專利名稱：用于治療脂質(zhì)紊亂的丙酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新的3-(氨基-氧代(烷基、烷氧基和烷硫基)苯基)丙酸和丙烯酸衍生物、制備此類化合物的方法、它們?cè)谥委熍R床疾病，包括無(wú)論是否與胰島素抵抗有關(guān)的脂質(zhì)紊亂(異常脂血癥)和其它代謝綜合征的病癥中的用途、涉及它們治療應(yīng)用的方法和含有它們的藥用組合物。
背景技術(shù)：
包括2型糖尿病的代謝綜合征是指一組包括伴隨高胰島素血癥的胰島素抵抗、可能的2型糖尿病、高動(dòng)脈壓、中心性(內(nèi)臟)肥胖、檢測(cè)的脂蛋白水平紊亂(通常特征性表現(xiàn)為VLDL(極低密度脂蛋白)、低密度LDL微粒升高而HDL(高密度脂蛋白)濃度降低)的異常脂血癥和降低的纖維蛋白溶解的臨床表現(xiàn)。
最近的流行病學(xué)調(diào)查證明患有胰島素抵抗的個(gè)體出現(xiàn)心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的危險(xiǎn)明顯增加，特別容易罹患心肌梗塞和中風(fēng)。動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的疾病在2型糖尿病中的死亡原因高達(dá)80％。
臨床醫(yī)學(xué)上認(rèn)識(shí)到需要提高代謝綜合征患者的胰島素敏感性，從而糾正被認(rèn)為導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化加速進(jìn)展的異常脂血癥。但是，目前這一點(diǎn)仍未被普遍接受為有明確定義的藥物治療適應(yīng)癥的診斷。
以下的式C化合物的S-對(duì)映體
2-乙氧基-3[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸公開于PCT申請(qǐng)?zhí)朩O99/62872。據(jù)報(bào)道該化合物是過(guò)氧化酶體增殖激活的受體的調(diào)節(jié)劑(PPAR，PPARs的一篇綜述見T.M.Willson等，J Med Chem2000，43卷，527)并具有結(jié)合的PPARα/PPARγ激動(dòng)劑活性(Structure，2001，9卷，699，P.Cronet等)。該化合物在治療與胰島素抵抗有關(guān)的病癥中是有效的。
令人驚訝地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列的化合物是選擇性的PPARα調(diào)節(jié)劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供式I合物 和其光學(xué)異構(gòu)體和外消旋物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體、溶劑化物和其結(jié)晶體，其中A位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⑶覟?或 其中R為氫；-ORa，其中Ra為氫、烷基、芳基或烷芳基；-NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同并且Ra如上定義而Rb為氫、烷基、芳基、烷芳基、氰基、-OH、-O烷基、-O芳基、-O烷芳基、-CORc或-SO2Rd，其中Rc為氫、烷基、芳基或烷芳基而Rd為烷基、芳基或烷芳基；
R1為烷基、芳基、鏈烯基、鏈炔基或當(dāng)A為 時(shí)，R1也可為氰基；-ORe，其中Re為烷基、?；?、芳基或烷芳基；-O-[CH2]m-ORf，其中Rf為氫、烷基、?；⒎蓟蛲榉蓟鴐為1-8的整數(shù)；-OCONRaRc，其中Ra和Rc如上定義；-SRd，其中Rd如上定義；-SO2NRaRf，其中Ra和Rf如上定義；-SO2ORa，其中Ra如上定義；-COORd，其中Rd如上定義；R2為氫、鹵素、烷基、芳基或烷芳基，R3和R4相同或不同并且每個(gè)為氫、烷基、芳基或烷芳基；T為O、S或一個(gè)單鍵；n為1、2、3或4；R5和R6獨(dú)立地選自含有C、H、N、O、S、Se、P或鹵素原子的取代基，得到分子量＜650的通式I的化合物；第一個(gè)條件是當(dāng)A為CH2CH(OC2H5)COOC2H5或CH2CH(OC2H5)COOH時(shí)，T為O；n為1而R5為C2-4烷基基團(tuán)，那么R6不能為下式的基團(tuán) 其中Rx為氯、三氟甲基或三氟甲氧基，Ry為H或氟；且第二個(gè)條件是當(dāng)A為CH2CH(OC2H5)COOC2H5或CH2CH(OC2H5)COOH，T為O；n為1而R5為己基或庚基時(shí)，那么R6不能為下式的基團(tuán)Rz-(CH2)n-其中Rz為苯基、2，4-二氟苯基或環(huán)己基，而n為1或2；條件是所述式I化合物不為1(2S)-4-[2-[[2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]硫基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；2(2S)-4-[2-[丁基(1-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；3(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；4(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；5(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；6(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；7(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]乙氧基]-苯丙酸；8(2S)-4-[2-[[2-(4-溴苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；9(2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；10(2S)-4-[2-[[2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；11α-甲氧基-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；12(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(3-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；13(2S)-4-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；14(2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-α-甲基-苯丙酸；154-[2-[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；16(2S)-4-[2-[4-(4-氯苯甲?；?-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；17(2S)-4-[2-[乙基[(3-甲基苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；18(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；19(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基己基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；20(2S)-4-[2-[([1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；213-[2-[[順式-4-(1，1-二甲基乙基)環(huán)己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；22(2S)-4-[2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；23(2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；24(2S)-α-甲氧基-4-[2-[4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；25(2S)-α-甲氧基-4-[2-[[3-(甲基苯基氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；26(2S)-4-[2-(環(huán)丁基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；27(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-苯丙酸；28(2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；29(2S)-4-[2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
