7.8)，7.02(t，1H，J＝7.9)，6.93(d，2H，J＝7.8)，4.79(q，1H，J＝6.1)，4.26(q，2H，J＝7.2)，1.66(d，3H，J＝6.1)，1.24(t，3H，J＝7.2)。MS[EI+]195(M+H)+步驟B2-苯氧基-3-(4-芐基氧基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯 在干冰/丙酮浴中，將二異丙基氨化鋰(LDA)(16.5mL，24.7mmol，1.5M環(huán)己烷溶液)溶液冷卻至-78℃，然后在氮?dú)夥障聦⑵浼尤氲揭怖鋮s至-78℃的3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(4.79g，24..7mmol)的無水四氫呋喃(THF)(30mL)的溶液中。5分鐘后，一次性加入4-芐基氧基苯甲醛(4.76g，22.4mmol)。攪拌10分鐘后，將該反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液(10mL)猝滅并將該混合物溫?zé)嶂潦覝?。將所述雙相混合物用乙醚(100mL)稀釋并分配，用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)快速柱層析(600g硅膠，25×200mL流分，0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)純化，得到無色油狀物(3.84g，42％)，為2-苯氧基-3-(4-芐基氧基-苯基)-3-羥基-2-甲基丙酸乙酯的不可分離的非對映異構(gòu)體混合物，它無須進(jìn)一步鑒定或純化而使用。Rf＝0.32，4∶1的己烷∶乙酸乙酯。
將2-苯氧基-3-(4-芐基氧基苯基)-3-羥基-2-甲基丙酸乙酯(3.84g，9.5mmol)的無水CH2Cl2(30mL)溶液冷卻至0℃并用BF3-Et2O(1.16mL，9.5mmol)和三乙基硅烷(1.51mL，9.5mmol)處理。將該混合物攪拌2小時(shí)逐漸加溫至室溫。加入飽和Na2CO3水溶液(15mL)并將該混合物劇烈攪拌。分配該溶液并將有機(jī)層用水和鹽水洗滌兩次，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中濃縮，得到以上所示的2-苯氧基-3-(4-芐基氧基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯，為無色油狀物(1.34g，36％)。Rf＝0.90(9∶1己烷∶乙酸乙酯)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.42(m，3H)，7.34(t，1H)，7.17-7.24(m，5H)，6.98(t，1H)，6.91(d，2H)，6.83(d，2H)，5.05(s，2H)，4.22(q，1H，J＝7.1)，3.26(d，1H，J＝13.7)，3.13(d，1H，J＝13.7)，1.40(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.1)。MS[EI+]408(M+NH4)+。
步驟C3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯 將2-苯氧基-3-(4-芐基氧基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(830mg，2.1mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中并用5％披鈀碳(300mg)處理并在氫氣氛下攪拌20小時(shí)。將該懸浮液通過硅藻土過濾并在真空中濃縮，得到3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯，為無色油狀物(563mg，89％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(t，2H)，7.13(d，2H)，6.96(t，1H)，6.83(d，2H)，6.76(d，2H)，4.19(q，1H，J＝7.1)，3.23(d，1H，J＝12.4)，3.08(d，1H，J＝12.4)，1.39(s，3H)，1.22(t，J＝7.1)。MS[EI+]318(M+H)+，[EI-]359(M+OAc-)。
將以同樣方法制備的另外量的3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(大約48g)經(jīng)手性層析純化，得到單一的對映體(Chiralcel OD，8×27cm，7％IP A/庚烷，248nm；(S)-異構(gòu)體97.2％ee；(R)-異構(gòu)體＞99％ee)。
步驟D3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯 將3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(495mg，1.7mmol)、甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯(766mg，2.2mmol)和Cs2CO3(700mg，2.2mmol)在無水DMF(25mL)中混合，在55℃、氮?dú)夥障聰嚢?6小時(shí)。然后，將該混合物冷卻并用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水、然后用鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中濃縮成粘性黃色油狀物。將殘余物經(jīng)快速柱層析(100g硅膠，60×15mL流分，用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)，得到乙酯為無色油狀物(48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(m，2H)，7.41(m，3H)，7.19(t，2H)，7.12(d，2H)，6.93(t，1H)，6.82(m，4H)，4.20(q，2H)，4.18(t，2H)，3.23(d，1H)，3.06(d，1H)，2.95(t，2H)，2.37(s，3H)，1.33(s，3H)。MS[EI+]486(M+H)+，[EI-]484(M-H)+。
步驟E3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸如下制備標(biāo)題化合物。將3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(4.6g，9.5mmol)溶于甲醇(75mL)中并在劇烈攪拌下用2.0N NaOH(75ml)處理，導(dǎo)致輕微的沉淀。將該懸浮液在55℃下加熱18小時(shí)，以便完全溶解所有試劑。然后在真空中除去甲醇并在0℃下用5.0N HCl(75ml)酸化含水的殘余物。將該懸浮液萃取進(jìn)乙酸乙酯中并經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)溶液，濃縮得到白色固體(94％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.87(m，2H)，7.44(m，3H)，7.21(dd，2H，J＝7.8，8.8)，7.10(d，2H，J＝8.8)，6.91(t，1H，J＝8.8)，6.81(d，2H，J＝7.8)，6.77(d，2H，J＝7.8)，4.14(t，2H，J＝6.6)，3.14(d，1H，J＝12.0)，3.01(d，1H，J＝12.0)，2.88(d，2H，J＝6.6)，2.31(s，3H)，1.24(s，3H)。MS[EI+]458(M+H)+，480(M+Na)+，[EI-]456(M-H)+。
實(shí)施例2(R)-3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸 如在實(shí)施例1、步驟D中所述，使來自實(shí)施例1、步驟C的如下所示 的(R)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯與甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)-乙酯反應(yīng)，得到如下所示的(R)-3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯，為無色油狀物(61％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(m，2H)，7.41(m，3H)，7.19(t，2H)，7.12(d，2H)，6.93(t，1H)，6.82(m，4H)，4.20(q，2H)，4.18(t，2H)，3.23(d，1H)，3.06(d，1H)，2.95(t，2H)，2.37(s，3H)，1.33(s，3H)。MS[EI+]486(M+H)+，[EI-]484(M-H)+。 然后通過實(shí)施例1、步驟E的水解過程，由該苯氧基丙酸乙酯制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(99％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.87(m，2H)，7.44(m，3H)，7.21(dd，2H，J＝7.8，8.8)，7.10(d，2H，J＝8.8)，6.91(t，1H，J＝8.8)，6.81(d，2H，J＝7.8)，6.77(d，2H，J＝7.8)，4.14(t，2H，J＝6.6)，3.14(d，1H，J＝12.0)，3.01(d，1H，J＝12.0)，2.88(d，2H，J＝6.6)，2.31(s，3H)，1.24(s，3H)。MS[EI+]458(M+H)+，[EI-]456(M-H)+。
實(shí)施例3(S)-3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸 如在實(shí)施例1、步驟D中所述，使來自實(shí)施例1、步驟C的如下所示 的(S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯與甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)-乙酯反應(yīng)，得到如下所示的(S)-3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯，為無色油狀物(41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(m，2H)，7.41(m，3H)，7.19(t，2H)，7.12(d，2H)，6.93(t，1H)，6.82(m，4H)，4.20(q，2H)，4.18(t，2H)，3.23(d，1H)，3.06(d，1H)，2.95(t，2H)，2.37(s，3H)，1.33(s，3H)。MS[EI+]486(M+H)+，[EI-]484(M-H)+。 然后通過實(shí)施例1、步驟E的水解過程，由該苯氧基丙酸乙酯制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(96％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.87(m，2H)，7.44(m，3H)，7.21(dd，2H，J＝7.8，8.8)，7.10(d，2H，J＝8.8)，6.91(t，1H，J＝8.8)，6.81(d，2H，J＝7.8)，6.77(d，2H，J＝7.8)，4.14(t，2H，J＝6.6)，3.14(d，1H，J＝12.0)，3.01(d，1H，J＝12.0)，2.88(d，2H，J＝6.6)，2.31(s，3H)，1.24(s，3H)。MS[EI+]458(M+H)+，[EI-]456(M-H)+。
實(shí)施例4外消旋-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸 如在實(shí)施例1、步驟D中所述，使3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯與如下所示 的甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯反應(yīng)，得到如下所示的2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸乙酯，為無色油狀物(30％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，1H)，7.37(d，1H)，7.24(t，2H)，7.13(d，2H)，7.09(t，1H)，6.96(t，1H)，6.83(d，2H)，6.82(d，2H)，4.21(t，2H)，4.19(q，2H)，3.26(d，1H)，3.12(d，1H)，2.95(t，2H)，2.35(s，3H)，1.39(s，3H)，1.21(t，3H)。MS[EI+] 492(M+H)+，[EI-]490(M-H)+。 然后采用實(shí)施例1、步驟E的水解過程，由該苯氧基丙酸乙酯制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(88％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.70(d，1H，J＝5.1)，7.57(d，1H，J＝3.5)，7.23(t，2H，J＝7.4)，7.15(dd，1H，J＝3.5，5.1)，7.12(d，2H，J＝8.6)，6.93(dd，1H，J＝7.4，7.8)，6.83(d，2H，J＝8.6)，6.79(d，2H，J＝7.8)，4.14(t，2H，J＝6.6)，3.15(d，1H，J＝13.7)，3.03(d，1H，J＝13.7)， 2.87(t，2H，J＝6.6)，2.30(s，3H)，1.26(s，3H)。MS[EI+]464(M+H)+，[EI-]462(M-H)+HPLCT＝2.78分鐘，純度99％。
實(shí)施例5(R)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸 如在實(shí)施例1、步驟D中所述，使(R)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯與甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯反應(yīng)，得到如下所示的(R)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸乙酯，為無色油狀物(54％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，1H)，7.37(d，1H)，7.24(t，2H)，7.13(d，2H)，7.09(t，1H)，6.96(t，1H)，6.83(d，2H)，6.82(d，2H)，4.21(t，2H)，4.19(q，2H)，3.26(d，1H)，3.12(d，1H)，2.95(t，2H)，2.35(s，3H)，1.39(s，3H)，1.21(t，3H)。MS[EI+]492(M+H)+，[EI-]490(M-H)+。 然后采用實(shí)施例1、步驟E的水解過程，制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(78％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)·7.70(d，1H，J＝5.1)，7.57(d，1H，J＝3.5)，7.23(t，2H，J＝7.4)，7.15(dd，1H，J＝3.5，5.1)，7.12(d，2H，J＝8.6)，6.93(dd，1H，J＝7.4，7.8)，6.83(d，2H，J＝8.6)，6.79(d，2H，J＝7.8)，4.14(t，2H，J＝6.6)，3.15(d，1H，J＝13.7)，3.03(d，1H，J＝13.7)，2.87(t，2H，J＝6.6)，2.30(s，3H)，1.26(s，3H)。MS[EI+]464(M+H)+，[EI-]462(M-H)+。
實(shí)施例6(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸 如在實(shí)施例1、步驟D中所述，使(S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯與甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯反應(yīng)，得到如下所示的(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸乙酯，為無色油狀物(48％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，1H)，7.37(d，1H)，7.24(t，2H)，7.13(d，2H)，7.09(t，1H)，6.96(t，1H)，6.83(d，2H)，6.82(d，2H)，4.21(t，2H)，4.19(q，2H)，3.26(d，1H)，3.12(d，1H)，2.95(t，2H)，2.35(s，3H)，1.39(s，3H)，1.21(t，3H)。MS[EI+]492(M+H)+，[EI-]490(M-H)+。 然后，采用實(shí)施例1、步驟E的水解過程，制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(78％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.70(d，1H，J＝5.1)，7.57(d，1H，J＝3.5)，7.23(t，2H，J＝7.4)，7.15(dd，1H，J＝3.5，5.1)，7.12(d，2H，J＝8.6)，6.93(dd，1H，J＝7.4，7.8)，6.83(d，2H，J＝8.6)，6.79(d，2H，J＝7.8)，4.14(t，2H，J＝6.6)，3.15(d，1H，J＝13.7)，3.03(d，1H，J＝13.7)，2.87(t，2H，J＝6.6)，2.30(s，3H)，1.26(s，3H)。MS[EI+]464(M+H)+，[EI-]462(M-H)+。
實(shí)施例72-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-環(huán)己基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基丙酸 如下合成以上所示的標(biāo)題化合物步驟A2-(環(huán)己烷羰基-氨基)-琥珀酸4-芐基酯使L-天冬氨酸芐基酯(25.0g，0.109moles)、DI水(325mL)、丙酮(25mL)和Na2CO3(41.1g，0.384mol)混合并冷卻至8℃。通過加料漏斗用10分鐘加入環(huán)己烷甲酰氯(16mL，0.120mol)。將該反應(yīng)物加熱至室溫并攪拌至少90分鐘。將濃HCl(50mL)加入到所述漿中直至PH為≤4.0(pH試紙)。將該混合物再攪拌45分鐘，然后過濾。用DI水(2×25mL)漂洗固體并在真空中、30℃下干燥過夜，得到34.3g粗制的酰胺。不需要進(jìn)一步純化。
步驟B3-(環(huán)己烷羰基-氨基)-4-氧代-戊酸-芐基酯在2L燒瓶中，使2-(環(huán)己烷羰基-氨基)-琥珀酸4-芐基酯(34.2g，0.102moles)、吡啶(155mL)和乙酐(127mL)混合。用2小時(shí)將該反應(yīng)混合物加熱至90℃，然后冷卻至室溫。緩慢加入DI水(950mL)并將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后將濃HCl(50mL)加入到所述漿中直至PH為≤4.0(pH試紙)。攪拌45分鐘后，濾出固體，用DI水(2×50mL)漂洗，然后在真空中、40℃下干燥過夜，得到26.0g粗制的酮。不需要進(jìn)一步純化。
步驟C2-(環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸-芐基酯將三氯氧化磷(22mL，0.235moles，3.0當(dāng)量)滴加入到3-(環(huán)己烷羰基-氨基)-4-氧代-戊酸芐基酯(26.0g，0.078moles)的DMF(330mL)溶液中。用30分鐘將該反應(yīng)物加熱至90℃，然后冷卻至室溫，經(jīng)緩慢加入DI水(600mL，注意，放熱)稀釋。將該混合物冷卻至室溫并用MTBE(3×150mL)萃取。用DI水、鹽水(150mL)洗滌混合的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮，得到21.1g棕色油狀物。不需要進(jìn)一步純化。
步驟D2-(環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸將2-(環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸芐基酯(23.8g，0.076moles)、2B-3乙醇(120mL)、DI水(95mL)和KOH(10.0g，0.152moles，2當(dāng)量)在室溫下攪拌60分鐘直至HPLC顯示芐基酯消失。將該反應(yīng)混合物濃縮，然后將濃HCl加入到油狀殘余物中直至PH＝1％(pH試紙)。用MTBE(100mL)分配反應(yīng)混合物，然后用DI水、鹽水(1×120mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮，得到棕色半固狀物。
將該棕色半固狀物溶于5％Na2CO3(100mL)中并用MTBE(3×100mL)洗滌。用5％Na2CO3(1×50mL)反萃取混合的有機(jī)層。用濃HCl將混合的含水層酸化至PH＝1并用MTBE(3×50mL)萃取。用鹽水(1×50mL)洗滌混合的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮，得到9.5g酸。1H NMR顯示＜1％的芐基醇。
步驟E2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇 通過加料漏斗，用50分鐘將BH3-THF復(fù)合物(96mL，0.096moles，2.3當(dāng)量)滴加入到(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸(9.4g，0.041moles)的THF(45mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后用MeOH(30mL)猝滅。在60℃下加熱2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮并將殘余物溶于CH2Cl2(50mL)中。用1N NaOH和鹽水(1×50mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮，得到7.80g黃色油狀物。1H NMR符合所需的產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.73(t，J＝6.8Hz，2H)，2.58(tt，J＝11.6，3.6Hz，1H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.93-1.89(m，2H)，1.74(dt，J＝12.8，3.6Hz，2H)，1.67-1.62(m，1H)，1.41(qd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，1.33-1.17(m，4H)；MS[EI+]210.1(M+H)，232.1(M+H+Na)。
步驟F甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯 在室溫下，將2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇(8.7g，41.6mmol)的CH2Cl2(120mL)溶液用吡啶(12mL，150mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.6g，13.1mmol)和甲苯磺酸酐(25.3g，77.5mmol)處理。18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下分配在CH2Cl2和1N HCl之間。用CH2Cl2萃取含水層，然后用鹽水洗滌混合的有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物經(jīng)Biotage層析(40L，25％EtOAc/己烷)純化，得到產(chǎn)物(9.8g，65％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，4.16(t，J＝6.8Hz，2H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)，2.56(tt，J＝11.6，3.6Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.13(s，3H)，1.93-1.89(m，2H)，1.74(dt，J＝12.8，3.6Hz，2H)，1.67-1.62(m，1H)，1.41(qd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，1.33-1.17(m，4H)；MS[EI+]364.1(M+H)。
步驟G2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-環(huán)己基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基丙酸乙酯 將3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(300mg，1.0mmol)、甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯(386mg，1.06mmol)和Cs2CO3(423mg，1.3mmol)在無水DMF(7mL)中混合，在55℃、氮?dú)夥障聰嚢?6小時(shí)。然后將該混合物冷卻，用乙酸乙酯(50mL)稀釋并用水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層并在真空中濃縮，得到粘性黃色油狀物。將殘余物經(jīng)快速柱層析(100g硅膠，60×15mL流分，0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)純化，得到乙醚化合物，為無色油狀物(177mg，28％)。
步驟H2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-環(huán)己基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基丙酸如下生產(chǎn)標(biāo)題化合物將2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-環(huán)己基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基丙酸乙酯(175mg，3.6mmol)的MeOH(7mL)溶液用2N NaOH(7mL)處理并加熱至55℃。18小時(shí)后，在減壓下將該混合物濃縮，然后用5N HCl酸化至pH為1。將該溶液用EtOAc萃取，然后干燥、(Na2SO4)有機(jī)相，過濾并濃縮成白色泡沫狀物(157mg，88％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.23(t，J＝7.2Hz，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，6.91(dd，J＝7.3，7.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，2H)，6.80(d，J＝7.3Hz，2H)，4.16(t，J＝6.3Hz，2H)，3.14(d，J＝14.0Hz，1H)，3.02(d，J＝14.0Hz，1H)，2.77(t，J＝6.3Hz，2H)，2.66(m，1H)，2.18(s，3H)，1.90(m，1H)，1.86(m，1H)，1.69(m，2H)，1.61(m，1H)，1.42(m，2H)，1.27(m，1H)，1.24(s，3H)，1.21(m，2H)；MS[EI+]464(M+H)+，[EI-]462(M-H)+。HPLCT＝2.98分鐘，純度94％。
實(shí)施例83-(4-{2-[2-(3-溴代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸
步驟A甲苯-4-磺酸2-[2-(3-溴代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙酯 在室溫、氮?dú)夥障?，?-(3-溴代苯基)-5-甲基-4-噁唑乙醇(3.27g，11.6mmol)的CH2Cl2(46mL)溶液中加入吡啶(3.28mL)和DMAP(0.43g，3.48mmol)，隨后分批添加甲苯磺酸酐(4.54g，13.9mmol)。將該反應(yīng)物放熱至32℃將攪拌2小時(shí)，然后加入1N HCl(50mL)。將該混合物劇烈攪拌15分鐘，然后干燥(MgSO4)有機(jī)相并在減壓下濃縮。將殘余物經(jīng)柱層析(40mL SiO2，50％EtOAc/己烷)純化，得到甲苯-4-磺酸2-[2-(3-溴代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙酯(4.58g，91％)，為白色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(t，J＝1.6Hz，1H)，7.80(dt，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(dt，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，4.30(t，J＝6.4Hz，2H)，2.82(t，J＝6.4Hz，2H)，2.3 1(s，3H)，2.24(s，3H)；MS[EI]437.0(M+H)+。
步驟B3-(4-{2-[2-(3-溴代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯 根據(jù)實(shí)施例1、步驟D的方法，用3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(551.5mg，1.84mmol)和甲苯-4-磺酸2-[2-(3-溴代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙酯(1.04g，2.39mmol)制備所述化合物Rf＝0.54在1∶4EtOAc∶己烷中；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4，Hz，2H)，6.98-6.95(m，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83-6.81(m，2H)，4.23(t，J＝6.8Hz，2H)，4.20(q，J＝7.6，Hz，2H)，3.26(d，J＝14.0Hz，1H)，3.09(d，J＝14.0Hz，1H)，2.97(t，J＝7.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.38(s，3H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)；MS[EI]＝564.2(M+H)+。
步驟C3-(4-{2-[2-(3-溴代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸根據(jù)實(shí)施例1、步驟E的方法，用3-(4-{2-[2-(3-溴代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(52mg，0.092mmol)制備標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.91(t，J＝7.6Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4，Hz，2H)，6.89(t，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝7.6，Hz，2H)，4.12(t，J＝6.8Hz，2H)，3.11(d，J＝13.6Hz，1H)，2.99(d，J＝13.6Hz，1H)，2.86(t，J＝6.8Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.21(s，3H)；MS[EI]536.1(M+H)+，535.1(M-H)-。
實(shí)施例92-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基環(huán)己基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-苯氧基丙酸 在該合成中，通過實(shí)施例7的方法，使用如下所示的2-[5-甲基-2-(1-甲基環(huán)己基)噁唑-4-基]乙醇 依次形成下列化學(xué)中間體和標(biāo)題化合物。
甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基環(huán)己基)噁唑-4-基]乙酯，如下所示 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(t，J＝8.4Hz，2H)，4.12(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(t，J＝6.6Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.17(s，3H)，2.61-2.02(m，2H)，1.56-1.30(m，8H)，1.19(s，3H)；MS[EI]378.2(M+H)+。
2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基環(huán)己基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-苯氧基丙酸乙酯，如下所示 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.19(m，2H)，7.15-7.13(m，2H)，6.99-6.95(m，1H)，6.83-6.80(m，4H)，4.20(q，J＝7.6Hz，2H)，4.14(t，J＝6.4Hz，2H)，3.29(d，J＝14.0Hz，1H)，3.10(d，J＝14.0Hz，1H)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.11(寬m，2H)，1.56-1.24(v，寬m，14H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)；MS[EI]506.3(M+H)+，528.3(M+Na)+。
標(biāo)題化合物，2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基環(huán)己基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-苯氧基丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(t，J＝7.2Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2)，6.94(t，J＝7.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝7.2，Hz，2H)，4.09(t，J＝6.8Hz，2H)，3.16(d，J＝13.2Hz，1H)，3.03(d，J＝13.2，Hz，1H)，2.78(t，J＝6.8Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.03-1.99(m，2H)，1.48-1.27(m，11H)，1.16(s，3H)；MS[EI]478.3(M+H)+，476.3(M-H)-。
實(shí)施例103-{4-[2-(2-環(huán)己-1-烯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸 在該合成中，通過實(shí)施例7的方法，使用如下所示的2-(2-環(huán)己-1-烯基-5-甲基-噁唑-4-基)乙醇 依次形成下列化學(xué)中間體和標(biāo)題化合物。
甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己-1-烯基-5-甲基噁唑-4-基)乙酯，如下所示1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，6.61(s，1H)，4.23(t，J＝6.4Hz，2H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，2.42-2.20(m，8H)，1.72-1.63(m，6H)；MS[EI]362.2(M+H)+。 3-{4-[2-(2-環(huán)己-1-烯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯，如下所示 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.19(m，2H)，7.15-7.13(m，2H)，6.97(m，1H)，6.83-6.79(m，4H)，6.34(s，1H)，4.20(q，J＝7.6Hz，2H)，4.16(t，J＝6.8Hz，2H)，3.26(d，J＝13.6Hz，1H)，3.09(d，J＝7.6Hz，1H)，2.90(t，J＝6.8Hz，2H)，2.45-2.43(m，2H)，2.28(s，3H)，2.22-2.21(m，2H)，2.04(s，3H)，1.73-1.64(m，4H)，1.38(s，3H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；MS[EI]490.3(M+H)+，512.3(M+Na)+。
標(biāo)題化合物，3-{4-[2-(2-環(huán)己-1-烯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(t，J＝7.2Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(t，J＝7.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.2Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，6.55(s，1H)，4.09(t，J＝6.8Hz，2H)，3.16(d，J＝13.2Hz，1H)，3.04(d，J＝13.2，Hz，1H)，2.80(t，J＝6.8Hz，2H)，2.32(bs，2H)，2.23(s，3H)，2.16-2.15(m，2H)，1.63-1.55(m，4H)，1.27(s，3H)；MS[EI]462.2(M+H)+，460.3(M-H)-。
實(shí)施例113-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸
步驟A3-(4-芐基氧基-3-甲氧基苯基)-3-羥基-2-甲基-2-苯氧基丙酸將攪拌著的LDA的環(huán)己烷(1.5M)溶液冷卻至-20℃，向該溶液中緩慢加入2-苯氧基丙酸(10g，60.2mmol)的THF(80.3mL)，保持溫度低于-10℃。將得到的二價(jià)陰離子溶液攪拌15分鐘，然后用1小時(shí)加入4-芐基氧基-3-甲氧基苯甲醛(14.58g，60.2mmol)的THF(80.3mL)溶液，保持溫度低于-10℃。加入醛15分鐘后，將該反應(yīng)混合物倒在冰水(200mL)中，用1∶2的Et2O∶己烷(500mL)萃取。分離水層，用1∶2的Et2O∶己烷(240ml)再次萃取，然后用濃HCl酸化至pH＝3。將產(chǎn)物的酸萃取進(jìn)EtOAc(2×165mL)中，將其用Na2SO4干燥并濃縮成橙色糊狀物(16.5g粗制，67％)MS(EI)426.2(M+NH4)+，407.2(M-H)-。
步驟B3-(4-芐基氧基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸 將攪拌著的Et3SiH(8.67mL，54.3mmol)的CH2Cl2(45mL)溶液用BF3.Et2O(6.8mL，54.3mmol)處理。然后通過加液漏斗滴加入3-(4-芐基氧基-3-甲氧基苯基)-3-羥基-2-甲基-2-苯氧基丙酸(7.39g，18.1mmol)的CH2Cl2(90.5mL)溶液，保持溫度低于-7℃。加入完成后，將該反應(yīng)物在-10℃下攪拌1.5小時(shí)，然后用1M NaOH(18.1mL)猝滅并用H2O(12mL)稀釋。使用1N HCl將pH調(diào)節(jié)至4，隨后分層。將含水層用CH2Cl2(2×15mL)萃取并將混合的有機(jī)層先用1N HCl(15mL)、然后用H2O(15mL)洗滌，隨后經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮成膠質(zhì)橙色固體(6.86g，97％)MS(EI)410.2(M+NH4)+，391.3(M-H)-。
步驟C3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸 將3-(4-芐基氧基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸(6.86g，17.5mmol)的EtOH(175mL)溶液加入到5％pd/C(186mg，10wt％)中。將該混合物首先用氮?dú)馇逑?，然后用H2清洗，然后使其處于45p.s.i.下2小時(shí)。隨后通過硅藻土濾出pd/C，濃縮濾液成粗制油狀物(5.42g，理論上過量)MS(EI)301.2(M-H)-。
步驟D3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯 將3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸(4.56g，15.08mmol)的EtOH(150mL)溶液用SOCl2處理并在75℃下加熱14小時(shí)，然后冷卻至室溫并分配在EtOAc(300mL)和H2O(400mL)之間。除去含水層并用EtOAc(100mL)反萃取。用10％Na2CO3洗滌混合的有機(jī)層，將其分離并用EtOAc(100mL)反萃取。用鹽水(200mL)洗滌混合的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮并經(jīng)柱層析(200g SiO2，1∶4EtOAc∶己烷)純化，得到無色油狀物，經(jīng)24小時(shí)后其變?yōu)榫G色。將該物質(zhì)在EtOAc中處理并通過硅藻土過濾，然后濃縮得到無色油狀物(1.99g，40％)∶Rf＝0.40的1∶4 EtOAc∶己烷中；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66-7.55(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，6.99-6.92(m，1H)，6.84-6.79(m，3H)，6.74-6.71(m，1H)，5.54(s，1H)，4.22(q，J＝6.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.30(d，J＝14Hz，1H)，3.07(d，J＝14Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H)。
步驟E3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸根據(jù)相似的合成方法(A)，由2-(5-甲基-2-噻吩-2-基噁唑-4-基)乙基甲苯磺酸酯和3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。MS(EI)494.4(M+H)+。
實(shí)施例123-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法(A)，使用甲苯磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基噁唑-4-基)乙基酯制備標(biāo)題化合物。MS(EI)494.0(M+H)+。
實(shí)施例132-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]-3-丙基-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯
步驟A3-(4-烯丙氧基苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯 將3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(500mg，1.67mmol)的丁酮(6mL)溶液用烯丙基溴(232mg，1.92mmol，0.17mL)和碳酸鉀(311mg，2.25mmol)處理，然后加熱至回流。18小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫，然后分配在EtOAc和水之間。用EtOAc萃取含水層，然后將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物經(jīng)柱層析(100mL SiO2，己烷到10％EtOAc/己烷)純化，得到所需的產(chǎn)物(478mg，84％)，為清澄、無色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(t，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，2H)，6.84(t，J＝8.4，Hz，2H)，6.05(ddd，J＝17.2，10.6，5.2Hz，1H)，5.41(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.28(dd，J＝10.8，1.4，Hz，1H)，4.22(d，J＝5.2Hz，2H)，4.19(q，J＝6.8Hz，2H)，3.27(AB的A，J＝14Hz，1H)，3.11(AB的B，J＝14Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.21(t，J＝6.8Hz，3H)。
步驟B3-(3-烯丙基-4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯 將3-(4-烯丙氧基苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(475mg，1.39mmol)的二甲替苯胺(1.5mL)溶液在回流下加熱18小時(shí)。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物分配在EtOAc和1N H2SO4之間。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物經(jīng)柱層析(100mL SiO2，己烷到30％EtOAc/己烷)純化，得到所需的產(chǎn)物(343mg，72％)，為淺黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(t，J＝8.4Hz，2H)，7.02-6.96(m，3H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，6.05(m，1H)，5.16-5.09(m，2H)，4.21(q，J＝6.8Hz，2)，3.38(d，J＝6.4，Hz，2H)，3.25(AB的A，J＝13.6Hz，1H)，3.10(AB的B，J＝13.6Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H)。
步驟C3-(4-羥基-3-丙基苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯 將3-(3-烯丙基-4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(330mg，0.97mmol)的無水EtOH(5mL)溶液用5％pd/C處理，然后將該混合物用N2排空三次。將該反應(yīng)混合物在用H2-填充的氣囊在1atm下氫化24小時(shí)，然后將該混合物經(jīng)硅藻土過濾并用EtOH漂洗。該產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(t，J＝7.6Hz，2H)，7.99-6.95(m，3H)，6.82(m，2H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，4.20(q，J＝6.8Hz，2H)，3.24(AB的A，J＝13.6Hz，1H)，3.08(AB的B，J＝13.6Hz，1H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，1.62(六重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.41(s，3H)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
步驟D2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯 將3-(4-羥基-3-丙基苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(266mg，1.0mmol)的DMF(10mL)溶液用碳酸銫(407mg，1.25mmol)和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)乙酯處理，然后在55℃下加熱18小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物分配在EtOAc和水之間。用EtOAc萃取含水層，然后將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物經(jīng)柱層析(100mL SiO2，己烷到30％EtOAc/己烷)純化，得到所需的產(chǎn)物(315mg，60％)，為澄清、無色油狀物MS(EI)528.3(M+H)+步驟E2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-2-苯氧基-丙酸將3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯的EtOH(1.5mL)溶液用5N NaOH(140μL)處理，然后加熱至65℃。18小時(shí)后，將該混合物用5N HCl酸化至pH＝1。將該混合物用EtOAc萃取，然后干燥(MgSO4)混合的有機(jī)層，過濾并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物。MS(EI)500.2(M+H)+；LC RT＝3.22分鐘(＞99％純度)。
實(shí)施例143-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸 根據(jù)實(shí)施例13、步驟D和E的方法，分別由甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)乙酯合成如下所示的標(biāo)題化合物以及它的相應(yīng)的酯MS(EI)534.3(M+H)+，然后經(jīng)LC/MS純化MS(EI)506.2(M+H)+；LC RT＝3.11分(＞85％純度)。
實(shí)施例152-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-2-苯氧基-丙酸 根據(jù)實(shí)施例13、步驟D和E的方法，分別由甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩基-5-甲基-噁唑-4-基)乙酯合成如下所示的標(biāo)題化合物以及它的相應(yīng)的酯MS(EI)534.3(M+H)+，然后經(jīng)LC/MS純化MS(EI)506.1(M+H)+；LC RT＝3.12分鐘(＞99％純度)。
實(shí)施例163-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(4-叔-丁基苯氧基)-丙酸 步驟A2-(4-叔-丁基-苯氧基)-丙酸乙酯 在0℃、氮?dú)夥障拢瑢?-叔-丁基苯酚(7.52g，50mmol)的無水DMF(40mL)溶液滴加入到NaH(2.2g，55mmol，60％w/w礦物油中的溶液)中。5分鐘后，快速滴加入2-溴丙酸乙酯(6.49mL，50mmol，d＝1.394)并將得到的混合物攪拌18小時(shí)，逐漸加溫至室溫。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋并用水萃取兩次用鹽水萃取一次。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中濃縮，得到無色油狀物(12.5g，100％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，2H，J＝5.5)，6.80(d，2H，J＝5.5)，4.70(q，1H，J＝6.6)，4.22(q，2H，J＝7.1)，1.59(d，3H，J＝6.6)，1.28(s，9H)，1.25(t，3H，J＝7.1)。MS[EI+]251(M+H)+，268(M+NH4)+。
步驟B2-(4-叔-丁基-苯氧基)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯 在干冰/丙酮浴中，將LDA(12.7mL，19.1mmol，1.5M的環(huán)己烷中)溶液冷卻至-78℃，然后加入到2-(4-叔-丁基-苯氧基)-丙酸乙酯的無水THF(20mL)溶液中，也在氮?dú)夥障吕鋮s至-78℃。5分鐘后，一次性加入4-芐基氧基苯甲醛(3.69g，17.4mmol)。攪拌10分鐘后，將該反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl(10mL)水溶液猝滅并將混合物加溫至室溫。用乙醚(100mL)稀釋雙相混合物并分配，用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)快速柱層析(600g硅膠，25×200mL流分，0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)，得到無色油狀物(3.46g，58％)，為3-(4-芐基氧基苯基)-2-(4-叔-丁基-苯氧基)-3-羥基-2-甲基丙酸乙酯的不可分離的非對映異構(gòu)體混合物，它無須進(jìn)一步鑒定或純化而使用。 將3-(4-芐基氧基-苯基)-2-(4-叔-丁基-苯氧基)-3-羥基-2-甲基丙酸乙酯(3.46g，7.5mmol)的無水CH2Cl2(50mL)溶液冷卻至0℃并用吡啶(6.0mL，75mmol，d＝0.978)處理。滴加入三氟乙酐(2.11mL，15mmol，d＝1.487)并將該混合物攪拌1小時(shí)，逐漸溫?zé)嶂潦覝亍⒃撊芤河?N HCl洗滌兩次并將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中濃縮得到3-(4-芐基氧基苯基)-2-(4-叔-丁基-苯氧基)-3-三氟乙酰氧基-2-甲基丙酸乙酯，它沒有鑒定而使用。
將該物質(zhì)溶于乙酸乙酯(50mL)中并用10％披鈀碳(1.5g)處理，在氫氣氛下攪拌48小時(shí)。將該懸浮液通過硅藻土過濾并在真空中濃縮成金黃色油狀物。將殘余物經(jīng)快速柱層析(200g硅膠，30×20mL流分，2％乙酸乙酯的CHCl3)純化，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(1.06g，兩步驟40％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H，J＝8.6)，7.12(d，2H，J＝8.6)，4.19(q，1H，J＝7.1)，3.24(d，1H，J＝12.3)，3.11(d，1H，J＝12.3)，1.38(s，3H)，1.27(s，9H)，1.23(t，J＝7.1)。MS[EI+]357(M+H)+，[EI-]355(M-H)+。
步驟C3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(4-叔-丁基苯氧基)-丙酸 使用代表性的標(biāo)準(zhǔn)方法(A)，由3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-(4-叔-丁基苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基)-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(17％)。MS[EI+]514(M+H)+，[EI-]512(M-H)+。
實(shí)施例172-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-叔-丁基苯氧基)-丙酸 根據(jù)實(shí)施例16、步驟C的方法，使用3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-(4-叔-丁基苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)乙酯制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(19％)。MS(EI+)520(M+H)+；[EI-]518(M-H)+。
實(shí)施例182-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-環(huán)己基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(4-叔-丁基苯氧基)-丙酸 根據(jù)實(shí)施例16、步驟C的方法，使用3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-(4-叔-丁基苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯4-磺酸2-(5-甲基-2-環(huán)己基-噁唑-4-基)乙酯制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(18％)。MS(EI+)520(M+H)+；[EI-]518(M-H)+。
實(shí)施例192-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸
步驟A2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸乙酯 將4-甲氧基苯酚(3.29g，26.5mmol)、K2CO3(7.32g，53mmol)和2-溴代丙酸乙酯(4.8g，26.5mmol)在無水DMF(50mL)中混合，在90℃、氮?dú)夥障聰嚢琛?6小時(shí)后，在真空中除去DMF。將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中并用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層并在真空中濃縮，得到金黃色油狀物(4.8g，81％)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.76(d，2H，J＝7.9)，6.73(d，2H，J＝7.9)，4.58(q，1H，J＝6.1)，4.14(q，2H，J＝7.2)，3.69(s，3)，1.52(d，3H，J＝6.1)，1.19(t，3H，J＝7.2)。MS[EI+]225(M+H)+，[EI-]223(M-H)+。
步驟B2-(4-甲氧基苯氧基)-3-(4-芐基氧基苯基)-2-甲基丙酸乙酯 在氮?dú)夥障?，?-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸乙酯的無水THF(20mL)溶液冷卻至-78℃，然后以慢到能夠保持溫度在-70℃以下的速度滴加入LDA(13.4mL，20mmol，1.5M溶于己烷中)處理。30分鐘后，以上述的方法緩慢滴加入無水THF中的4-芐基氧基苯甲醛(3.88g，18.3mmol)。攪拌30分鐘后，將該反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl(20mL)水溶液猝滅并將混合物溫?zé)嶂潦覝?。用乙?100mL)稀釋該雙相混合物并分配，用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)快速柱層析(500g硅膠，40×125mL流分，0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)純化，得到無色油狀物(3.97g，50％)，為3-(4-芐基氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-3-羥基-2-甲基丙酸乙酯的不可分離的非對映異構(gòu)體混合物，它無須進(jìn)一步鑒定或純化而使用。Rf＝0.28溶于4∶1己烷∶乙酸乙酯中。
將3-(4-芐基氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-3-羥基-2-甲基丙酸乙酯(2.15g，4.9mmol)的無水CH2Cl2(30mL)溶液冷卻至0℃并用BF3-Et2O(0.91mL，7.4mmol，d＝1.154)和三乙基硅烷(triethylsilane)(1.18mL，7.4mmol，d＝0.728)處理。將該混合物攪拌2小時(shí)，逐漸溫?zé)嶂潦覝亍＜尤腼柡蚇a2CO3(15mL)并將該混合物劇烈攪拌。將該溶液分配并將有機(jī)層用水和鹽水洗滌兩次，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中濃縮，得到3-(4-芐基氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，為無色油狀物(428mg，21％)。Rf＝0.36溶于4∶1己烷∶乙酸乙酯中。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(t，2H，J＝7.1)，7.35(d，2H，J＝7.1)，7.34(t，1H，J＝7.0)，7.18(d，2H，J＝8.6)，6.91(d，2H，J＝6.6)，6.79(d，2H，8.6)，6.74(d，2H，J＝6.6)，5.05(s，2H)，4.21(q，1H，J＝7.1)，3.75(s，3H)，3.23(d，1H，J＝13.7)，3.10(d，1H，J＝13.7)，1.31(s，3H)，1.25(t，3H，J＝7.1)。MS[EI+]438(M+NH4)+，[EI-]419(M-H)+。
步驟C2-(4-甲氧基苯氧基)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯 將3-(4-芐基氧基-苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(428mg，1.0mmol)溶于乙醇(50mL)中并用5％披鈀碳(200mg)處理，在氫氣氛下攪拌16小時(shí)。將該懸浮液通過硅藻土過濾并在真空中濃縮，得到無色油狀物(257mg，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.06(d，2H，J＝8.6)，6.73(d，2H，J＝6.6)，6.72(d，2H，J＝8.6)，6.69(t，1H，J＝6.6)，4.16(q，1H，J＝7.4)，3.68(s，3H)，3.14(d，1H，J＝13.7)，3.01(d，1H，J＝13.7)，1.23(s，3H)，1.18(t，J＝7.4)。MS[EI+]331(M+H)+，348(M+NH4)+，[EI-]329(M-H)+。