30(2S)-α-甲氧基-4-[2-[[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；31(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基](苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；32(2S)-4-[2-[(3，3-二苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；33(2S)-4-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環(huán)己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；34苯丙酸(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-乙酯；35(2S)-4-[2-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；36(2S)-4-[2-(3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；37(2S)-3-[2-[[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；38(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；39(2S)-4-[2-[[(4-氯苯基)苯甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；40(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；41(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；42(2S)-4-[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；43(2S)-4-[2-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；444-[2-[環(huán)己基[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-乙氧基-苯丙酸；
45(2S)-4-[2-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；46D-苯基丙氨酸N-[[4-[(2S)-2-羧基-2-甲氧基乙基]苯氧基]乙?；鵠-α-甲基酯；47(2S)-4-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；48α-甲氧基-3-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；49(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；50(2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；51(2S)-3-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環(huán)己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；52(2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；53(2S)-4-[2-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；54(2S)-4-[2-[乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；55(2S)-α-甲氧基-4-[2-[[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；56(2S)-4-[2-[(1，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；57(2S)-α-(4-氟苯氧基)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；58(2S)-4-[2-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；59(2S)-4-[2-[4-(4-氯苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
60(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；61(2S)-4-[2-[4-(4-乙?；交?-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；62(2S)-4-[2-[(3-乙氧基-3-氧代丙基)(苯基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；63(2S)-4-[2-[[順式-4-(1，1-二甲基乙基)環(huán)己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；64(2S)-α-乙基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；65(2S)-4-[2-(己基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；66(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(2-苯基乙基)(苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；或67(2S)-4-[2-[乙基[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸。
按照另一方面，本發(fā)明提供式I化合物 和其光學(xué)異構(gòu)體與外消旋物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體、溶劑化物和其結(jié)晶體，其中A位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⑶覟?或 其中
R為氫；-ORa，其中Ra為氫、烷基、芳基或烷芳基；-NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同并且Ra如上定義而Rb為氫、烷基、芳基、烷芳基、氰基、-OH、-O烷基、-O芳基、-O烷芳基、-CORc或-SO2Rd，其中Rc為氫、烷基、芳基或烷芳基而Rd為烷基、芳基或烷芳基；R1為烷基、芳基、鏈烯基、鏈炔基或當(dāng)A為 時(shí)，R1也可為氰基；-ORe，其中Re為烷基、?；⒎蓟蛲榉蓟?；-O-[CH2]m-ORf，其中Rf為氫、烷基、?；?、芳基或烷芳基而m為1-8的整數(shù)；-OCONRaRc，其中Ra和Rc如上定義；-SRd，其中Rd如上定義；-SO2NRaRf，其中Ra和Rf如上定義；-SO2ORa，其中Ra如上定義；-COORd，其中Rd如上定義；R2為氫、鹵素、烷基、芳基或烷芳基，R3和R4相同或不同并且每個(gè)為氫、烷基、芳基或烷芳基；T為O、S或一個(gè)單鍵；n為1、2、3或4；R5和R6獨(dú)立地選自含有C、H、N、O、S、Se、P或鹵素原子的取代基，得到分子量＜650的通式I的化合物；第一個(gè)條件是當(dāng)A為CH2CH(OC2H5)COOC2H5或CH2CH(OC2H5)COOH，T為O；n為1而R5為C2-4烷基基團(tuán)時(shí)，那么R6不能為下式的基因