將以同樣方法制備的2-(4-甲氧基苯氧基)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(515821)(大約2.5g)經(jīng)手性層析純化，得到單獨(dú)的對映異構(gòu)體(Chiracel OD，8×29cm，5％IP A/庚烷，275nm；(S)-異構(gòu)體1.09g，97.4％ee，(R)-異構(gòu)體1.01g，＞99％ee)。
步驟D2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸乙酯 由3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備，得到無色油狀物(86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，1H，J＝3.5)，7.36(d，1H，J＝5.1)，7.15(d，2H，J＝8.6)，7.07(dd，1H，J＝5.1，3.5)，6.81(d，2H，J＝6.6)，6.78(d，2H，J＝8.6)，6.71(d，2H，J＝6.6)，4.21(q，2H，J＝7.2)，4.20(t，2H，J＝6.4)，3.74(s，3H)，3.21(d，1H，J＝13.7)，3.08(d，1H，J＝13.7)，2.95(t，2H，J＝6.4)，2.35(s，3H)，1.28(s，3H)，1.25(t，3H，J＝7.2)。MS[EI+]522(M+H)+。
步驟E2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸使用實(shí)施例1、步驟E的水解方法，由2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸乙酯制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(63％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.70(d，1H，J＝4.8)，7.57(d，1H，J＝3.9)，7.15(dd，1H，J＝4.8，3.9)，7.10(d，2H，J＝8.6)，6.83(d，2H，J＝8.6)，6.76(d，2H，J＝9.0)，6.71(d，2H，J＝9.0)，4.12(t，2H，J＝6.4)，3.65(s，3H)，3.07(d，1H，J＝13.7)，3.06(d，1H，J＝13.7)，2.86(t，2H，J＝6.4)，2.30(s，3H)，1.20(s，3H)。MS[EI+]494(M+H)+，[EI-]492(M-H)。
實(shí)施例20(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸 步驟A(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸乙酯 由(S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物，得到無色油狀物(32％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，1H，J＝3.5)，7.36(d，1H，J＝5.1)，7.15(d，2H，J＝8.6)，7.07(dd，1H，J＝5.1，3.5)，6.81(d，2H，J＝6.6)，6.78(d，2H，J＝8.6)，6.71(d，2H，J＝6.6)，4.21(q，2H，J＝7.2)，4.20(t，2H，J＝6.4)，3.74(s，3H)，3.21(d，1H，J＝13.7)，3.08(d，1H，J＝13.7)，2.95(t，2H，J＝6.4)，2.35(s，3H)，1.28(s，3H)，1.25(t，3H，J＝7.2)。MS[EI+]522(M+H)+。
步驟B(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸根據(jù)實(shí)施例19、步驟E的方法，由(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸乙酯制備標(biāo)題化合物，得到粘性白色固體(83％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.70(d，1H，J＝4.8)，7.57(d，1H，J＝3.9)，7.15(dd，1H，J＝4.8，3.9)，7.10(d，2H，J＝8.6)，6.83(d，2H，J＝8.6)，6.76(d，2H，J＝9.0)，6.71(d，2H，J＝9.0)，4.12(t，2H，J＝6.4)，3.65(s，3)，3.07(d，1H，J＝13.7)，3.06(d，1H，J＝13.7)，2.86(t，2H，J＝6.4)，2.30(s，3)，1.20(s，3)。MS[EI+]494(M+H)+，[EI-]492(M-H)。
實(shí)施例212-(3-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 通過標(biāo)準(zhǔn)方法(B)，由2-(3-氟代-苯氧基)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯獲得2-(3-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.97(m，2H)，7.47-7..45(m，3H)，7.21-7.15(m，3H)，6.82(d，2H，J＝8.2Hz)，6.76-6.61(m，3H)，4.20(t，2H，J＝6.3Hz)，3.26(d，1H，J＝14.1Hz)，3.12(d，1H，J＝14.1Hz)，3.05(t，2H，J＝6.3Hz)，2.42(s，3H)，1.44(s，3H)。對于C28H26FNO5的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值476.1873，實(shí)測值476.1869。
實(shí)施例222-(3-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 根據(jù)實(shí)施例21的方法，由2-(3-氟代-苯氧基)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(dd，1H，J＝3.5Hz，1.17Hz)，7.41(dd，1H，J＝5.1Hz，1.17Hz)，7.19-7.16(m，3H)，7.08(dd，1H，J＝5.1Hz，3.91Hz)，6.81(d，2H，J＝8.6Hz)，6.75-6.62(m，3H)，4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.26(d，1H，J＝13.7Hz)，3.14(d，1H，J＝13.69Hz)，2.98(t，2H，J＝6.65Hz)，2.36(s，3H)，1.45(s，3H)。對于C26H25FNO5S的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值482.1437，實(shí)測值482.1454。
實(shí)施例232-(3-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-環(huán)己基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 根據(jù)實(shí)施例21的方法，由2-(3-氟代-苯氧基)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，1H，J＝7.8Hz)，7.57(d，2H，J＝7.8Hz)，7.50-7.27(m，5H)，7.12(m，3H)，6.76(d，2H，J＝8.6Hz)，6.72-6.58(m，3H)，4.14(t，2H，J＝6.7Hz)，3.18(d，1H，J＝14.1Hz)，3.08(d，1H，J＝14.1Hz)，2.94(t，2H，J＝6.7Hz)，2.37(s，3H)，1.38(s，3H)。對于C34H31FNO5的MS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值552.21，實(shí)測值552.2。
實(shí)施例242-(3-叔-丁基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法(B)，由2-(3-叔-丁基-苯氧基)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯得到2-(3-叔-丁基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.16(m，3H)，7.08(dt，1H，J＝7.0Hz，0.8Hz)，7.92(t，1H，J＝2.0Hz)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，6.72-6.99(m，1H)，4.21(t，2H，J＝6.3Hz)，3.25(d，1H，J＝14.1Hz)，3.15(d，1H，J＝14.1Hz)，3.00(t，2H，J＝6.3Hz)，2.39(s，3H)，1.43(s，3H)，1.25(s，9H)。對于C32H354NO5的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值514.2593，實(shí)測值514.2622。
實(shí)施例252-(3-叔-丁基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 通過實(shí)施例24的方法，由2-(3-叔-丁基-苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(dd，1H，J＝3.91Hz，1.17Hz)，7.37(dd，1H，J＝5.09Hz，1.17Hz)，7.19-7.16(m，3H)，7.08-7.06(m，2H)，6.89(t，1H，J＝2.35Hz)，6.82(d，2H，J＝8.60Hz)，6.71(dd，1H，J＝8.60Hz，2.74Hz)，4.19(t，2H，J＝6.26Hz)，3.25(d，1H，J＝14.08Hz)，3.15(d，1H，J＝14.08Hz)，2.96(t，2H，J＝6.26Hz)，2.35(s，3H)，1.43(s，3H)，1.26(s，9H)。對于C30H34NO5S的HRMS(ES+)m/z的精確質(zhì)譜計(jì)算值520.2157，實(shí)測值520.2182。
實(shí)施例262-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 通過同一目的的合成方法(B)，由2-(2-氟代苯氧基)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯制備2-(2-氟代苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]苯基}-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(dd，2H，J＝7.43Hz，2.35Hz)，7.42-7.40(m，3H)，7.22(d，2H，J＝8.99Hz)，7.12-6.95(m，4H)，6.84(d，2H，J＝8.60Hz)，4.20(t，2H，J＝6.65Hz)，3.26(d，1H，J＝14.08Hz)，3.18(d，1H，J＝14.08Hz)，2.99(t，2H，J＝6.65Hz)，2.38(s，3H)，1.42(s，3H)。對于C28H26FNO5的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值476.1873，實(shí)測值476.1858。
實(shí)施例272-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 通過實(shí)施例26的方法，由2-(2-氟代苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.58(dd，1H，J＝3.52Hz，1.17Hz)，7.36(dd，1H，J＝5.08Hz，1.17Hz)，7.21(d，3H，J＝8.60Hz)，7.12-6.95(m，3H)，6.83(d，3H，J＝8.60Hz)，4.19(t，2H，J＝6.65Hz)，3.27(d，1H，J＝14.08Hz)，3.17(d，1H，J＝14.08Hz)，2.95(t，2H，J＝6.65Hz)，2.35(s，3H)，1.41(s，3H)。對于C26H25FNO5S的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值482.1437，實(shí)測值482.1454。
實(shí)施例283-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸 通過實(shí)施例26的方法，由2-(2-氟代苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H，J＝8.60Hz)，7.12-6.96(m，4H)，6.79(d，2H，J＝8.60Hz)，4.15(t，2H，J＝6.65Hz)，3.26(d，1H，J＝14.08Hz)，3.19(d，1H，J＝14.08Hz)，2.98-2.80(m，2H)，2.32(s，3H)，2.02(d，2H，J＝10.95Hz)，1.81(d，2H，J＝12.90Hz)，1.70(d，1H，J＝12.90Hz)，1.85(q，2H，J＝11.73Hz)，1.40(s，3H)，1.39-1.23(m，3H)。對于C28H33FNO5的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值482.2343，實(shí)測值482.2349。
實(shí)施例292-(4-氯代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 通過標(biāo)準(zhǔn)方法(B)，由2-(4-氯代苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯得到2-(4-氯代苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.96(m，2H)，7.45(d，3H，J＝6.65Hz)，7.17(t，4H，J＝7.43Hz)，6.82(dd，4H，J＝8.60Hz，2.74Hz)，4.20(t，2H，J＝6.26Hz)，3.23(d，1H，J＝14.08Hz)，3.12(d，1H，J＝14.08Hz)，3.04(t，2H，J＝6.26Hz)，2.41(s，3H)，1.39(s，3H)。對于C28H27ClNO5的MS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值492.16，實(shí)測值492.2。
實(shí)施例302-(4-氯代苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 通過實(shí)施例29的方法，由2-(4-氯代苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，1H，J＝4.30Hz)，7.38(d，1H，J＝4.30Hz)，7.20-7.16(m，4H)，7.06(dd，1H，J＝8.60Hz，3.91Hz)，6.83(t，4H，J＝8.60Hz)，4.17(t，2H，J＝6.65Hz)，3.23(d，1H，J＝14.08Hz)，3.14(d，1H，J＝14.08Hz)，2.97(t，2H，J＝6.65Hz)，2.36(s，3H)，1.41(s，3H)。對于C26H25ClNO5S的MS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值498.12，實(shí)測值498.1。
實(shí)施例312-(4-氯代苯氧基)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸 通過實(shí)施例29的方法，由2-(4-氯代苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H，J＝8.60Hz)，7.16(d，2H，J＝8.60Hz)，6.83(d，2H，J＝8.60Hz)，6.79(d，2H，J＝8.60Hz)，4.12(t，2H，J＝6.26Hz)，3.21(d，1H，J＝14.08Hz)，3.11(d，1H，J＝14.08Hz)，2.95(t，2H，J＝6.26Hz)，2.89-2.83(m，3H)，2.05(d，2H，J＝11.73Hz)，1.80(d，2H，J＝11.73Hz)，1.55(q，2H，J＝11.73Hz)，1.40(s，3H)，1.37-1.20(m，4H)。對于C28H33ClNO5的MS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值498.21，實(shí)測值498.2。
實(shí)施例322-(4-環(huán)己基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 通過標(biāo)準(zhǔn)方法(B)，由2-(4-環(huán)己基苯氧基)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯得到2-(4-環(huán)己基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.98(m，2H)，7.45(t，3H，J＝2.80Hz)，7.18(d，2H，J＝8.60Hz)，7.08(d，2H，J＝7.90Hz)，6.82(d，4H，J＝8.60Hz)，4.21(t，2H，J＝6.26Hz)，3.22(d，1H，J＝14.08Hz)，3.12(d，1H，J＝14.08Hz)，2.40(s，4H)，1.83-1.71(m，5H)，1.40(s，3H)，1.38-1.16(m，6H)。對于C34H38NO5的MS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值540.28，實(shí)測值540.3。
實(shí)施例332-(4-環(huán)己基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 通過實(shí)施例32的方法，由2-(4-環(huán)己基苯氧基)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H，J＝3.13Hz)，7.43(dd，1H，J＝4.69Hz，0.78Hz)，7.18(d，2H，J＝8.60Hz)，7.10(dd，1H，J＝5.08Hz，3.52Hz)，7.08(d，2H，J＝8.60Hz)，6.87-6.80(m，4H)，4.19(t，2H，J＝6.26Hz)，3.39(s，5H)，3.23(d，1H，J＝14.08Hz)，3.11(d，1H，J＝14.08Hz)，2.99(t，2H，J＝6.26Hz)，2.37(s，3H)，1.82(d，4H，J＝11.73Hz)，1.73(d，1H，J＝11.73Hz)，1.40(s，3H)。對于C32H36NO5S的MS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值546.23，實(shí)測值546.2。
實(shí)施例343-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-環(huán)己基-苯氧基)-2-甲基-丙酸 通過實(shí)施例32的方法，由2-(4-環(huán)己基苯氧基)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H，J＝8.60Hz)，7.08(d，2H，J＝8.60Hz)，6.80(q，4H，J＝8.60Hz)，4.14(t，2H，J＝6.26Hz)，3.38(s，6H)，3.22(d，1H，J＝14.08Hz)，3.12(d，1H，J＝14.08Hz)，2.96(t，2H，J＝6.26Hz)，2.92-2.83(m，2H)，2.30(s，3H)，2.02(d，2H，J＝10.56Hz)，1.81-1.78(m，6H)，1.76-1.68(m，2H)，1.59-1.50(m，2H)，1.40(s，3H)。對于C34H44NO5的MS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值546.32，實(shí)測值546.3。
實(shí)施例353-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3，4-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸 使用同一目的的代表性合成方法(B)，由2-(3，4-二甲基苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，6.79(d，2H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝2.4Hz)，6.64(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，4.16(t，2H，J＝6.0Hz)，3.21和3.11(Abq的d，2H，J＝14.0Hz)，2.98(t，2H，J＝6.0Hz)，2.91(tt，1H，J＝11.4，3.2Hz)，2.31(s，3H)，2.20(s，3H)，2.19(s，3H)，2.06-2.02(m，2H)，1.85-1.79(m，2H)，1.73-1.68(m，1H)，1.62-1.51(m，2H)，1.42-1.22(m，3H)，1.39(s，3H)。IR(KBr)3500，2935，1735，1612，1513，1249，1178cm-1。對于C30H38NO5的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值492.2750，實(shí)測值492.2751。
實(shí)施例362-(3，4-二甲基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 使用實(shí)施例35的方法，由2-(3，4-二甲基苯氧基)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，1H，J＝3.2Hz)，7.46(d，1H，J＝4.8Hz)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.13-7.10(m，1H)，7.06(bs，1H)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.63(dd，1H，J＝8.0，2.4Hz)，4.20(t，2H，J＝6.0Hz)，3.23和3.11(Abq的d，2H，J＝14.0Hz)，3.02(t，2H，J＝6.0Hz)，2.38(s，3H)，2.19(s，3H)，2.18(s，3H)，1.39(s，3H)。IR(KBr)3500，3000，1729，1512，1250，1178cm-1。對于C28H30NO5S的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值492.1845，實(shí)測值492.1845。
實(shí)施例372-(3，4-二甲基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 使用同一目的的代表性合成方法(B)，由2-(3，4-二甲基苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.99(m，2H)，7.48-7.46(m，3H)，7.18(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.0Hz)，6.63(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，6.28(bs，1H)，4.22(t，2H，J＝6.4Hz)，3.22和3.11(Abq的d，2H，J＝13.6Hz)，3.06(t，2H，J＝6.4Hz)，2.42(s，3H)，2.19(s，3H)，2.18(s，3H)，1.39(s，3H)。IR(KBr)3100，2950，1772，1611，1512，1177cm-1。對于C30H32NO5的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值486.2280，實(shí)測值486.2295。
實(shí)施例382-(3，4-二甲基-苯氧基)-2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 使用同一目的的代表性合成方法(B)，由2-(3，4-二甲基苯氧基)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-(1-甲基環(huán)己基)-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(d，2H，J＝8.60Hz)，6.92(d，1H，J＝8.60Hz)，6.73(d，2H，J＝8.99Hz)，6.64(d，1H，J＝2.35Hz)，6.57(dd，1H，J＝8.21Hz，J＝3.13Hz)，4.06(t，2H，J＝6.25Hz)，3.14(d，1H，J＝14.08Hz)，3.04(d，1H，J＝14.08Hz)，2.85(t，2H，J＝6.25Hz)，2.19(s，3H)，2.13(s，3H)，2.12(s，3H)，2.07-2.01(m，2H)，1.53-1.28(m，8H)，1.36(s，3H)，1.20(s，3H)。對于C32H40NO5的MS(ES+)計(jì)算值實(shí)測值m/e 506.3(M+1，100％)。
實(shí)施例392-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-對-甲苯氧基-丙酸
采用代表性方法(B)，由3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-對-甲苯氧基丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(bs，1H)，8.02-7.96(m，2H)，7.51-7.45(m，3H)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，6.81和6.81(Abq的d，4H，J＝8.0Hz)，4.22(t，2H，J＝6.0Hz)，3.23和3.11(Abq的d，2H，J＝14.0Hz)，3.06(t，2H，J＝6.0Hz)，2.42(s，3H)，2.28(s，3H)，1.38(s，3H)。IR(KBr)3420，1718，1712，1508，1228cm-1。對于C29H30NO5的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值472.2124，實(shí)測值474.2139。
實(shí)施例402-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-對-甲苯氧基-丙酸 采用代表性方法(B)，由3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-對-甲苯氧基丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.0(bs，1H)，7.59(dd，1H，J＝3.8，1.2Hz)，7.36(dd，1H，J＝5.0，1.2Hz)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05(dd，1H，J＝5.0，3.8Hz)，7.02(d，2H，J＝8.0Hz)，6.83-6.80(m，4H)，4.17(t，2H，J＝6.4Hz)，3.29和3.14(Abq的d，2H，J＝13.8Hz)，2.96(t，2H，J＝6.4Hz)，2.35(s，3H)，2.27(s，3H)，1.38(s，3H)。IR(KBr)3420，1715，1509，1225cm-1。對于C27H28NO5S的HRS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值478.1688，實(shí)測值478.1714。
實(shí)施例413-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-對-甲苯氧基-丙酸 采用代表性方法(B)，由3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-對-甲苯氧基丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.90(bs，1H)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，6.79和6.79(Abq的d，4H，J＝8.0Hz)，4.15(t，2H，J＝6.0Hz)，3.23和3.11(Abq的d，2H，J＝13.8Hz)，3.02-2.93(m，3H)，2.34(s，3H)，2.29(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.77-1.70(m，1H)，1.64-1.51(m，2H)，1.45-1.19(m，3H)，1.38(s，3H)。IR(KBr)3450，1734，1509，1228cm-1。對于C29H36NO5的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值478.2593，實(shí)測值478.2613。
根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，由(S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-對-甲苯氧基-丙酸乙酯(96％ee，Chiracel OD分離，8×29cm，7％IP A/庚烷，275nm)制備以下化合物(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-對-甲苯氧基-丙酸和(S)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-對-甲苯氧基-丙酸 實(shí)施例422-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-三氟代甲氧基-苯氧基)-丙酸 采用代表性方法(B)，由3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.94(m，2H)，7.43-7.41(m，3H)，7.18(d，2H，J＝8.8Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，6.89(d，2H，J＝8.8Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，4.19(t，2H，J＝6.4Hz)，3.24和3.14(Abq的d，2H，J＝14.0Hz)，3.01(t，2H，J＝6.4Hz)，3.00(bs，1H)，2.39(s，3H)，1.42(s，3H)。IR(KBr)3600，2980，1725，1611，1504，1265cm-1。對于C29H27NO6F3的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值542.1790，實(shí)測值542.1802。
實(shí)施例432-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-三氟代甲氧基-苯氧基)-丙酸 使用實(shí)施例42的方法，由3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.67(m，1H)，7.41(dd，1H，J＝5.2，1.2Hz)，7.17(d，2H，J＝8.8Hz)，7.11-7.07(m，3H)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，4.20(t，2H，J＝6.6Hz)，3.25和3.14(Abq的d，2H，J＝14.0Hz)，2.99(t，2H，J＝6.4Hz)，2.37(s，3H)，1.43(s，3H)。IR(KBr)3600，3000，1727，1611，1504，1265cm-1。對于C27H25NO6F3S的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值548.1354，實(shí)測值548.1362。
實(shí)施例443-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯氧基)-丙酸 使用實(shí)施例42的方法，由3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，6.90(d，2H，J＝8.4Hz)，6.79(d，2H，J＝8.4Hz)，4.43(bs，1H)，4.16(t，2H，J＝6.0Hz)，3.25和3.13(Abq的d，2H，J＝14.0Hz)，3.02(t，2H，J＝6.0Hz)，3.02-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.09-2.00(m，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.78-1.69(m，1H)，1.64-1.52(m，2H)，1.43(s，3H)，1.40-1.23(m，3H)。IR(KBr)3600，2980，1725，1601，1500，1268cm-1。對于C29H33NO6F3的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值548.2260，實(shí)測值548.2274。
實(shí)施例452-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(4-三氟代甲氧基-苯氧基)-丙酸 使用實(shí)施例42的方法，由3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-(1-甲基環(huán)己基)-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，2H，J＝8.60Hz)，7.08(d，2H，J＝8.60Hz)，6.89(d，2H，J＝8.60Hz)，6.79(d，2H，J＝8.60Hz)，4.13(t，2H，J＝6.25Hz)，3.23(d，1H，J＝14.08Hz)，3.11(d，1H，J＝14.08Hz)，2.99(t，2H，J＝6.25Hz)，2.33(s，3H)，2.16-2.08(m，2H)，1.62-1.32(m，8H)，1.42(s，3H)，1.32(s，3H)。對于C30H35NO6F3的MS(ES+)計(jì)算值實(shí)測值m/e 562.3(M+1，100％)。
實(shí)施例462-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-芐基}-2-苯氧基-丁酸 采用標(biāo)準(zhǔn)方法(B)，由2-(4-羥基芐基)-2-苯氧基丁酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.94(m，2H)，7.44-7.40(m，3H)，7.32-7.28(m，2H)，7.07(t，1H，J＝7.4Hz)，7.02-6.97(m，4H)，6.79-6.74(m，2H)，4.18(t，2H，J＝6.6Hz)，3.29(s，2H)，2.98(t，2H，J＝6.6Hz)，2.37(s，3H)，2.14(qd，1H，J＝14.8，7.6Hz)，2.07(qd，1H，J＝14.8，7.6Hz)，0.91(t，3H，J＝7.6Hz)。
實(shí)施例472-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-芐基}-2-苯氧基-丁酸 使用實(shí)施例46的方法，由2-(4-羥基芐基)-2-苯氧基丁酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(dd，1H，J＝3.6，0.8Hz)，7.37(dd，1H，J＝5.2，1.2Hz)，7.33-7.27(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，7.02-6.96(m，4H)，6.78-6.73(m，2H)，4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.29(s，2H)，2.94(t，2H，J＝6.6Hz)，2.34(s，3H)，2.14(qd，1H，J＝14.8，7.6Hz)，2.07(qd，1H，J＝14.8，7.6Hz)，0.91(t，3H，J＝7.6Hz)。
實(shí)施例482-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-芐基}-2-苯氧基-丁酸 使用實(shí)施例46的方法，由2-(4-羥基芐基)-2-苯氧基丁酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(bs，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.06-6.96(m，5H)，6.72(d，2H，J＝8.8Hz)，4.08(t，2H，J＝6.4Hz)，3.28(s，2H)，2.91(t，2H，J＝6.4Hz)，2.81(tt，1H，J＝11.6，3.6Hz)，2.26(s，3H)，2.18-1.98(m，4H)，1.82-1.77(m，2H)，1.72-1.67(m，1H)，1.58-1.48(m，2H)，1.39-1.18(m，3H)，0.92(t，3H，J＝7.6Hz)。
實(shí)施例492-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-芐基)-2-苯氧基-丁酸 使用實(shí)施例46的方法，由2-(4-羥基芐基)-2-苯氧基-丁酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(dd，2H，J＝8.60Hz，J＝7.43Hz)，7.07-7.03(m，1H)，7.02-6.96(m，4H)，6.72(d，2H，J＝8.60Hz)，4.10(t，2H，J＝6.25Hz)，2.38(s，2H)，2.95(t，2H，J＝6.25Hz)，2.29(s，3H)，2.15-2.01(m，4H)，1.56-1.36(m，8H)，1.30(s，3H)，0.91(t，3H，J＝7.43Hz)。對于C30H38NO5的MS(ES+)計(jì)算值實(shí)測值m/e 492.3(M+1，100％)。
實(shí)施例502-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 采用標(biāo)準(zhǔn)方法(B)，由3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(bs，1H)，7.96(d，2H，J＝6.8Hz)，7.52-7.40(m，5H)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，6.80(d，2H，J＝8.4Hz)，4.18(t，2H，J＝6.0Hz)，3.28和3.15(Abq的d，2H，J＝14.0Hz)，3.05(t，2H，J＝6.0Hz)，2.42(s，3H)，1.47(s，3H)。IR(KBr)3420，1734，1613，1513，1328cm-1。對于C29H27NO5F3的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值526.1841，實(shí)測值526.1851。
實(shí)施例512-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 采用實(shí)施例50的方法，由3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(bs，1H)，7.66(d，1H，J＝3.2Hz)，7.48(d，2H，J＝8.4Hz)，7.43(d，1H，J＝5.0Hz)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，7.08(dd，1H，J＝5.0，3.2Hz)，6.95(d，2H，J＝8.4Hz)，6.80(d，2H，J＝8.4Hz)，4.16(t，2H，J＝6.2Hz)，3.28和3.16(Abq的d，2H，J＝13.8Hz)，3.00(t，2H，J＝6.2Hz)，2.37(s，3H)，1.49(s，3H)。IR(KBr)3420，3000，1714，1614，1513，1327cm-1。對于C27H25NO5F3S的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值532.1406，實(shí)測值532.1412。
實(shí)施例523-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸
采用實(shí)施例50的方法，由3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，2H，J＝8.8Hz)，7.16(d，2H，J＝8.8Hz)，6.95(d，2H，J＝8.4Hz)，6.78(d，2H，J＝8.4Hz)，4.11(t，2H，J＝6.2Hz)，3.24和3.15(ABq的d，2H，J＝13.8Hz)，2.95(t，2H，J＝6.2Hz)，2.85(tt，1H，J＝11.6，3.4Hz)，2.30(s，3H)，2.03-1.95(m，2H)，1.83-1.74(m，2H)，1.73-1.68(m，1H)，1.58-1.47(m，1H)，1.49(s，3H)，1.38-1.17(m，4H)。IR(KBr)3400，2937，1735，1614，1513，1328cm-1。對于C29H33NO5F3的HRMS(RS+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值532.2311，實(shí)測值532.2332。
實(shí)施例532-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 使用實(shí)施例50的方法，由3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，2H，J＝8.60Hz)，7.15(d，2H，J＝8.60Hz)，6.94(d，2H，J＝8.60Hz)，6.78(d，2H，J＝8.60Hz)，4.13(t，2H，J＝6.25Hz)，3.25(d，1H，J＝14.08Hz)，3.15(d，1H，J＝14.08Hz)，2.99(t，2H，J＝6.25Hz)，2.33(s，3H)，2.14-2.06(m，2H)，1.61-1.41(m，8H)，1.49(s，3H)，1.30(s，3H)。對于C30H35NO5F3的MS(ES+)計(jì)算值實(shí)測值m/e 546.3(M+1，100％)。
實(shí)施例54(S)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 根據(jù)在實(shí)施例1中所述的方法，由(S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯(95％ee，Chiralpak AD分離，8×27cm，10％IPA/庚烷，275nm)和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例55(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 根據(jù)在實(shí)施例1中所述的方法，由(S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯(95％ee，Chiralpak AD分離，8×27cm，10％IPA/庚烷，275nm)和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例562-(3，4-二氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 采用標(biāo)準(zhǔn)方法(B)，由2-(3，4-二氟代-苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯制備2-(3，4-二氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(bs，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.48-7.41(m，3H)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，6.99(q，1H，J＝9.5Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，6.75(ddd，1H，J＝11.6，6.4，2.8Hz)，6.63-6.56(m，1H)，4.20(t，2H，J＝6.4 Hz)，3.22和3.10(ABq的d，2H，J＝13.8Hz)，3.04(t，2H，J＝6.4Hz)，2.41(s，3H)，1.38(s，3H)。
實(shí)施例572-(3，4-二氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 使用實(shí)施例56的方法，由2-(3，4-二氟代-苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，d，1H，J＝3.6Hz)，7.39(d，1H，J＝5.2Hz)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，7.08(dd，1H，J＝5.2，3.6Hz)，7.00(q，1H，J＝9.5Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，6.78(ddd，1H，J＝11.6，6.4，2.8Hz)，6.65-6.60(m，1H)，4.18(t，2H，J＝6.4Hz)，3.22和3.12(ABq的d，2H，J＝13.6Hz)，2.98(t，2H，J＝6.4Hz)，2.37(s，3H)，1.40(s，3H)。
實(shí)施例583-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3，4-二氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸 使用實(shí)施例56的方法，由2-(3，4-二氟代-苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(bs，1H)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，6.99(dd，1H，J＝9.5Hz)，6.78(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77-6.72(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.12(t，2H，J＝6.4Hz)，3.21和3.08(ABq的d，2H，J＝14.0Hz)，2.97(t，2H，J＝6.4Hz)，2.91(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.32(s，3H)，2.04-1.98(m，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.76-1.68(m，1H)，1.62-1.49(m，2H)，1.41-1.19(m，3H)，1.37(s，3H)。
實(shí)施例592-(3，4-二氟代-苯氧基)-2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 使用實(shí)施例56的方法，由2-(3，4-二氟代-苯氧基)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基環(huán)己基)噁唑-4-基]-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(d，2H，J＝8.60Hz)，7.00(q，1H，J＝8.99Hz)，6.79(d，2H，J＝8.60Hz)，6.77-6.74(m，1H)，6.63-6.61(m，1H)，4.12(t，2H，J＝6.25Hz)，3.19(d，1H，J＝14.08Hz)，3.09(d，1H，J＝14.08Hz)，2.97(t，2H，J＝6.25Hz)，2.31(s，3H)，2.16-2.08(m，2H)，1.61-1.35(m，8H)，1.39(s，3H)，1.29(s，3H)；對于C29H34NO5F2的MS(ES+)計(jì)算值實(shí)測值m/e 514.3(M+1，100％)。
實(shí)施例602-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-間-甲苯氧基-丙酸 使用標(biāo)準(zhǔn)方法(B)，由3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-間-甲苯氧基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-8.01(m，2H)，7.47-7.45(m，3H)，7.18(d，2H，J＝8.60Hz)，7.13(t，1H，J＝7.82Hz)，6.87-6.85(m，1H)，6.82(d，2H，J＝8.60Hz)，6.74-6.67(m，2H)，4.23(t，2H，J＝6.26Hz)，3.24(d，1H，J＝13.69Hz)，3.12(d，1H，J＝13.69Hz)，3.06(t，2H，J＝6.26Hz)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)，1.42(s，3H)；對于C29H30NO5的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值472.2124，實(shí)測值472.2098。
實(shí)施例612-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-間-甲苯氧基-丙酸 使用實(shí)施例60的方法，由3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-間-甲苯氧基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，1H，J＝3.52Hz)，7.46(d，1H，J＝4.69Hz)，7.17(d，2H，J＝8.21Hz)，7.16-7.10(m，2H)，6.87-6.86(m，1H)，6.81(d，2H，J＝8.60Hz)，6.72-6.69(m，2H)，4.21(t，2H，J＝6.26Hz)，3.24(d，1H，J＝14.08Hz)，3.12(d，1H，J＝14.08Hz)，3.01(t，2H，J＝6.26Hz)，2.38(s，3H)，2.30(s，3H)，1.41(s，3H)；對于C27H28NO5S的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值478.1688，實(shí)測值478.1692。
實(shí)施例623-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-間-甲苯氧基-丙酸 使用實(shí)施例60的方法，由3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-間-甲苯氧基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，2H，J＝8.60Hz)，7.13(t，1H，J＝7.82Hz)，6.85(d，1H，J＝7.43Hz)，6.78(d，2H，J＝8.60Hz)，6.69-6.68(m，2H)，4.16(t，2H，J＝5.86Hz)，3.20(d，1H，J＝14.08Hz)，3.14(d，1H，J＝14.08Hz)，3.09-2.96(m，3H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)，2.06-2.02(m，2H)，1.83-1.80(m，2H)，1.73-1.70(m，1H)，1.59-1.56(m，2H)，1.41(s，3H)，1.38-1.26(m，3H)；對于C29H36NO5的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值478.2593，實(shí)測值478.2592。
實(shí)施例632-(4-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 采用標(biāo)準(zhǔn)方法(B)，由2-(4-氟代苯氧基)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.97(m，2H)，7.43-7.41(m，3H)，7.18(d，2H，J＝8.99Hz)，6.93-6.82(m，6H)，4.21(t，2H，J＝6.65Hz)，3.21(d，1H，J＝14.08Hz)，3.13(d，1H，J＝14.08Hz)，3.01(t，2H，J＝6.65Hz)，2.39(s，3H)，1.36(s，3H)；對于C28H27NO5F的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值476.1873，實(shí)測值476.1871。
實(shí)施例642-(4-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 使用實(shí)施例63的方法，由2-(4-氟代苯氧基)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(dd，1H，J＝3.52Hz，J＝1.17Hz)，7.36(dd，1H，J＝5.08Hz，J＝1.17Hz)，7.18(d，2H，J＝8.60Hz)，7.06(dd，1H，J＝5.08Hz，J＝3.91Hz)，6.93-6.85(m，4H)，6.82(d，2H，J＝8.60Hz)，4.18(t，2H，J＝6.65Hz)，3.21(d，1H，J＝13.69Hz)，3.13(d，1H，J＝13.69Hz)，2.96(t，2H，J＝6.65Hz)，2.35(s，3H)，1.36(s，3H)；對于C26H25NO5FS的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值482.1437，實(shí)測值482.1451。
實(shí)施例653-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸 使用實(shí)施例63的方法，由2-(4-氟代苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，2H，J＝8.60Hz)，6.95-6.85(m，4H)，6.79(d，2H，J＝8.60Hz)，4.12(t，2H，J＝6.26Hz)，3.20(d，1H，J＝14.08Hz)，3.11(d，1H，J＝14.08Hz)，2.95(t，2H，J＝6.26Hz)，2.85(tt，1H，J＝11.73Hz，J＝3.52Hz)，2.30(s，3H)，2.02-1.99(m，2H)，1.83-1.78(m，2H)，1.72-1.69(m，1H)，1.58-1.49(m，2H)，1.36(s，3H)，1.33-1.22(m，3H)；對于C28H33NO5F的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值482.2343，實(shí)測值482.2347。
實(shí)施例662-(4-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 使用實(shí)施例63的方法，由2-(4-氟代苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-(1-甲基環(huán)己基)噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，2H，J＝8.60Hz)，6.93-6.84(m，4H)，6.69(d，2H，J＝8.60Hz)，4.13(t，2H，J＝6.06Hz)，3.22(d，1H，J＝13.68Hz)，3.09(d，1H，J＝13.68Hz)，2.98(t，2H，J＝6.06Hz)，2.31(s，3H)，2.17-2.09(m，2H)，1.57-1.50(m，4H)，1.45-1.37(m，4H)，1.35(s，3H)，1.31(s，3H)；對于C29H35NO5F的MS(ES+)計(jì)算值實(shí)測值m/e 496.3(M+1，100％)。
實(shí)施例67(S)-2-(4-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 使用實(shí)施例1中所述的方法，由(S)-2-(4-氟代苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙酯(95％ee；chiralpak AD分離，8×28cm，10％IP A/庚烷，275nm)制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例68(S)-2-(4-甲磺?；?苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 采用標(biāo)準(zhǔn)方法(B)，由3-(4-羥基苯基)-2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，2H，J＝7.04Hz)，7.80(d，2H，J＝9.00Hz)，7.55-7.50(m，3H)，7.14(d，2H，J＝8.60Hz)，6.97(d，2H，J＝9.00Hz)，6.80(d，2H，J＝8.21Hz)，4.20(t，2H，J＝5.87Hz)，3.29(d，1H，J＝14.08Hz)，3.17(d，1H，J＝14.08Hz)，3.10(t，2H，J＝5.87Hz)，3.01(s，3H)，2.46(s，3H)，1.54(s，3H)；對于C29H30NO7S的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值536.1743，實(shí)測值536.1771。
實(shí)施例692-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-硝基-苯氧基)-丙酸 采用標(biāo)準(zhǔn)方法(B)，由甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，2H，J＝9.00Hz)，8.05-7.96(m，2H)，7.52-7.45(m，3H)，7.14(d，2H，J＝8.60Hz)，6.90(d，2H，J＝9.00Hz)，6.80(d，2H，J＝8.60Hz)，4.20(t，2H，J＝5.87Hz)，3.29(d，1H，J＝14.08Hz)，3.18(d，1H，J＝14.08Hz)，3.08(t，2H，J＝5.87Hz)，2.45(s，3H)，1.55(s，3H)；對于C28H27N2O7的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值503.1818，實(shí)測值503.1850。
實(shí)施例702-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 采用標(biāo)準(zhǔn)方法(B)，由3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-(3-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.97(m，2H)，7.50-7.46(m，3H)，7.33(t，1H，J＝8.21Hz)，7.26-7.24(m，1H)，7.17(d，2H，J＝8.60Hz)，7.14-7.12(m，1H)，7.04-7.01(m，1H)，6.81(d，2H，J＝8.60Hz)，4.20(t，2H，J＝5.87Hz)，3.27(d，1H，J＝14.08Hz)，3.14(d，1H，J＝14.08Hz)，3.07(t，2H，J＝5.87Hz)，2.42(s，3H)，1.44(s，3H)；對于C29H27NO5F3的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值526.1841，實(shí)測值526.1845。
實(shí)施例712-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 使用實(shí)施例70的方法，由3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-(3-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，1H，J＝3.51Hz)，7.47(d，1H，J＝5.08Hz)，7.35(t，1H，J＝8.01Hz)，7.29-7.27(m，1H)，7.19-7.11(m，4H)，7.08-7.03(m，1H)，6.82(d，2H，J＝8.60Hz)，4.18(t，2H，J＝6.26Hz)，3.27(d，1H，J＝14.08Hz)，3.15(d，1H，J＝14.08Hz)，3.02(t，2H，J＝6.26Hz)，2.39(s，3H)，1.46(s，3H)；對于C27H25NO5F3S的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值532.1405，實(shí)測值532.1423。
實(shí)施例723-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(3-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 使用實(shí)施例70的方法，由3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-(3-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(t，1H，J＝7.82Hz)，7.28-7.26(m，1H)，7.16(d，2H，J＝8.60Hz)，7.13-7.12(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，6.78(d，2H，J＝8.60Hz)，4.14(t，2H，J＝5.67Hz)，3.26(d，1H，J＝14.08Hz)，3.13(d，1H，J＝14.08Hz)，3.01-2.93(m，3H)，2.35(s，3H)，2.05-2.01(m，2H)，1.83-1.78(m，2H)，1.73-1.69(m，1H)，1.58-1.49(m，2H)，1.45(s，3H)，1.37-1.18(m，3H)；對于C29H33NO5F3的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值532.2311，實(shí)測值532.2305。
實(shí)施例732-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(3-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 采用標(biāo)準(zhǔn)方法(B)，由甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(t，1H，J＝8.01Hz)，7.28-7.26(m，1H)，7.16(d，2H，J＝8.60Hz)，7.13-7.13(m，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.79(d，2H，J＝8.60Hz)，4.14(t，2H，J＝6.25Hz)，3.24(d，1H，J＝14.08Hz)，3.13(d，1H，J＝14.08Hz)，2.99(t，2H，J＝6.25Hz，2.34(s，3H)，2.14-2.08(m，2H)，1.62-1.32(m，8H)，1.45(s，3H)，1.31(s，3H)；對于C30H35NO5F3的MS(ES+)計(jì)算值實(shí)測值m/e546.2(M+1，100％)。