其中Rx為氯、三氟甲基或三氟甲氧基，Ry為H或氟；且第二個(gè)條件是當(dāng)A為CH2CH(OC2H5)COOC2H5或CH2CH(OC2H5)COOH，T為O；n為1而R5為己基或庚基時(shí)，那么R6不能為下式的基團(tuán)Rz-(CH2)n-其中Rz為苯基、2，4-二氟苯基或環(huán)己基，而n為1或2；條件是所述式I化合物不為1(2S)-4-[2-[[2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]硫基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；2(2S)-4-[2-[丁基(1-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；3(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；4(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；5(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；6(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；7(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]乙氧基]-苯丙酸；8(2S)-4-[2-[[2-(4-溴苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；9(2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
10(2S)-4-[2-[[2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；11α-甲氧基-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；12(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(3-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；13(2S)-4-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；14(2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-α-甲基-苯丙酸；154-[2-[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；16(2S)-4-[2-[4-(4-氯苯甲?；?-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；17(2S)-4-[2-[乙基[(3-甲基苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；18(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；19(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基己基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；20(2S)-4-[2-[([1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；213-[2-[[順式-4-(1，1-二甲基乙基)環(huán)己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；22(2S)-4-[2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；23(2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；24(2S)-α-甲氧基-4-[2-[4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；25(2S)-α-甲氧基-4-[2-[[3-(甲基苯基氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
26(2S)-4-[2-(環(huán)丁基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；27(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-苯丙酸；28(2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；29(2S)-4-[2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；30(2S)-α-甲氧基-4-[2-[[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；31(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基](苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；32(2S)-4-[2-[(3，3-二苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；33(2S)-4-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環(huán)己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；34苯丙酸(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-乙酯；35(2S)-4-[2-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；36(2S)-4-[2-(3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；37(2S)-3-[2-[[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；38(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；39(2S)-4-[2-[[(4-氯苯基)苯甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；40(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；41(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；42(2S)-4-[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；43(2S)-4-[2-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；444-[2-[環(huán)己基[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-乙氧基-苯丙酸；45(2S)-4-[2-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；46D-苯基丙氨酸N-[[4-[(2S)-2-羧基-2-甲氧基乙基]苯氧基]乙?；?α-甲基酯；47(2S)-4-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；48α-甲氧基-3-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；49(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；50(2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；51(2S)-3-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環(huán)己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；52(2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；53(2S)-4-[2-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；54(2S)-4-[2-[乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；55(2S)-α-甲氧基-4-[2-[[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；56(2S)-4-[2-[(1，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