實(shí)施例742-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 采用標(biāo)準(zhǔn)方法(B)，由3-(4-羥基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.95(m，2H)，7.42-7.39(m，3H)，7.18-7.12(m，3H)，6.83(d，2H，J＝8.99Hz)，6.61-6.58(m，1H)，6.52-6.46(m，2H)，4.21(t，2H，J＝6.65Hz)，3.74(s，3H)，3.25(d，1H，J＝13.69Hz)，3.15(d，1H，J＝13.69Hz)，2.98(t，2H，J＝6.65Hz)，2.37(s，3H)，1.45(s，3H)；對于C29H30NO6的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值488.2073，實(shí)測值488.2083。
實(shí)施例752-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 使用實(shí)施例74的方法，由3-(4-羥基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，1H，J＝3.52Hz)，7.36(d，1H，J＝5.08Hz)，7.17-7.13(m，3H)，7.08-6.99(m，1H)，6.82(d，2H，J＝8.60Hz)，6.62-6.59(m，1H)，6.52-6.46(m，2H)，4.19(t，2H，J＝6.65Hz)，3.75(s，3H)，3.24(d，1H，J＝14.08Hz)，3.16(d，1H，J＝14.08Hz)，2.95(t，2H，J＝6.65Hz)，2.35(s，3H)，1.45(s，3H)；對于C27H28NO6S的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值494.1637，實(shí)測值494.1642。
實(shí)施例763-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸 使用實(shí)施例74的方法，由3-(4-羥基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.12(m，3H)，6.77(d，2H，J＝8.99Hz)，6.61-6.59(m，1H)，6.50-6.47(m，1H)，6.46(t，1H，J＝2.35Hz)，4.14(t，2H，J＝6.06Hz)，3.75(s，3H)，3.25(d，1H，J＝14.08Hz)，3.13(d，1H，J＝14.08Hz)，3.00-2.94(m，3H)，2.33(s，3H)，2.05-2.01(m，2H)，1.83-1.80(m，2H)，1.75-1.69(m，1H)，1.58-1.54(m，2H)，1.44(s，3H)，1.37-1.26(m，3H)；對于C29H36NO6的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值494.2543，實(shí)測值494.2543。
實(shí)施例772-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 使用實(shí)施例74的方法，由3-(4-羥基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.13(m，3H)，6.79(d，2H，J＝8.60Hz)，6.61-6.59(m，1H)，6.51-6.48(m，1H)，6.46(t，1H，J＝2.35Hz)，4.13(t，2H，J＝6.25Hz)，3.75(s，3H)，3.24(d，1H，J＝13.68Hz)，3.12(d，1H，J＝13.68Hz)，2.96(t，2H，J＝6.25Hz)，2.30(s，3H)，2.15-2.08(m，2H)，1.61-1.45(m，5H)，1.44(s，3H)，1.43-1.36(m，3H)，1.30(s，3H)；對于C30H38NO6的MS(ES+)計(jì)算值實(shí)測值m/e 508.3(M+1，100％)。
實(shí)施例782-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(B)，由2-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-7.93(m，2H)，7.44-7.41(m，3H)，7.13(d，2H，J＝8.79Hz)，6.78(d，2H，J＝8.79Hz)，6.60(d，1H，J＝8.79Hz)，6.41(d，1H，J＝2.44Hz)，6.32(dd，1H，J＝8.79Hz，J＝2.44Hz)，5.88(d，2H，J＝0.98Hz)，4.17(t，2H，J＝6.35Hz)，3.15(d，1H，J＝14.16Hz)，3.04-3.00(m，3H)，2.38(s，3H)，1.30(s，3H)；對于C29H28NO7的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值502.1866，實(shí)測值502.1881。
實(shí)施例792-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 使用實(shí)施例78的方法，由2-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(dd，1H，J＝3.90Hz，J＝1.47Hz)，7.35(dd，1H，J＝5.37Hz，J＝1.47Hz)，7.13(d，2H，J＝8.31Hz)，7.04(dd，1H，J＝5.37Hz，J＝3.90Hz)，6.78(d，2H，J＝8.79Hz)，6.60(d，1H，J＝8.30Hz)，6.42(d，1H，J＝2.44Hz)，6.33(dd，1H，J＝8.31Hz，J＝2.44Hz)，5.88(d，2H，J＝0.98Hz)，4.15(t，2H，J＝6.35Hz)，3.16(d，1H，J＝13.92Hz)，3.04(d，1H，J＝13.92Hz)，2.93(t，2H，J＝6.35Hz)，2.31(s，3H)，1.30(s，3H)；對于C27H26NO7S的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值508.1430，實(shí)測值508.1425。
實(shí)施例802-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基氧基)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸 使用實(shí)施例78的方法，由2-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，2H，J＝8.30Hz)，6.75(d，2H，J＝8.79Hz)，6.61(d，2H，J＝8.30Hz)，6.42(d，2H，J＝2.44Hz)，6.33(dd，1H，J＝8.30Hz，J＝2.44Hz)，5.88(d，2H，J＝0.98Hz)，4.11(t，2H，J＝5.86Hz)，3.15(d，1H，J＝13.68Hz)，3.03(d，1H，J＝13.68Hz)，2.93(t，2H，J＝5.86Hz)，2.86(tt，1H，J＝11.72Hz，J＝3.42Hz)，2.27(s，3H)，1.99-1.96(m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.71-1.65(m，1H)，1.57-1.46(m，2H)，1.37-1.33(m，1H)，1.32(s，3H)，1.29-1.19(m，2H)；對于C29H34NO7的HRMS(ES+)m/z精確質(zhì)譜計(jì)算值508.2335，實(shí)測值508.2351。
實(shí)施例812-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基氧基)-2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 使用實(shí)施例78的方法，由2-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，2H，J＝8.60Hz)，6.79(d，2H，J＝8.60Hz)，6.65(d，1H，J＝8.21Hz)，6.47(d，1H，J＝2.35Hz)，6.37(dd，1H，J＝8.21Hz，J＝2.35Hz)，5.92(d，2H，J＝0.78Hz)，4.14(t，2H，J＝6.25Hz)，3.19(d，1H，J＝14.08Hz)，3.07(d，1H，J＝14.08Hz)，2.98(t，2H，J＝6.25Hz)，2.31(s，3H)，2.17-2.08(m，2H)，1.62-1.35(m，8H)，1.34(s，3H)，1.31(s，3H)；對于C30H35NO7的MS(ES+)計(jì)算值實(shí)測值m/e 522.3(M+1，100％)。
實(shí)施例822-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-芐基}-2-苯氧基-己酸 采用標(biāo)準(zhǔn)方法(B)，由2-(4-羥基芐基)-2-苯氧基-己酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.94(m，2H)，7.42-7.40(m，3H)，7.3 1-7.27(m，2H)，7.06(t，1H，J＝7.43Hz)，6.98(t，4H，J＝8.99Hz)，6.75(d，2H，J＝8.60Hz)，4.17(t，2H，J＝6.65Hz)，3.29(s，2H)，2.96(t，2H，J＝6.65Hz)，2.36(s，3H)，2.10-1.98(m，2H)，1.42-1.16(m，4H)，0.79(t，3H，J＝7.04Hz)；對于C31H34NO5的MS(ES+)計(jì)算值實(shí)測值m/e 500.2(M+1，100％)。
實(shí)施例832-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-芐基}-2-苯氧基-己酸 根據(jù)實(shí)施例84的方法，由2-(4-羥基芐基)-2-苯氧基-己酸乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(dd，1H，J＝3.91Hz，J＝1.17Hz)，7.28(dd，1H，J＝5.08Hz，J＝1.17Hz)，7.21(dd，2H，J＝8.60Hz，J＝7.43Hz)，6.99-6.95(m，2H)，6.92-6.87(m，4H)，6.66(d，2H，J＝8.60Hz)，4.07(t，2H，J＝6.65Hz)，3.21(s，2H)，2.85(t，2H，J＝6.65Hz)，2.26(s，3H)，2.02-1.88(m，2H)，1.32-1.09(m，4H)，0.71(t，3H，J＝7.04Hz)；對于C29H32NO5S的MS(ES+)計(jì)算值實(shí)測值m/e 506.2(M+1，100％)。
實(shí)施例842-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-芐基}-2-苯氧基-己酸 根據(jù)實(shí)施例82的方法，由2-(4-羥基芐基)-2-苯氧基-己酸乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(dd，2H，J＝8.60Hz，J＝7.43Hz)，7.06-6.94(m，5H)，6.70(d，2H，J＝8.60Hz)，4.09(t，2H，J＝5.86Hz)，3.30(d，1H，J＝14.65Hz)，3.27(d，1H，J＝14.65Hz)，2.95-2.86(m，3H)，2.30(s，3H)，2.08-1.92(m，4H)，1.83-1.79(m，2H)，1.72-1.69(m，1H)，1.60-1.50(m，2H)，1.42-1.18(m，7H)，0.71(t，3H，J＝7.04Hz)；對于C31H40NO5的MS(ES+)計(jì)算值實(shí)測值m/e 506.3(M+1，100％)。
實(shí)施例852-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-芐基)-2-苯氧基-己酸 根據(jù)實(shí)施例82的方法，由2-(4-羥基芐基)-2-苯氧基-己酸乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(t，2H，J＝8.01Hz)，7.06(t，1H，J＝7.43Hz)，7.00-6.95(m，4H)，6.71(d，2H，J＝8.60Hz)，4.10(t，2H，J＝5.86Hz)，3.28(s，2H)，2.96(t，2H，J＝5.86Hz)，2.30(s，3H)，2.13-1.95(m，4H)，1.62-1.15(m，12H)，1.31(s，3H)，0.79(t，3H，J＝7.04Hz)；對于C32H42NO5的MS(ES+)計(jì)算值實(shí)測值m/e 520.3(M+1，100％)。
實(shí)施例86(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸 步驟A2-(3-苯基-丙酰基氮基)-琥珀酸4-甲基酯 將L-天冬氨酸甲酯(15.0g，0.082mol)、DI水(245mL)、丙酮(20mL)和Na2CO3(30.8g，0.286mol)混合并將該溶液冷卻至5℃。通過加料漏斗、用10分鐘滴加入3-苯基-丙酰氯(13.3mL，0.089mol)。使該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。在此期間該反應(yīng)物變得非常稠。將濃HCl(50mL)加入到漿中直至pH為≤4.0。將該反應(yīng)混合物用CH2Cl2(3x)萃取。用水洗滌有機(jī)相，然后干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。所述澄清、無色的油狀物沒有進(jìn)一步純化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(br s，1H)，7.28-7.17(m，5H)，6.57(d，J＝7.6Hz，1H)，4.87(m，1H)，3.67(s，3H)，2.96(t，J＝7.6Hz，2H)，2.89(ABX的A，JAB＝17.6Hz，JAX＝4.8Hz，1H)，2.88(ABX的B，JBA＝17.6Hz，JBX＝4.0Hz，1H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)；MS(EI+)280(M+H)，302(M+HNa)。
步驟B4-氧代-3-(3-苯基-丙酰基氮基)-戊酸甲酯 將2-(3-苯基-丙?；?-琥珀酸4-甲基酯(10g，36mmol)、吡啶(50mL)和乙酐(45mL)在500mL燒瓶中混合。將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物后，加入DI水(100mL)。(強(qiáng)烈放熱！)。使該反應(yīng)混合物分配在水和CH2Cl2之間。用1N HCl洗滌有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。該物質(zhì)沒有進(jìn)一步純化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.20(m，5H)，6.79(br d，J＝7.6Hz，1H)，4.72(ABX的X，1H)，3.65(s，3H)，3.01-2.93(m，3H)，2.71-2.62(m，3H)，2.11(s，3H)；MS(EI)278.1(M+H)。
步驟C(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙酸甲酯 在100mL燒瓶中，將4-氧代-3-(3-苯基-丙?；被?-琥珀酸甲酯(10g，36mmol)和乙酐(28mL)混合。隨后加入濃H2SO4(1mL)，將該溶液加熱至90℃30分鐘，然后冷卻至室溫。將該反應(yīng)物緩慢用DI水(30mL，強(qiáng)烈放熱)稀釋。使該反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配。用DI水、10％NaHCO3(水溶液)、鹽水(150mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮得到棕色油狀物。將殘余物經(jīng)柱層析(600mLSiO2，35％EtOAc/己烷)純化，得到所需的產(chǎn)物(3.25g)，為淺黃色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.20(m，5H)，3.72(s，3H)，3.47(s，2H)，3.08-2.96(m，4H)，2.24(s，3H)；MS(EI+)260(M+H)。
步驟D(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙酸 將(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙酸甲酯(8.75g，33.8mmol)的MeOH(120mL)溶液用5N NaOH(40mL)處理，然后將該溶液加熱至40℃。40分鐘后，將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，懸浮在水中，然后用5N HCl酸化至pH＝1。將該混合物用EtOAc(2x)萃取，干燥(MgSO4)并濃縮得到5.25g(63％)產(chǎn)物，為灰白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)··1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.20(m，5H)，3.52(s，2H)，3.06-3.03(m，4H)，2.24(s，3H)。
步驟E2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙醇
通過加料漏斗、用50分鐘將BH3-THF復(fù)合物(49mL的1.0M的THF溶液)滴加入(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙酸(5.05g，20.6mmol)的THF(35mL)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用MeOH(12mL)猝滅。在50℃下加熱2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后分配在CH2Cl2和1N NaOH之間。用鹽水(1×50mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮得到殘余物，將該殘余物經(jīng)柱層析(500mL SiO2，35％EtOAc/己烷)純化，得到3.99g(84％)所需產(chǎn)物，為澄清、無色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.20(m，5H)，3.84(q，J＝5.6Hz，2H)，3.06-2.67(m，4H)，2.62(t，J＝5.6Hz，2H)，2.22(s，3H)；MS(EI+)232.19(M+H)；254.15(M+H+Na)。
步驟F甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙酯于0℃將2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙醇(1.2g，5.19mmol)的CH2Cl2溶液用吡啶(1.64g，20.7mmol，1.68mL)、DMAP(190mg，1.56mmol)和甲苯磺酸酐(2.2g，6.75mmol)處理。將該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀?0分鐘后，將該溶液經(jīng)硅膠墊過濾(用CH2Cl2漂洗)。所述產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31-7.17(m，7H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.01-2.88(m，4H)，2.75(t，J＝6.8Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.19(s，3H)。
步驟G(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯
將(S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(298mg，1.0mmol)、甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)乙酯(460mg，1.19mmol)和Cs2CO3(388mg，1.19mmol)在無水DMF(8mL)中混合并在55℃下、氮?dú)夥罩袛嚢?6小時(shí)。然后將該混合物冷卻并用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水、然后用鹽水洗滌。經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)層并在真空中濃縮成粘性褐色油狀物。將殘余物經(jīng)快速柱層析(200gL硅膠，己烷到25％EtOAc/己烷)純化，得到未反應(yīng)的苯酚(80mg)和為無色油狀物的標(biāo)題化合物(340mg，67％(91％基于回收的苯酚))。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.17(m，9H)，6.98(tt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，6.87-6.83(m，4H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.17(t，J＝6.8Hz，2H)，3.29(Abq的A，J＝14.0Hz，1H)，3.13(Abq的B，J＝14.0Hz，1H)，3.01-2.97(m，4H)，2.89(t，J＝6.8Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.42(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(EI+)514.27(M+H)。
步驟H(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸 將(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯(340mg，0.66mmol)的MeOH(10mL)溶液用2NNaOH(10mL)處理并加熱至55℃。18小時(shí)后，將該混合物在減壓下濃縮，然后用5N HCl酸化至pH＝1。將該溶液用EtOAc萃取，然后將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮成白色泡沫狀物(273mg，85％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(br s，1H)，7.27-7.15(m，9H)，6.95(t，J＝7.3Hz，1H)，6.91(d，J＝7.7Hz，2H)，6.78(d，J＝7.7Hz，2H)，4.10(t，J＝6.2Hz，2H)，3.27(ABq的A，J＝13.9Hz，1H)，3.13(ABq的B，J＝13.9Hz，1H)，3.04(s，4H)，2.89(t，J＝6.2 Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.41(s，3H)；MS(EI+)486.1(M+H)，(EI-)484.1(M-H)。
實(shí)施例872-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸 步驟A2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯 通過實(shí)施例88、步驟G的方法，將3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯偶合，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.19(m，7H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(t，J＝7.2 Hz，1H)，6.84-6.81(m，4H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16(t，J＝6.8Hz，2H)，3.27(Abq的A，J＝14.0Hz，1H)，3.11(Abq的B，J＝14.0Hz，1H)，3.07-2.95(m，4H)，2.88(t，J＝6.8Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.40(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)。
步驟B2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸根據(jù)實(shí)施例88、步驟H的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.15(br s，1H)，7.27-7.08(m，9H)，6.89(t，J＝7.3Hz，1H)，6.82(d，J＝7.7Hz，2H)，6.74(d，J＝7.7Hz，2H)，4.07(t，J＝6.2Hz，2H)，3.19(ABq的A，J＝13.9Hz，1H)，3.03(ABq的B，J＝13.9Hz，1H)，3.04-2.96(m，4H)，2.84(t，J＝6.2Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.27(s，3H)。
實(shí)施例88(S)-2-(4-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-芐基)-2-苯氧基-丁酸 步驟A2-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-琥珀酸4-甲基酯 將5-甲基-2-噻吩羧酸(6.44g，45.4mmol)、N-甲基-嗎啉(4.82g，47.7mmol)和2-氯代-4，6-二甲基-1，3，5-三嗪(8.2g，46.7mmol)的THF(100mL)混合物在室溫下攪拌90分鐘。加入L-天冬氨酸β-甲基酯(8.6g，46.7mmol)、N-甲基嗎啉(9.64g，95.3mmol)和蒸餾水(10mL)并將該混合物攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)物分配在CH2Cl2和1N HCl之間。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾并在減壓下濃縮。所述澄清、無色油狀物沒有進(jìn)一步純化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，7.09(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝3.6Hz，0.8Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.07(s，3H)，3.06(ABX的A，JAB＝17.6Hz，JAX＝4.4Hz，1H)，3.05(ABX的B，JBA＝17.6Hz，JBX＝4.8Hz，1H)，2.51(s，3H)。
步驟B3-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-氧代-戊酸甲酯 將2-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-琥珀酸4-甲基酯(12g，45mmol)、吡啶(60mL)和乙酐(50mL)在500mL燒瓶中合并。將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮后，加入DI水(100mL)。(強(qiáng)烈放熱！)。將反應(yīng)混合物分配在水和CH2Cl2之間。用1N HCl洗滌有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。所述物質(zhì)沒有進(jìn)一步純化而使用。MS(EI)270.1(M+H)。
步驟C[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙酸甲酯在100mL燒瓶中，將3-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-氧代-戊酸甲酯(12g，45mmol)和乙酐(30mL)合并。隨后加入另外量的濃H2SO4(1mL)，將所述溶液加熱至90℃30分鐘，然后冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物用DI水(30mL，強(qiáng)烈放熱)緩慢稀釋。將反應(yīng)混合物分配在CH2Cl2和水之間。用DI水和鹽水(150mL)洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)MgSO4干燥并濃縮得到棕色油狀物。將殘余物經(jīng)柱層析(700mL SiO2，30％EtOAc/己烷)純化，得到所需的產(chǎn)物(3.44g)，為淺黃色油狀物。Rf＝0.39(50％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝3.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.6，0.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.55(s，2H)，2.51(s，3H)，2.32(s，3H)。
步驟D[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙酸將[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙酸甲酯(3.44g，13.7mmol)的MeOH(45mL)溶液用5N NaOH(16mL)處理，然后將該溶液加熱至40℃。30分鐘后，將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，懸浮在水中，然后用5N HCl酸化酸pH＝1。將該混合物用EtOAc(2x)萃取，干燥(MgSO4)并濃縮，得到2.47g(76％)的產(chǎn)物，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝3.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.6，0.8Hz，1H)，3.59(s，2H)，2.51(s，3H)，2.32(s，3H)。
步驟E2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙醇通過加料管、用50分鐘將BH3-THF復(fù)合物(15mL 1.0M的THF溶液)滴加入到[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙酸(1.5g，6.33mmol)的THF(10mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用MeOH(4mL)猝滅。在50℃下加熱2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后分配在CH2Cl2和1N NaOH之間。用鹽水(1×50mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮，得到無色油狀物(1.4g，99％)，它無須進(jìn)一步純化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.6，0.8Hz，1H)，3.89(q，J＝5.6Hz，2H)，3.04(t，J＝5.9Hz，1H)，2.68(t，J＝5.6Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.30(s，3H)；MS(EI+)224.04(M+H)；246.06(M+H+Na)。
步驟F甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙酯在0℃下，將2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙醇(1.42g，6.37mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液用吡啶(2.0g，25.5mmol，2.0ml)、DMAP(233mg，1.91mmol)和甲苯磺酸酐(2.70g，8.28mmol)處理。將該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀?0分鐘后，將該溶液通過硅膠墊過濾(用CH2Cl2漂洗)。所述產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化而使用。MS(EI+)378.1(M+H)。
步驟G(S)-2-(4-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-芐基)-2-苯氧基-丁酸乙酯 將(S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(255mg，0.85mmol)、甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙酯(383mg，1.02mmol)和Cs2CO3(335mg，1.02mmol)在無水DMF(6mL)中合并，在55℃、氮?dú)夥障聰嚢?6小時(shí)。然后將該混合物冷卻并用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水、然后用鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮，得到粘稠褐色油狀物。將殘余物經(jīng)快速柱層析(200g硅膠，己烷到25％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(201mg，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝3.4Hz，1H)，7.22-7.13(m，4H)，6.97(t，J＝7.2Hz，1H)，6.85-6.80(m，4H)，6.72(dd，J＝3.6Hz，1.2Hz，1H)，4.23-4.17(m，4H)，3.26(Abq的A，J＝13.6Hz，1H)，3.11(Abq的B，J＝13.6Hz，1H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.34(s，3H)，1.39(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(EI+)505.9(M+H)；637.8(M+H+Cs)。
步驟H(S)-2-(4-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-芐基)-2-苯氧基-丁酸 將(S)-2-(4-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-芐基)-2-苯氧基-丁酸乙酯(201mg，0.40mmol)的MeOH(8mL)溶液用2N NaOH(8mL)處理并加熱至55℃。18小時(shí)后，將該混合物在減壓下濃縮，然后用5N HCl酸化至pH＝1。將該溶液用EtOAc萃取，然后將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮成白色泡沫狀物(158mg，81％)，將該物質(zhì)在真空中、50℃下干燥24小時(shí)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝3.6Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(t，J＝7.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(dd，J＝3.6，0.8Hz，1H)，4.13(t，J＝6.8Hz，2)，3.18(Abq的A，J＝13.6Hz，1H)，3.00(Abq的B，J＝13.6Hz，1H)，2.90(t，J＝6.8Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.31(s，3H)，1.31(s，3H)。
實(shí)施例892-(4-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-芐基)-2-苯氧基-丁酸 以實(shí)施例86的方法，由外消旋的3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝3.2Hz，1H)，7.03-6.99(m，4H)，6.83(t，J＝7.2Hz，1H)，6.75-6.70(m，5H)，4.08(t，J＝6.4Hz，2H)，3.12(Abq的A，J＝13.6Hz，1H)，2.86(t，J＝6.4Hz，2H)，2.81(Abq的B，J＝13.6Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.27(s，3H)，1.12(s，3H)。
實(shí)施例902-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙?；鵠-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸
步驟A3-羥基-2-甲基-2-苯氧基-3-噻吩-2-基-丙酸 用30分鐘，向由冰/丙酮浴冷卻的2.0M LDA的THF/庚烷/乙基苯(200mL，408mmo1)溶液中滴加入0.75M的2-苯氧基丙酸(30.8g，185mmol)的THF(250mL)溶液，保持反應(yīng)溫度在-10℃以下。將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘后，經(jīng)1小時(shí)滴加入0.75M的2-噻吩甲醛(20.8g，185mmol)的THF(250mL)溶液，保持反應(yīng)溫度在-5℃以下。在0℃下攪拌5分鐘后，HPLC分析顯示所述反應(yīng)完成。將該反應(yīng)物倒在冰水(600mL)中并加入乙醚(500mL)。加入己烷(1.0L)并分離各層。將含水層進(jìn)一步用Et2O∶己烷(1∶2)(750mL)萃取。然后對有機(jī)層進(jìn)行產(chǎn)物檢查，然后棄去。將乙酸乙酯(500mL)加入到含水層中，用濃HCl(18mL)酸化至pH＝2并分離各層。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取含水層。經(jīng)NaCl干燥有機(jī)層并在真空中除去溶劑，得到50.0g粗制產(chǎn)物。該產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化而在下一步驟中使用1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(dd，1H)，7.26(m，2H)，7.12(m，1H)，7.04(d，1H)，6.97(m，2H)，6.87(dd，1H)，5.37(s，1H)，1.40(s，3H)；MS(EI-)277.1(M-1)-。
步驟B2-甲基-2-苯氧基-3-噻吩-2-基-丙酸 在-20℃下，向三乙基硅烷(56.4g，77.4ml，485mmol)的100mLCH2Cl2溶液中加入乙醚合三氟化硼(68.8g，61.5mL，485mmol)。然后用1小時(shí)將3-羥基-2-甲基-2-苯氧基-3-噻吩-2-基-丙酸(45.0g，162mmol)的CH2Cl2(600mL)溶液滴加入到BF3溶液中，保持其溫度在-15℃。將該反應(yīng)物在0℃下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)物用180mL水稀釋的1N NaOH(近似于360mL)猝滅并使用1N HC1和1N NaOH將pH調(diào)至pH＝4.0。分離有機(jī)層并將含水層再用CH2Cl2(2×300mL)萃取。然后用0.1N HCl(300mL)和水(2×300mL)洗滌合并的有機(jī)層。加入二甲苯(150mL)和NaCl并將有機(jī)物濃縮至干燥，得到40.0g粗制產(chǎn)物。該產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化而在下一步驟中使用1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.86-7.29(m，8H)，3.53(d，2H)，3.37(d，2H)，1.44(s，3H)；MS(EI)263.1(M+1)+。
步驟C2-甲基-2-苯氧基-3-噻吩-2-基-丙酸甲酯
在100mL燒瓶中，將1.12g 1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍(MNNG)加入到乙醚(30mL)和5N KOH(2.3mL)溶液中并攪拌直至N2發(fā)生停止。在另外一個(gè)燒瓶中，將粗制的2-甲基-2-苯氧基-3-噻吩-2-基-丙酸(1.00g)溶于CH2Cl2(20mL)中。然后將含有乙醚/堿混合物的燒瓶放到含有干冰/丙酮的Dewar燒瓶中，將含水層凍干并將乙醚層潷析進(jìn)另外一個(gè)含有粗制酸溶液的燒瓶中。然后將該混合物再攪拌5分鐘，經(jīng)HPLC顯示所述反應(yīng)完成。在真空中除去溶劑得到粗制油狀物。經(jīng)快速層析EtOAc∶己烷(1∶10)純化，得到533mg所需產(chǎn)物(28％)1HNMR(400MHz，CDCl3)·7.16-7.22(m，4H)，6.96(m，1H)，6.91(m，1H)，6.84(m，2H)，3.73(s，3H)，3.49(d，1H)，3.38(d，1H)，1.42(s，3H)；MS(EI)277.1(M+H)+。
步驟D2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙腈 將甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酯(5.00g，14.0mmol)、氰化鈉(852mg，16.8mmol)和碳酸氫鉀(1.70g，16.8mmol)合并并在DMSO(50mL)中、50℃下劇烈攪拌2小時(shí)，然后在25℃下過夜。然后將該混合物倒進(jìn)H2O(50mL)中并用Et2O(2×50mL)萃取。合并有機(jī)層，然后用H2O(50mL)、NaCl(50mL)洗滌，經(jīng)NaCl干燥。在真空中除去溶劑得到2.90g(98％)產(chǎn)物，為白色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(m，2H)，7.39(m，3H)，2.81(t，2H)，2.71(t，2H)，2.35(s，3H)；MS(EI)213.1(M+H)+。
步驟E3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酸 將3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙腈(3.4g，16.0mmol)和HCl(10mL)的混合物在95℃下攪拌4.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入冰水(50mL)中。將產(chǎn)物用1∶1Et2O和EtOAc(2×50mL)的混合物萃取。用濃NaCl(50mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)NaCl干燥并在真空中除去溶劑得到2.27g(61％)的酸性物，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(m，2H)，7.40(m，3H)，2.78(t，2H)，2.76(t，2H)，2.32(s，3H)；MS(EI)232.0(M+H)+。
步驟F2-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙?；鵠-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸甲酯 將3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酸(2.27g，9.82mmol)的樣品溶于無水CH2Cl2(20mL)中，隨后加入催化量的DMF(0.72mL)并緩慢加入2M草酰氯(7.36mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?4小時(shí)。在真空中除去溶劑得到粗制?；?，然后將其溶于10mL無水CH2Cl2中，然后在于0℃氮?dú)夥障录尤氲胶?-甲基-2-苯氧基-3-噻吩-2-基丙酸甲酯(527167)(2.51g，9.11mmol)的無水CH2Cl2(10mL)溶液的燒瓶中。在0℃下滴加入無水1.0M SnCl4溶液(5.6mL)。1小時(shí)后，經(jīng)HPLC檢查該反應(yīng)物顯示形成少量產(chǎn)物。再加入3.3ml SnCl4溶液并在室溫下攪拌24小時(shí)。當(dāng)原料消耗完時(shí)，在0℃下經(jīng)滴加入6M HCl猝滅該反應(yīng)物直至固體泡沫形成(20mL)并用CH2Cl2(2×50mL)萃取含水層。用水(50mL)洗滌有機(jī)層并除去溶劑得到油狀物。隨后柱層析(5％-20％梯度的EtOAc的己烷溶液)，得到1.31g(30％)產(chǎn)物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H)，7.56(d，1H)，7.38(m，3H)，7.20(m，2H)，6.84(t，1H)，6.81(m，3H)，3.72(s，3H)，3.50(d，1H)，3.33(d，1H)，3.28(t，2H)，2.89(t，2H)，2.33(s，3H)，1.41(s，3H)；MS(EI)490.2(M+H)+。
步驟G2-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸(515337)
使用實(shí)施例1、步驟E的方法水解，從300mg 2-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙?；鵠-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸甲酯中得到275mg(94％)的產(chǎn)物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，2H)，7.60(d，1H)，7.42(m，3H)，7.20(m，2H)，6.84(t，1H)，6.81(m，3H)，3.50(d，1H)，3.35(t，2H)，3.33(d，1H)，2.95(t，2H)，2.40(s，3H)，1.41(s，3H)；MS(EI)476.0(M+H)+。
實(shí)施例912-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸 步驟A3-{5-[1-羥基-3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-噻吩-2-基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸甲酯
將2-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙?；鵠-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸甲酯(1.00g，2.04mmol)的樣品溶于THF(40mL)和MeOH(20mL)中并冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(115mg，3.06mmol)并在0℃下攪拌45分鐘。將該反應(yīng)物經(jīng)HPLC監(jiān)測。反應(yīng)完成后，在真空中除去大部分溶劑并加入水(40mL)。將該混合物用6N HCl(20mL)酸化并攪拌30分鐘。然后所述含水混合物經(jīng)CH2Cl2(2×50mL)萃取。合并有機(jī)部分，經(jīng)NaCl干燥并在真空中除去溶劑，得到粗制油狀物。快速層析(20％-40％梯度的EtOAc的己烷溶液)，得到650mg(65％)所需產(chǎn)物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，2H)，7.47(m，3H)，7.19(m，2H)，6.96(t，1H)，6.79(m，3H)，6.68(d，2H)，4.96(m，1H)，3.72(s，3H)，3.43(d，1H)，3.29(d，1H)，2.71(m，2H)，2.30(s，3H)，2.17(m，2H)，1.42(s，3H)；MS(EI)492.2(M+H)+。
步驟B2-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸甲酯 在-20℃下，向三乙基硅烷(0.62mL，3.89mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入乙醚合三氟化硼(0.49mL，3.89mmol)。然后用1小時(shí)，將3-{5-[1-羥基-3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-噻吩-2-基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸甲酯(650mg，1.30mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液滴加入到BF3溶液中，保持其溫度為-15℃。將該反應(yīng)物在0℃下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)物用1.8mL水稀釋的1N NaOH(約3.6mL)猝滅并將pH用1N HCl和1N NaOH調(diào)節(jié)至pH為4.0。分離有機(jī)層并再用CH2Cl2(2×30mL)萃取含水層。然后用0.1N HCl(30mL)和水(2×30mL)洗滌合并的有機(jī)層。加入二甲苯(15mL)和NaCl并將所述有機(jī)物濃縮至干燥，得到黃色油狀物。所述產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化而在下一步驟中使用1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H)，7.37(m，4H)，7.20(m，1H)，6.96(t，1H)，6.84(d，2H)，6.60(dd，2H)，3.72(s，3H)，3.41(d，1H)，3.30(d，1H)，2.78(t，2H)，2.50(t，2H)，2.24(s，3H)，2.00(m，2H)，1.43(s，3H)；MS(EI)476.2(M+H)+。
步驟C2-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸 將2-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸甲酯(400mg)溶于EtOH(10mL)中，然后加入5N NaOH(3mL)。將該混合物在60℃下攪拌1小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，然后經(jīng)滴加入5N HCl酸化至pH＝2。將該酸性混合物用H2O(10mL)稀釋，然后用CH2Cl2(2×25mL)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)NaCl干燥并在真空中除去溶劑，得到354mg(92％)所需的酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，2H)，7.39(m，4H)，7.23(m，1H)，7.03(t，1H)，6.95(d，2H)，6.70(d，1H)，6.62(d，1H)，3.40(d，1H)，3.30(d，1H)，2.80(t，2H)，2.52(t，2H)，2.27(s，3H)，2.02(m，2H)，1.44(s，3H)；MS(EI)462.2(M+H)+。
實(shí)施例922-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 使用代表性的標(biāo)準(zhǔn)方法(E)，由3-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)·7.99-7.97(m，2H)，7.47(dd，3H，J＝5.08Hz，1.96Hz)，7.18(d，2H，J＝8.60Hz)，7.07(td，1H，J＝6.65Hz，1.56Hz)，6.89-6.80(m，4H)，6.63(dd，1H，J＝7.82Hz，1.56Hz)，4.21(t，2H，J＝6.26Hz)，3.82(s，3H)，3.30(d，1H，J＝14.1Hz)，3.10-3.04(m，3H)，2.41(s，3H)，1.30(s，3H)；對于C29H30NO6的MS(ES+)m/z精確計(jì)算值488.2073，實(shí)側(cè)值488.2086。
實(shí)施例932-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 使用代表性的標(biāo)準(zhǔn)方法(E)，由3-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)·7.72(d，1H，J＝3.52Hz)，7.45(d，1H，J＝3.52Hz)，7.18(d，2H，J＝8.60Hz)，7.12-7.05(m，2H)，6.88(d，1H，J＝7.82Hz)，6.84-6.79(m，3H)，6.62(d，1H，J＝6.65Hz)，4.19(t，2H，J＝6.26Hz)，3.82(s，3H)，3.30(d，1H，J＝14.08Hz)，3.08(d，1H，J＝14.08Hz)，3.00(t，2H，J＝6.26Hz)，2.37(s，3H)，1.30(s，3H)；對于C27H28NO6S的MS(ES+)m/z精確計(jì)算值494.1637，實(shí)側(cè)值494.1640。
實(shí)施例943-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸 使用代表性的標(biāo)準(zhǔn)方法(E)，由3-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H，J＝8.21Hz)，7.06(t，1H，J＝7.82Hz)，6.88(d，1H，J＝8.21Hz)，6.83-6.79(m，3H)，6.62(d，1H，J＝7.82Hz)，4.12(t，2H，J＝6.65Hz)，3.82(s，3H)，3.29(d，1H，J＝14.08Hz)，3.09(d，1H，J＝14.08Hz)，2.85(t，2H，J＝6.65Hz)，2.70-2.63(m，1H)，2.21(s，3H)，1.99(d，2H，J＝12.51Hz)，1.77(d，2H，J＝12.90Hz)，1.67(d，1H，J＝11.73Hz)，1.50(q，2H，J＝12.51Hz)，1.37-1.21(m，5H)；對于C29H36NO6的MS(ES+)m/z精確計(jì)算值494.2543，實(shí)側(cè)值494.2562。
實(shí)施例952-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-鄰-甲苯氧基-丙酸 步驟A2-鄰-甲苯氧基-丙酸乙酯 在室溫、氮?dú)夥障?，將碳酸銫(53.86g，165.3mmol)加入到2-甲酚(10.0g，92.5mmol)的無水DMF(500mL)溶液中。5分鐘后，快速滴加入2-溴丙酸乙酯(16.7mL，92.5mmol，d＝1.394)并將得到的混合物在90℃下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，然后用1N HCl萃取兩次，然后用水萃取兩次。經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)層并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(19.7g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，1H，J＝7.43Hz)，7.11(t，1H，J＝7.43Hz)，6.89(t，1H，J＝7.48Hz)，6.70(d，1H，J＝7.43Hz)，4.75(q，1H，J＝6.65Hz)，4.23(q，2H，J＝6.65Hz)，2.30(s，3H)，1.64(dd，3H，J＝7.04Hz，0.78Hz)，1.26(td，3H，J＝7.04Hz，0.78Hz)。Rf＝0.37溶于25％乙醚的己烷溶液中。
步驟B3-(4-芐氧基-苯基)-3-羥基-2-甲基-2-鄰-甲苯氧基-丙酸乙酯 將LDA(34.9mL，52.4mmol，1.5M溶于環(huán)己烷中)的無水THF(60mL)溶液在干冰/丙酮浴中冷卻至-78℃，并在氮?dú)夥障录尤氲揭惨呀?jīng)冷卻到-78℃的2-鄰-甲苯氧基-丙酸乙酯的無水THF(60mL)溶液中。5分鐘后，一次性加入4-芐基氧基苯甲醛(5.56g，26.2mmol)。攪拌1分鐘后，將該反應(yīng)混合物用乙酸(5mL，87.4mmol，d＝1.049)和飽和NH4Cl(50mL)水溶液猝滅。將所述雙相混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒂靡颐?1L)稀釋。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)快速柱層析(13％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物的非對映異構(gòu)體的混合物(6.36g，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)·7.44-7.32(m，6H)，7.16-6.82(m，5H)，69.74-6.66(m，2H)，5.16(d，1H，J＝3.52Hz)，5.07(s，2H)，4.26-4.15(m，2H)，2.28(s，3H)，1.43(s，3H)，1.22-1.17(m，3H)。Rf＝0.25溶于25％乙酸乙酯的己烷溶液中。
步驟C3-(4-芐氧基-苯基)-3-羥基-2-甲基-2-鄰-甲苯氧基-丙酸乙酯 將3-(4-芐氧基-苯基)-3-羥基-2-甲基-2-鄰-甲苯氧基-丙酸乙酯(6.36g，15.7mm0l)的無水CH2Cl2(140mL)溶液冷卻至0℃并用吡啶(13mL，157.2mmol，d＝0.987)處理。滴加入三氟乙酐(6.7mL，47.2mmol，d＝1.487)并將該混合物攪拌2小時(shí)，逐漸溫?zé)嶂潦覝?。將該反?yīng)混合物用乙醚稀釋并用1N HCl洗滌，然后用水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(7.4g，91％)，它沒有純化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.31(m，7H)，7.11(d，1H，J＝7.43Hz)，7.03-6.98(m，3H)，6.91(t，1H，J＝7.43Hz)，6.69(d，1H，J＝8.21Hz)，6.34(s，1H)，5.08(s，2H)，4.28-4.16(m，2H)，2.12(s，3H)，1.50(s，3H)，1.21(td，3H，J＝7.04Hz，0.78Hz)。Rf＝0.55溶于25％乙酸乙酯的己烷溶液中。
步驟D3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-鄰-甲苯氧基-丙酸乙酯 將3-(4-芐基氧基-苯基)-2-甲基-2-鄰-甲苯氧基-3-(2，2，2-三氟代-乙酰氧基)-丙酸乙酯(7.4g，14.3mmol)溶于乙酸乙酯(300mL)中，用5％披鈀碳(7.4g)處理并在氫氣氛下攪拌96小時(shí)。將該懸浮液通過硅藻土過濾并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.8g，100％)，為不透明的黃色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)·7.14(d，1H，J＝7.82Hz)，7.07(t，1H，J＝8.60Hz)，7.01(t，1H，J＝7.82Hz)，6.84(t，1H，J＝7.82Hz)，6.72(d，2H，J＝8.60Hz)，6.60(d，1H，J＝7.82Hz)，5.96(s，1H)，4.19-4.15(m，2H)，3.26(d，1H，J＝13.69Hz)，3.12(d，1H，J＝13.69Hz)，2.17(s，3H)，1.44(s，3H)，1.18(t，3H，J＝7.04Hz)。對于C19H26NO4的MS(ES+)m/z精確計(jì)算值332.1862，實(shí)側(cè)值332.1860。
步驟E3-{4-[2-(2-聯(lián)苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸 將碳酸鉀(0.078g，0.56mmol)加入到以4A分子篩干燥的3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-鄰-甲苯氧基丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-聯(lián)苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯的乙醇(2mL)溶液中。將得到的混合物在80℃、氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)，然后用乙醇(2mL)稀釋。加入5N NaOH(0.5mL)，然后將該反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，用1N HCl稀釋并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層通過Varian ChemElut柱體干燥，在真空中濃縮并經(jīng)LCMS純化。1H NMR(400MHz，CDCl3)·7.96-7.92(m，2H)，7.40(t，3H，J＝3.13Hz)，7.12(d，2H，J＝6.65Hz)，7.06(t，1H，J＝7.82Hz)，6.91(t，1H，J＝7.82Hz)，6.80(t，4H，J＝6.65Hz)，4.17(t，2H，J＝6.65Hz)，3.25(d，1H，J＝14.08Hz)，3.19(d，1H，J＝14.08Hz)，2.98(t，2H，J＝6.65Hz)，2.17(s，3H)，1.48(s，3H)，1.24(s，3H)。對于C29H30NO5的MS(ES+)m/z精確計(jì)算值472.2124，實(shí)側(cè)值472.2129。
實(shí)施例962-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-鄰-甲苯氧基-丙酸 使用代表性的標(biāo)準(zhǔn)方法(E)，由3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-鄰-甲苯氧基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)·7.59(dd，1H，J＝3.91Hz，1.17Hz)，7.36(dd，1H，J＝3.91Hz，1.17Hz)，7.14-7.11(m，3H)，7.08-7.04(m，2H)，6.91(t，1H，J＝7.43Hz)，6.82-6.77(m，3H)，4.15(t，2H，J＝6.65Hz)，3.25(d，1H，J＝14.08Hz)，3.19(d，1H，J＝14.08Hz)，2.94(t，2H，J＝6.65Hz)，2.33(s，3H)，2.17(s，3H)，1.48(s，3H)。對于C27H28NO5S的MS(ES+)m/z精確計(jì)算值478.1688，實(shí)側(cè)值478.1676。
實(shí)施例973-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-鄰-甲苯氧基-丙酸 使用代表性的標(biāo)準(zhǔn)方法(E)，由3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-鄰-甲苯氧基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.11(m，3H)，7.06(t，1H，J＝7.82Hz)，6.91(t，1H，J＝7.82Hz)，6.79(d，1H，J＝8.60Hz)，6.75(d，2H，J＝8.60Hz)，4.11(t，2H，J＝6.26Hz)，3.24(d，1H，J＝14.08Hz)，3.18(d，1H，J＝14.08Hz)，2.95(t，2H，J＝6.26Hz)，2.90-2.87(m，1H)，2.29(s，3H)，2.17(s，3H)，2.02-1.99(m，2H)，1.81-1.78(m，2H)，1.71-1.68(m，1H)，1.58-1.52(m，2H)，1.47(s，3H)，1.38-1.21(m，5H)。對于C29H36NO5的MS(ES+)m/z精確計(jì)算值478.2593，實(shí)側(cè)值478.2611。
實(shí)施例982-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-鄰-甲苯氧基-丙酸 使用代表性的標(biāo)準(zhǔn)方法(E)，由3-(4-羥基苯基)-2-甲基-2-鄰-甲苯氧基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.11(m，3H)，7.08-7.04(m，1H)，6.91(t，1H，J＝7.82Hz)，6.81(d，1H，J＝8.60Hz)，6.76(d，2H，J＝8.60Hz)，4.10(t，2H，J＝6.26Hz)，3.24(d，1H，J＝14.08Hz)，3.18(d，1H，J＝14.08Hz)，2.93(t，2H，J＝6.26Hz)，2.27(s，3H)，2.17(s，3)，2.13-2.06(m，2H)，1.54-1.48(m，8H)，1.40-1.34(m，3H)，1.27(s，3H)。MS(EI+)492(M+H)+，[EI-]490(M-H)+。
實(shí)施例992-(3-溴代-苯氧基)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸
步驟A2-(3-溴代-苯氧基)-丙酸乙酯 在室溫、氮?dú)夥障?，將碳酸銫(57.8g，177.4mmol)加入到3-溴苯酚(10.23g，59.1mmol)的無水DMF(500mL)溶液中。5分鐘后，快速滴加入2-溴丙酸乙酯(7.7mL，59.1mmol，d＝1.394)并將該反應(yīng)混合物在90℃下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，然后用1N HCl萃取兩次，然后用水萃取三次。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)快速層析(25％乙醚的己烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(14.8g，97％)，為淺黃色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.07(m，3H)，7.02-7.13(m，1H)，6.79(dt，1H，J＝7.63Hz，2.35Hz)，4.70(q，1H，J＝6.75Hz)，4.23(q，2H，J＝3.52Hz)，1.60(d，3H，J＝7.04Hz)，1.24(t，3H，J＝7.04Hz)。Rf＝0.36溶于25％乙醚的己烷溶液中。
步驟B3-(4-芐基氧基-苯基)-2-(3-溴代-苯氧基)-3-羥基-2-甲基-丙酸乙酯 將LDA(39.7mL，59.5mmol，1.5M溶于環(huán)己烷中)的無水THF(90mL)溶液在干冰/丙酮浴中冷卻至-78℃，并在氮?dú)夥障录尤氲揭惨呀?jīng)冷卻到-78℃的2-(3-溴代-苯氧基)-丙酸乙酯的無水THF(90mL)溶液中。5分鐘后，一次性加入4-芐基氧基苯甲醛(6.3g，29.8mmol)。攪拌1分鐘后，將該反應(yīng)混合物用乙酸(5.7mL，99.2mmol，d＝1.049)和飽和NH4Cl水溶液(80mL)猝滅。將所述雙相混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒂靡颐?1L)稀釋。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)快速柱層析(17％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到3-(4-芐基氧基-苯基)-2-(3-溴代-苯氧基)-3-羥基-2-甲基-丙酸乙酯的非對映異構(gòu)體的混合物(10.0g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)·7.42-7.28(m，6H)，7.19-7.00(m，3H)，6.95(dd，2H，J＝6.75Hz，1.76Hz)，6.73(dd，1H，J＝6.45Hz，1.47Hz)，5.21-5.02(m，3H)，4.24-4.14(m，2H)，4.08(q，2H，J＝7.04Hz)，3.39(s，1H)，1.23(t，3H，J＝7.04Hz)。Rf＝0.22溶于25％乙酸乙酯的己烷溶液中。
步驟C3-(4-芐基氧基-苯基)-2-(3-溴代-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯 將3-(4-芐基氧基-苯基)-2-(3-溴代-苯氧基)-3-羥基-2-甲基-丙酸乙酯(10.0g，20.7mmol)緩慢加入到-20℃的三乙基硅烷(9.9mL，62.0mmol，d＝0.728)和醚合三氟化硼(15.3mL，124.0mmol，d＝1.154)的無水CH2Cl2(370mL)溶液中。將該混合物攪拌6小時(shí)，逐漸溫?zé)嶂?℃。將該反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉水溶液猝滅并用CH2Cl2萃取。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，在真空中濃縮并經(jīng)快速柱層析純化，得到標(biāo)題化合物(3.7g，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.33(m，5H)，7.18(d，2H，J＝8.60Hz)，7.15-7.05(m，3H)，6.94(dt，2H，J＝8.60Hz)，6.78(dt，1H，J＝7.82Hz，2.35Hz)，4.23(q，2H，J＝7.04Hz)，3.28(d，1H，J＝13.69Hz)，3.19(d，1H，J＝13.69Hz)，1.45(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.04Hz)。Rf＝0.46溶于25％乙酸乙酯的己烷溶液中。
步驟D2-(3-溴代-苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯 將3-(4-芐基氧基-苯基)-2-(3-溴代-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(3.7g，7.8mmol)溶于乙醇(140mL)中，用5％披鈀碳(0.37g)處理，在氫氣氛下攪拌2小時(shí)。將該懸浮液通過硅藻土過濾并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)快速柱層析(25％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物和3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯的混合物，為淺黃色油狀物(2.8g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-6.94(m，4H)，6.83-6.80(m，1H)，6.75-6.71(m，3H)，5.12(s，1H)，4.19(q，2H，J＝7.04Hz)，3.24(d，1H，J＝13.69Hz)，3.06(d，1H，J＝13.69Hz)，1.40(s，3H)，1.26-1.17(m，3H)。MS[EI-]377(M-H)+。Rf＝0.24溶于25％乙酸乙酯的己烷溶液中。
步驟E2-(3-溴代-苯氧基)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸乙酯 將碳酸銫(2.98g，9.2mmol)加入到2-(3-溴代-苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯、3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯的DMF(60mL)溶液中。將得到的混合物在65℃、氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)，然后用乙醚稀釋。用1N HCl和水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮并經(jīng)快速柱層析(9％丙酮的己烷溶液)純化，得到2-(3-溴代-苯氧基)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸乙酯和3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯的未分離的混合物(3.3g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-6.92(m，5H)，6.81-6.69(m，3H)，4.20-4.10(m，5H)，3.22(d，1H，J＝13.69Hz)，3.10(d，1H，J＝13.69Hz)，2.84(t，2H，J＝6.65Hz)，2.66(tt，1H，J＝11.73Hz，3.52Hz)，2.21(s，3H)，2.01(d，2H，J＝13.30Hz)，1.79-1.75(m，2H)，1.66(d，1H，J＝11.73Hz)，1.55-1.17(m，6H)。MS[EI+]571(M+H)+。
步驟F2-(3-溴代-苯氧基)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸 將5N NaOH(0.5mL)加入到2-(3-溴代-苯氧基)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸乙酯和3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯的乙醇(4mL)溶液中。將得到的混合物在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，用1N HCl稀釋并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層通過Varian ChemElut柱體干燥，在真空中濃縮并經(jīng)LCMS純化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(m，5H)，6.90-6.76(m，3H)，4.12(t，2H，J＝6.26Hz)，3.22(d，1H，J＝13.69Hz)，3.10(d，1H，J＝13.69Hz)，2.95(t，2H，J＝6.26Hz)，2.90-2.68(m，1H)，2.30(s，3H)，2.01(d，2H，J＝13.30Hz)，1.79(d，2H，J＝12.90Hz)，1.69(d，1H，J＝13.30Hz)，1.40(s，3H)，1.58-1.21(m，4H)。MS[EI+]543(M+H)+。
實(shí)施例1003-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(3-噻吩-3-基-苯氧基)-丙酸 步驟A3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(3-噻吩-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯 將乙酸鈀(8mg，0.04mmol)加入到2-(3-溴代-苯氧基)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸(0.204g，0.36mmol)、噻吩-3-硼酸(91mg，0.71mmol)、三苯膦(19mg，0.07mmol)和氟化鉀(51mg，1.07mmol)的無水THF(3mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障禄亓?8小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋冷卻的反應(yīng)混合物并用水和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，在真空中濃縮并經(jīng)快速柱層析(9％丙酮的己烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物和3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯的混合物(70mg，34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.19(m，5H)，7.13(d，2H，J＝8.60Hz)，7.07(m，1H)，6.80(2H，J＝8.60Hz)，6.73-6.70(m，1H)，4.19(q，2H，J＝7.04Hz)，4.12(t，2H，J＝6.65Hz)，3.27(d，1H，J＝13.69Hz)，3.11(d，1H，J＝13.69Hz)，2.85(t，2H，J＝6.65Hz)，2.70-2.63(m，1H)，2.22(s，3H)，2.01(d，2H，J＝11.73Hz)，1.79-1.76(m，2H)，1.67(h，1H，J＝11.73Hz)，1.59(s，3H)，1.56-1.46(m，2H)，1.41(s，3H)，1.37-1.23(m，2H)，1.20(t，3H，J＝7.04Hz)。MS[EI+]574(M+H)+。Rf＝0.08溶于9％乙酸乙酯的己烷溶液中。
步驟B3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(3-噻吩-3-基-苯氧基)-丙酸 將5N NaOH(0.5mL)加入到3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(3-噻吩-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯和3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯的乙醇(4mL)溶液中。將得到的混合物在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，用1N HCl稀釋并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層通過Varian ChemElut柱體干燥，在真空中濃縮并經(jīng)LCMS純化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.26(m，5H)，7.17(d，2H，J＝8.60Hz)，7.11-7.10(m，1H)，6.82-6.80(m，1H)，6.78(d，2H，J＝8.60Hz)，4.11(t，2H，J＝6.26Hz)，3.25(d，1H，J＝14.08Hz)，3.13(d，1H，J＝14.08Hz)，2.93(t，2H，J＝6.26Hz)，2.87-2.81(m，1H)，2.28(s，3H)，1.99(d，2H，J＝12.51Hz)，1.77(d，2H，J＝12.51Hz)，1.67(d，2H，J＝12.51Hz)，1.57-1.46(m，2H)，1.45(s，3H)，1.37-1.19(m，2H)。對于C32H36NO5S的MS[ES+]m/z精確計(jì)算值546.2314，實(shí)側(cè)值546.2308。
實(shí)施例1012-(聯(lián)苯-3-基氧基)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸乙酯 步驟A2-(聯(lián)苯-3-基氧基)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸乙酯 將乙酸鈀(8mg，0.04mmol)加入到2-(3-溴代-苯氧基)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸(0.204g，0.36mmol)、噻吩-3-硼酸(91mg，0.71mmol)、三苯膦(19mg，0.07mmol)和氟化鉀(51mg，1.07mmol)的無水THF(3mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障禄亓?8小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋冷卻的反應(yīng)混合物并用水和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，在真空中濃縮并經(jīng)快速柱層析(9％丙酮的己烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物和3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯的混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，1H，J＝7.04Hz)，7.41(t，1H，J＝7.82Hz)，7.35-7.13(m，6H)，7.08-6.95(m，1H)，6.81(s，4H)，4.22-4.13(m，4H)，3.26(d，1H，J＝14.08Hz)，3.14(d，1H，J＝14.08Hz)，2.87-2.66(m，3H)，2.23(s，3H)，2.02(d，2H，J＝11.23Hz)，1.80(m，10H)，1.21(t，3H，J＝7.04Hz)。MS[EI+]568(M+H)+。Rf＝0.14溶于25％丙酮的己烷溶液中。
步驟B2-(聯(lián)苯-3-基氧基)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸 將5N NaOH(0.5mL)加入到2-(聯(lián)苯-3-基氧基)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸乙酯和3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯的乙醇(4mL)溶液中。將得到的混合物在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，用1N HCl稀釋并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層通過Varian ChemE1ut柱體干燥，在真空中濃縮并經(jīng)LCMS純化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，2H，J＝7.82Hz)，7.41(t，2H，J＝7.04Hz)，7.35-7.24(m，2H)，7.18(d，3H，J＝8.21Hz)，7.12-7.11(m，1H)，6.86(d，1H，J＝8.60Hz)，7.82(d，2H，J＝8.60Hz)，4.13(t，2H，J＝5.47Hz)，3.26(d，1H，J＝14.08Hz)，3.14(d，1H，J＝14.08Hz)，2.95(t，3H，J＝5.47Hz)，2.29(s，3H)，2.00(d，2H，J＝12.51Hz)，1.79(d，2H，J＝13.30Hz)，1.70-1.21(m，8H)。MS[EI+]540(M+H)+。
實(shí)施例1042-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸步驟A2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯 將2-溴代-丙酸乙酯(14.6mL，0.112mol)、喹啉-6-醇(16.3g，0.112mol)和Cs2CO3(44g，0.135mol)的500mL DMF溶液加熱至90℃過夜。將該混合物過濾并用Et2O(500mL)稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)層。然后用EtOAc萃取合并的含水層。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Ma2SO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)柱層析(Rf＝0.3己烷/丙酮＝1∶1)純化，得到22g標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δδ8.78(dd，1H，J＝4.0，0.8Hz)，8.02(d，1H，J＝8.8Hz)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.42(dd，1H，J＝9.4，3.0Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.6，4.2Hz)，7.26(d，1H，J＝1.2Hz)，6.99(d，1H，J＝2.8Hz)，4.89(q，1H，J＝6.8Hz)，4.27-4.20(m，2H)，1.69(d，3H，J＝6.8Hz)，1.24(t，3H，J＝6.8Hz)。
步驟B3-(4-芐基氧基-苯基)-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯
在-78℃下，向LDA(42mL，1.5M的THF溶液)的65mL干燥THF溶液中通過套管加入2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯(8.61g，0.035mol)的65mL干燥THF的溶液。將得到的溶液放置在-78℃下3分鐘。加入固體4-芐基氧基-苯甲醛(6.71g，0.032mol)并將得到的混合物在-78℃下放置5分鐘直至所有固體溶解于所述溶液中。然后在-78℃下用AcOH(6.03mL，0.105mol)的60mL THF溶液猝滅反應(yīng)。然后將該混合物用Et2O稀釋并用飽和NH4Cl、水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)層析純化粗制物，得到3-(4-芐基氧基-苯基)-3-羥基-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯，產(chǎn)率為86％。將得到的2.75g 3-(4-芐基氧基-苯基)-3-羥基-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯(6.01mmol)、三氟乙酸(2.8mL，36.1mmol)、三乙基硅烷(5.8mL，36.1mmol)的80mL二氯乙烷溶液加熱至回流50小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并用Et2O稀釋，用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物經(jīng)柱層析(5％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到86％標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δδ8.78(dd，1H，J＝4.4，1.6Hz)，8.00(d，1H，J＝9.2Hz)，7.98(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45-7.32(m，7H)，7.19(d，2H，J＝8.8Hz)，7.04(d，1H，J＝3.2Hz)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，5.06(s，2H)，4.23(q，2H，J＝7.1Hz)，3.38，3.18(ABq，2H，J＝13.8Hz)，1.53(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.1Hz)。對于C28H28NO4(M+1)的MS[ES+]m/z精確計(jì)算值442，實(shí)側(cè)值442。
步驟C3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯 將3-(4-芐基氧基-苯基)-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯(2.65g，6.0mmol)的100mL EtOH的溶液用5％pd/C(530mg，20w％)在1大氣壓H2下放置6小時(shí)。濾出催化劑并在真空下除去有機(jī)溶劑。然后將殘余物溶于200mL甲苯中。加入530mg 10％pd/C。將該混合物在空氣下加熱至回流過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫并濾除催化劑。在真空中除去有機(jī)溶劑并且該粗制物質(zhì)對于下一步是純化的，而無需進(jìn)一步純化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δδ8.77(dd，1H，J＝4.0，1.4Hz)，8.04(d，1H，J＝7.6Hz)，8.02(d，1H，J＝9.6Hz)，7.38(dd，1H，J＝8.4，4.4Hz)，7.32(dd，1H，J＝9.2，2.8Hz)，7.09(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，1H，J＝2.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，4.22(q，2H，J＝7.1Hz)，3.35，3.13(ABq，2H，J＝13.6Hz)，1.52(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.1Hz)。MS[ES+]m/z對于C21H22NO4(M+1)的精確計(jì)算值352，實(shí)側(cè)值352。
步驟D2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸 將甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(94mg，0.26mmol)、3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯(77.3mg，0.22mmol)和K2CO3(61mg，0.44mmol)的2mL EtOH溶液加熱至80℃過夜。然后加入5N NaOH(0.26mL，1.3mmol)并將反應(yīng)混合物在相同溫度下放置2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并在真空下除去有機(jī)溶劑。然后將殘余物溶于CH2Cl2和1N HCl中。用CH2Cl2(2x)洗滌含水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，干燥并濃縮。將殘余物經(jīng)MS/LC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(55.6mg，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δδ8.76(d，1H，J＝4.4Hz)，8.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.94(d，1H，J＝9.2Hz)，7.89-7.87(m，2H)，7.51-7.45(m，3H)，7.38-7.32(m，2H)，7.25-7.23(m，1H)，7.20(d，1H，J＝2.4Hz)，7.16(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.29，3.11(ABq，2H，J＝13.4Hz)，2.90(t，2H，J＝6.6Hz)，2.33(s，3H)，1.42(s，3H)。HRMS[ES+]m/z對于C31H29N2O5(M+1)的精確計(jì)算值509.2076，實(shí)側(cè)值509.2095。
實(shí)施例1053-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸 將甲苯-4-磺酸2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯(96mg，0.26mmol)、3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯(77.3mg，0.22mmol)和K2CO3(61mg，0.44mmol)的2mL EtOH溶液加熱至80℃過夜。然后加入5N NaOH(0.26mL，1.3mmol)并將反應(yīng)混合物在相同溫度下放置2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并在真空下除去有機(jī)溶劑。然后將殘余物溶于CH2Cl2和1N HCl中。用CH2Cl2(2x)洗滌含水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，干燥并濃縮。將殘余物經(jīng)MS/LC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(54.5mg，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δδ8.74(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，8.24(d，1H，J＝6.8Hz)，7.92(d，1H，J＝9.2Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.2，4.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝5.2，2.8Hz)，7.19(d，1H，J＝2.8Hz)，7.15，6.82(ABq，4H，J＝8.6Hz)，4.08(t，2H，J＝6.8Hz)，3.29，3.11(ABq，2H，J＝13.8Hz)，2.76(t，2H，J＝6.8Hz)，2.68-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.93-1.87(m，2H)，1.71-1.65(m，2H)，1.62-1.57(m，1H)，1.46-1.14(m，5H)，1.42(s，3H)。HRMS[ES+]m/z對于C31H35N2O5(M+1)的精確計(jì)算值515.2546，實(shí)側(cè)值515.2567。
通過與在以上實(shí)施例中所述相類似的方法，合成具有以下所示結(jié)構(gòu)式的本發(fā)明的其他化合物。 在以下表中進(jìn)一步說明這些另外的化合物。
表I 通過與在以上實(shí)施例中所述相類似的方法，也合成具有以下所示結(jié)構(gòu)式的本發(fā)明的其它化合物。
在以下表中進(jìn)一步說明這些其它的化合物。
表II
結(jié)合和共轉(zhuǎn)染研究通過以下詳述的方法確定化合物在體外調(diào)節(jié)PPAR·和PPAR·受體的效能。使用SPA技術(shù)用PPAR受體進(jìn)行DNA-依賴性結(jié)合(ABCD結(jié)合)。使用氚-標(biāo)記的PPARα和PPARγ激動(dòng)劑作為放射性配體用于得到本發(fā)明化合物的置換曲線和IC50值。在CV-1細(xì)胞中進(jìn)行共轉(zhuǎn)染測定。所述受體質(zhì)粒含有酰基輔酶A氧化酶(AOX)PPRE和螢光素酶受體cDNA的TK啟動(dòng)子上游。使用含有CMV啟動(dòng)子的質(zhì)粒組成型表達(dá)合適的PPARs和RXRα。對于PPARα和PPARβ而言，內(nèi)源性PPARγ在CV-1細(xì)胞中產(chǎn)生的干擾是一個(gè)問題。為了消除這種干擾，使用GAL4嵌合系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中由GAL4的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域置換轉(zhuǎn)染的PPAR的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域并且使用所述GAL4效應(yīng)元件以代替AOX PPRE。相對于PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑對照分子確定共轉(zhuǎn)染效能。通過計(jì)算機(jī)擬合濃度-應(yīng)答曲線或在一些情況下以單一高濃度的激動(dòng)劑(10μm)確定效能。對于使用PPARs以外的受體的結(jié)合或共轉(zhuǎn)染的研究而言，使用合適的配體、受體、報(bào)道結(jié)構(gòu)子等特別是對受體進(jìn)行類似的測定。
進(jìn)行這些研究以評估本發(fā)明化合物結(jié)合和/或激活不同核轉(zhuǎn)錄因子，特別是huPPARα(“hu”指“人”)和huPPARγ的能力。這些研究提供了關(guān)于本發(fā)明化合物的效能和選擇性的體外數(shù)據(jù)。而且，將本發(fā)明化合物的結(jié)合和共轉(zhuǎn)染數(shù)據(jù)與市售的、對huPPARα或huPPARγ起作用的化合物的相應(yīng)數(shù)據(jù)對比。
在表III中將本發(fā)明代表性化合物的結(jié)合和共轉(zhuǎn)染數(shù)據(jù)與對照化合物的相應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。
表III本發(fā)明化合物與對照化合物的結(jié)合IC50值和共轉(zhuǎn)染效能數(shù)據(jù)的比較。
HuapoAI轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)甘油三酯和膽固醇水平的評估將5-6周齡雄性、對人apoAI轉(zhuǎn)基因小鼠[C57B1/6-tgn(apoal)lrub，Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME]每5只放置在始終供給食物(Purina5001)和水的籠子(10″X 20″X 8″用白楊木片鋪墊)中。2周適應(yīng)期后，將動(dòng)物經(jīng)耳切跡以進(jìn)行個(gè)體鑒別、稱重并根據(jù)體重分組。次日早晨開始，使用20號、11/2″彎曲和一次性使用的喂飼針管(Popper&Sons)，經(jīng)口服管飼法給小鼠每日給藥共7天。用試驗(yàn)化合物(30mg/kg)、陽性對照(非諾貝特，100mg/kg)或溶媒[1％羧甲基纖維素(w/v)/0.25％吐溫80(w/v)；0.2ml/小鼠]處理。在第7天終止前，稱小鼠的體重并給藥。給藥3小時(shí)后，經(jīng)吸入異氟烷(2-4％；Abbott Laboratories，Chicago，IL)將動(dòng)物麻醉并經(jīng)心臟穿刺得到血液(0.7-1.0ml)。將全血轉(zhuǎn)移到血清分離器管(Vacutainer SST)中，在冰上冷卻并使其凝結(jié)。在4℃下離心得到血清并冷凍直至用于甘油三酯、總膽固醇、化合物水平的分析并且經(jīng)偶聯(lián)到在線的檢測系統(tǒng)中的蛋白質(zhì)快速液相層析(FPLC)，對血清脂蛋白分布進(jìn)行分析。經(jīng)斷頸將動(dòng)物處死后，摘除肝臟、心臟和附睪脂肪墊并稱重量。
給予溶媒的動(dòng)物具有的平均甘油三酯值為60-80mg/dl，給予陽性對照非諾貝特的甘油三酯值減少(33-58mg/dl，平均減少37％)。給予溶媒的動(dòng)物具有平均總血清膽固醇值為140-180mg/dl，該值經(jīng)用非諾貝特而增加(190-280mg/dl，平均升高41％)。在表IV中以mg/dl報(bào)告了接受本發(fā)明化合物動(dòng)物的甘油三酯血清值。當(dāng)進(jìn)行FPLC分析時(shí)，從溶媒處理的人apoAI轉(zhuǎn)基因小鼠收集的血清具有高密度脂蛋白膽固醇(HDLc)峰面積，該面積分布在47 v-sec到62 v-sec。非諾貝特增加HDLc的量(68-96 v-sec，平均百分?jǐn)?shù)增加48％)。如表V中所示，報(bào)告了試驗(yàn)化合物在曲線下面積的百分?jǐn)?shù)增加。表IV在接受本發(fā)明化合物的小鼠體內(nèi)甘油三酯血清水平
表V與接受溶媒的小鼠相比，接受本發(fā)明化合物的小鼠體內(nèi)HDLc血清水平的百分?jǐn)?shù)增加
對db/db小鼠體內(nèi)葡糖水平的評估將5周齡雄性糖尿病(db/db)小鼠[C57B1Ks/j-m+/+Lepr(db)，Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME]或lean littermates(db+)每6只放置在始終供給食物(Purina 5015)和水的籠子(10“X20”“X8”，用白楊木片鋪墊)中。2周適應(yīng)期后，將動(dòng)物經(jīng)耳切跡對個(gè)體鑒別、稱量體重，通過尾靜脈放血經(jīng)確定初始葡糖水平。從未禁食的動(dòng)物中通過將每一個(gè)小鼠包裹在毛巾中收集血液(100μl)，用解剖刀切除所述尾部的末端，使血液從尾部抽取進(jìn)入在工作臺邊緣上平衡的肝素化毛細(xì)管中(Fisher)。將樣本裝入帶有凝膠分離介質(zhì)(VWR)的肝素化的microtainer中并在冰上保持。在4℃下離心后得到血漿并立即測定葡糖。冷凍剩余的血漿直至試驗(yàn)完成，此時(shí)測定所有樣本中的葡糖和甘油三酯。根據(jù)初始葡糖水平和體重將動(dòng)物分組。次日早晨開始，使用20量計(jì)、1”彎曲和一次性使用喂飼針管，經(jīng)口服管飼法給小鼠每日給藥7天。用試驗(yàn)化合物(30mg/kg)、陽性對照劑(30mg/kg)或溶媒[1％羧甲基纖維素(w/v)/0.25％吐溫80(w/v)；0.3ml/小鼠]處理。在第7天，稱小鼠的體重并在給藥3小時(shí)后抽取血液(尾靜脈)。給藥第7天后的24小時(shí)(即第8天)，再抽取動(dòng)物的血液(尾靜脈)。測定連續(xù)在第0、7和8天從清醒動(dòng)物中得到樣本中的葡糖。抽出血24小時(shí)后，稱動(dòng)物的體重并給予最后一次藥。第8天給藥三小時(shí)后，經(jīng)吸入異氟烷將動(dòng)物麻醉并經(jīng)心臟穿刺得到血液(0.5-0.7ml)。將全部血液轉(zhuǎn)移到血清分離器管中，在冰上冷卻冷凍并使其凝結(jié)。在4℃下離心得到血清并冷凍直至用于對化合物水平的分析。經(jīng)斷頸將動(dòng)物處死后，摘除肝臟、心臟和附睪脂肪墊并稱重量。
給予溶媒的動(dòng)物具有的平均甘油三酯值為170-230mg/dl，給予陽性PPARγ對照組的甘油三酯值減少(70-120mg/dl，平均減少50％)。雄性db/db小鼠是高血糖的(在治療的第7天，平均葡糖680-730mg/dl)，去脂(lean)動(dòng)物具有平均葡糖水平在190-230mg/dl之間。用陽性對照劑處理顯著降低葡糖(350-550mg/dl，具有平均減少標(biāo)準(zhǔn)(normalization)的56％)。在表VI中根據(jù)葡糖正態(tài)化報(bào)告了試驗(yàn)化合物(即100％正態(tài)化應(yīng)是已處理的db/db小鼠的葡糖水平，所述水平與去脂(lean)值不同)。
使用市場上可購買得到的試劑(Sigma#315-500)，用比色法測定葡糖。根據(jù)制造商所述，由所公開的著作(McGowan，M.W.，Artiss，J.D.，Strandbergh，D.R.&Zak，B.Clin Chem，20470-5(1974)and Keston，A.用于葡糖的特殊比色法酶分析試劑。摘自ACS第129屆大會(huì)論文，31C(1956))改進(jìn)方法并根據(jù)用于每一摩爾的被分析物的摩爾量的過氧化氫的釋放，與首先由Trinder(Trinder，P.使用葡糖氧化酶與可選擇的氧受體鑒定血液中的葡糖。Ann Clin Biochem，624(1969))描述的顯色反應(yīng)物偶合。所產(chǎn)生的染料的吸光度與樣本中被分析物的存在呈線性關(guān)系。在使用96孔格式板的實(shí)驗(yàn)中，進(jìn)一步改進(jìn)了所述測定法。在重復(fù)試驗(yàn)中使用200μl試劑測定標(biāo)準(zhǔn)物(Sigma#339-11，Sigma#16-11，和Sigma#CC0534分別用于葡糖、甘油三脂和總膽固醇)，質(zhì)量對照血漿(Sigma#A2034)和樣本(2或5μl/孔)。將另外的等分試樣樣本移液至第三孔中并在200μl水中稀釋，為每個(gè)樣本提供空白對照。將該板在室溫中在培養(yǎng)板振蕩器(DPC Micormix 5)上溫育(對于葡糖、甘油三脂和總膽固醇分別為18、15和10分鐘)并在培養(yǎng)板讀出器(Wallac Victor 1420)上讀出500nm(葡糖和總膽固醇)或在540nm(甘油三脂)的吸光度。將樣本的吸光度與標(biāo)準(zhǔn)曲線(對于葡糖、甘油三脂和總膽固醇分別為100-800、10-500和100-400mg/dl)對比。對于質(zhì)量對照樣本的值而言，總是在所預(yù)期的范圍內(nèi)并且對于樣本的偏差系數(shù)低于10％。在相同的時(shí)間測定來自試驗(yàn)的所有樣本以使測定之間的變率極小化。
分離血清脂蛋白并用在線檢測系統(tǒng)對膽固醇進(jìn)行定量分析。將Superose6HR 10/30大小的排阻柱體(Amersham Pharmacia Biotech)應(yīng)用于樣本并用磷酸緩沖鹽水-EDTA以0.5ml/分鐘的速率洗脫。將膽固醇試劑(Roche Diagnostics Chol/HP 704036)以0.16ml/分鐘的速度通過T-型聯(lián)接與所述柱體流出物混合并將所述混合物通過內(nèi)徑為15m×0.5mm緊密結(jié)合的、浸入37℃水浴中的導(dǎo)管反應(yīng)器。在505nm流動(dòng)的液流中監(jiān)測在膽固醇存在下所產(chǎn)生的著色產(chǎn)物并將來自監(jiān)測器的類似電壓轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)字信號，用于收集和分析。繪制相應(yīng)于膽固醇濃度改變的電壓隨時(shí)間的變化以及使用Perkin Elmer Turbochrome軟件程序計(jì)算相應(yīng)于VLDL、LDL和HDL洗脫物的曲線下的面積。
表VIdb/db小鼠體內(nèi)葡糖百分正態(tài)化值。
同等物參考其優(yōu)選的實(shí)施方案，本文已經(jīng)特別地說明并敘述了本發(fā)明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，在不超出根據(jù)附屬權(quán)利要求的本發(fā)明范圍內(nèi)，可以在形式和細(xì)節(jié)上進(jìn)行許多改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物 和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物，其中(a)R1是未取代或取代的選自以下的基團(tuán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)-烷基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基、環(huán)烷基-C1-C4烷基或叔-丁基；(b)R2是H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或苯基；(c)N是2、3或4；(d)W是CH2、CH(OH)、C(O)或O；(e)Y是未取代或取代的噻吩-2，5-二基或亞苯基；(f)R3是C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；(g)R4是取代或未取代的苯基；(h)萘基、1，2，3，4-四氫萘基、吡啶基、喹啉基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基；和(i)R5是H、C1-C4烷基或氨基烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物包括2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。
3.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸組成。
4.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物包括3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸。
5.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物包括2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-鄰-甲苯氧基-丙酸。
6.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物包括2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-鄰-甲苯氧基-丙酸。
7.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物包括2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-鄰-甲苯氧基-丙酸。
8.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物包括3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-鄰-甲苯氧基-丙酸。
9.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物包括2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-鄰-甲苯氧基-丙酸。
10.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物包括3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(3-噻吩-3-基-苯氧基)-丙酸。
11.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物包括2-(聯(lián)苯-3-基氧基)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸乙酯。
12.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物包括2-(3-氯代-苯氧基)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸。
13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物包括2-(3-氯代-苯氧基)-2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中n是2。
15.權(quán)利要求1或2的化合物，其中W是O。
16.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中Y是亞苯基。
17.權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中R2和R3各是甲基。
18.權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物，其中R4是取代或未取代的苯基。
19.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的化合物，其中R5是H。
20.一種由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物 和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物，其中(a)R1是未取代或取代的選自以下的基團(tuán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)-烷基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基、環(huán)烷基-C1-C4烷基或叔-丁基；(b)R2是H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或苯基；(c)R5是H、C1-C4烷基或氨基烷基；(d)R6各獨(dú)立是H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；(e)R7各獨(dú)立是H、鹵代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、甲磺酰基、C3-C8環(huán)烷基、噻吩基或苯基；(f)R8各獨(dú)立是H、鹵代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、甲磺?；?、C3-C8環(huán)烷基、噻吩基、苯基或與它們連接的苯基一起形成萘基、1，2，3，4-四氫萘基、喹啉基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基；和(g)R9是C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基。
21.一種權(quán)利要求8的化合物，其中R2和R9各是甲基。
22.一種權(quán)利要求8或9的化合物，其中每個(gè)R6是H。
23.一種權(quán)利要求8、9或10的化合物，其中R5是H。
24.由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物 和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物，其中(a)R5是H、C1-C4烷基或氨基烷基；(b)R6各自獨(dú)立是H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或；(c)R7各自獨(dú)立是H、鹵代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、甲磺酰基、C3-C8環(huán)烷基、噻吩基或苯基；(d)R8各自獨(dú)立是H、鹵代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、甲磺?；?、C3-C8環(huán)烷基、噻吩基、苯基或與它們連接的苯基一起形成萘基、1，2，3，4-四氫萘基、喹啉基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基；和(e)R10是未取代或取代的選自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、環(huán)己基或1-甲基-環(huán)己基的基團(tuán)。
25.權(quán)利要求12的化合物，其中R5是H。
26.一種由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物 和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物，其中(a)R7各自獨(dú)立是H、鹵代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、甲磺酰基、C3-C8環(huán)烷基、噻吩(b)R8各自獨(dú)立是H、鹵代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、甲磺?；?、C3-C8環(huán)烷基、噻吩基、苯基或與它們連接的苯基一起形成萘基、1，2，3，4-四氫萘基、喹啉基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基。
27.權(quán)利要求14的化合物，所述化合物包括3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸。
28.權(quán)利要求15的化合物，所述化合物包括(S)-3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)--乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸。
29.一種由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物 和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物，其中(a)R7各自獨(dú)立是H、鹵代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、甲磺?；?、C3-C8環(huán)烷基、噻吩基或苯基；(b)R8各自獨(dú)立是H、鹵代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、甲磺酰基、C3-C8環(huán)烷基、噻吩基、苯基或與它們連接的苯基一起形成萘基、1，2，3，4-四氫萘基、喹啉基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基；和(c)R11是H、C1-C4烷基或鹵代基。
30.權(quán)利要求17的化合物，所述化合物包括2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸。
31.權(quán)利要求18的化合物，所述化合物包括(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基}-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸。
32.權(quán)利要求17的化合物，所述化合物包括3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-對-甲苯氧基-丙酸。
33.一種權(quán)利要求20的化合物，所述化合物包括(S)-3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-對-甲苯氧基-丙酸。
34.一種由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物 和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物，其中(a)R1是未取代或取代的選自以下的基團(tuán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)-烷基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基、環(huán)烷基-C1-C4烷基或叔-丁基；(b)R2是H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或苯基；(c)V是C、C(OH)或C(O)；(d)R3是C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；(e)R4是取代或未取代的苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、喹啉基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基；和(f)R5是H、C1-C4烷基或氨基烷基。
35.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是放射性標(biāo)記的。
36.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是氚化了的。
37.一種化合物，它是2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸。
38.一種化合物，它是3-{4-[2-(2-環(huán)己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸。
39.一種藥用組合物，該組合物包括藥學(xué)上可接受的載體和至少權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。
40.一種調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物活化受體的方法，該方法包括用至少權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物與該受體接觸的步驟。
41.權(quán)利要求26的方法，其中所述過氧化物酶體增殖物活化受體是α受體。
42.權(quán)利要求27的方法，其中所述過氧化物酶體增殖物活化受體是γ受體。
43.一種在哺乳動(dòng)物中治療糖尿病的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的至少權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物的步驟。
44.一種在哺乳動(dòng)物中預(yù)防糖尿病的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的至少權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物的步驟。
45.權(quán)利要求29或30的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
46.權(quán)利要求31的方法，其中所述化合物增強(qiáng)過氧化物酶體增殖物活化受體。
47.權(quán)利要求32的方法，其中所述過氧化物酶體增殖物活化受體是γ受體。
48.權(quán)利要求29或30的方法，其中所述化合物降低血液葡糖水平。
49.一種在哺乳動(dòng)物體內(nèi)治療心血管疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的至少權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物的步驟。
50.一種在哺乳動(dòng)物體內(nèi)預(yù)防心血管疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的至少權(quán)利要求1-22的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物的步驟。
51.權(quán)利要求35或36的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
52.權(quán)利要求37的方法，其中所述化合物增強(qiáng)過氧化物酶體增殖物活化受體。
53.權(quán)利要求38的方法，其中所述過氧化物酶體增殖物活化受體是α受體。
54.權(quán)利要求35或36的方法，其中所述化合物降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)的甘油三脂。
55.權(quán)利要求35或36的方法，其中所述化合物降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)的低密度脂蛋白。
56.權(quán)利要求35或36的方法，其中所述化合物增加哺乳動(dòng)物體內(nèi)的高密度脂蛋白。
57.一種在哺乳動(dòng)物中治療X綜合征的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的至少權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物的步驟。
58.一種在哺乳動(dòng)物體內(nèi)預(yù)防X綜合征的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的至少權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物的步驟。
59.權(quán)利要求43或44的方法，其中所述化合物增強(qiáng)過氧化物酶體增殖物活化受體。
60.權(quán)利要求45的方法，其中所述化合物降低血液葡糖水平。
61.權(quán)利要求43或44的方法，其中所述化合物降低所述哺乳動(dòng)物體內(nèi)的甘油三脂的血清濃度。
62.權(quán)利要求43或44的方法，其中所述化合物降低所述哺乳動(dòng)物體內(nèi)的低密度脂蛋白的血清濃度。
63.權(quán)利要求43或44的方法，其中所述化合物增加所述哺乳動(dòng)物體內(nèi)的高密度脂蛋白的血清濃度。
64.一種用于治療通過過氧化物酶體增殖物活化受體調(diào)節(jié)的疾病的化合物，其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物是權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物。
65.一種化合物在制備用于治療通過過氧化物酶體增殖物活化受體調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的用途，其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物是權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物。
66.權(quán)利要求1的和在任何一個(gè)本文實(shí)施例中命名的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。
67.一種用于制備權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物的方法，所述方法基本上如在本文任何一個(gè)實(shí)施例中所述。
全文摘要
由結(jié)構(gòu)式(1)代表的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中n是2、3、或4以及W是CH
文檔編號A61K31/421GK1471517SQ01817738
公開日2004年1月28日 申請日期2001年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月23日
發(fā)明者D·A·布羅克斯, A·G·戈德弗里, S·B·瓊斯, J·R·麥卡蒂, C·J·里托, L·L·小溫尼羅斯基, 徐彥平, D A 布羅克斯, 小溫尼羅斯基, 戈德弗里, 瓊斯, 里托, 麥卡蒂 申請人:伊萊利利公司