57(2S)-α-(4-氟苯氧基)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；58(2S)-4-[2-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；59(2S)-4-[2-[4-(4-氯苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；60(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；61(2S)-4-[2-[4-(4-乙?；交?-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；62(2S)-4-[2-[(3-乙氧基-3-氧代丙基)(苯基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；63(2S)-4-[2-[[順式-4-(1，1-二甲基乙基)環(huán)己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；64(2S)-α-乙基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；65(2S)-4-[2-(己基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；66(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(2-苯基乙基)(苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；67(2S)-4-[2-[乙基[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；68丙酸[[4-[2-氧代-2-[[苯基[2-(1-哌啶基)苯基]甲基]氨基]乙基]苯基]甲基]-二乙基酯；69苯丙酸4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙基]-α，α-二甲基-乙基酯；70丁酸2-[[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]亞甲基]-3-氧代-甲基酯；71苯丙酸4-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基]-α-苯基-乙基酯；72苯丙酸4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙基]-α，α-二甲基-乙基酯；
73苯丙酸4-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基氨基]-4-羥基苯基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-(甲硫基)-乙基酯；74[[4-[2-氧代-2-[[苯基[2-(1-哌啶基)苯基]甲基]氨基乙基]苯基]甲基]-苯丙酸；75甘氨酸N-[3-[4-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基]苯基]-1-氧代-2-苯基丙基]-甲基酯；764-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基]-α-苯基-苯丙酸；77N-[3-[4-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基]苯基]-1-氧代-2-苯基丙基]-甘氨酸；或784-[3-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-3-氧代丙基]-α-苯基-苯丙酸。
詳細(xì)地說(shuō)，R5和R6獨(dú)立地選自含有C、H、N、O、S或鹵素原子的取代基，得到分子量＜650的通式I的化合物。作為備選，R5和R6獨(dú)立地選自含有C、N、O、S、Se、P或鹵素原子的取代基。按照本發(fā)明的一個(gè)方面，當(dāng)R5和R6的任何一個(gè)為氫時(shí)，則另一個(gè)不為烷基。
詳細(xì)地說(shuō)，R5和R6獨(dú)立為氫、C1-13烷基、C2-10鏈烯基或C2-10炔基，每個(gè)基團(tuán)任選被以下一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基所取代C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、C3-8環(huán)烷氧基、C3-8環(huán)烯基氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基、雜芳基氧基、C3-8環(huán)烷基C1-8烷氧基、芳基C1-8烷氧基、雜環(huán)基C1-8烷氧基或雜芳基C1-8烷氧基、氟或羥基，并且其中每個(gè)取代基在碳上可任選被以下一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基所取代C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基(任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、鹵素、羥基、硝基或氰基所取代)、芳基(任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、鹵素、羥基、硝基或氰基所取代)、雜環(huán)基(在任何氮上任選被C1-6烷基所取代)、雜芳基(任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、鹵素、羥基、硝基或氰基所取代)、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、C3-8環(huán)烷氧基、C3-8環(huán)烷基C1-8烷氧基、芳氧基(任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、鹵素、羥基、硝基或氰基所取代)、芳基C1-8烷氧基(其中所述芳基部分任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、鹵素、羥基、硝基或氰基所取代)、鹵素、氨基、硝基、羥基、甲基磺?；?、甲基磺?；趸⑶杌騺喖谆趸?，或R5和R6獨(dú)立為C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基，或雜芳基，其中每一個(gè)基團(tuán)任選被以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C1-8烷基、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、鹵素、羥基、硝基或氰基)、芳基(任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、鹵素、羥基、硝基或氰基所取代)；或R5和R6與它們連接的氮原子一起形成單一的或稠合的雜環(huán)體系。
詳細(xì)地說(shuō)，A為CH2CH(ORt)COORm，其中Rt為C1-4烷基而Rm為H或C1-4烷基。
一組優(yōu)選的化合物為式Ia代表的化合物和它們的光學(xué)異構(gòu)體和外消旋物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體、溶劑化物和其結(jié)晶體， 其中T為O，或一個(gè)單鍵；n為1或2；R5和R6獨(dú)立地選自C1-10烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷氧基所取代)、C5-7環(huán)烷基C1-4烷基(任選被氰基取代)、芐基或苯乙基(每個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)所取代鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、亞甲基二氧基、苯基、芐氧基、甲磺?；趸?、吲哚基甲基或噻吩基甲基。
在優(yōu)選的式I和式Ia化合物中，R5為C1-10烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷氧基所取代)而R6為任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)所取代的芐基鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、亞甲基二氧基、苯基、芐氧基、甲磺?；趸?。
作為備選。n為2、3或4。
在其它優(yōu)選組的式I和式Ia化合物中，R5和R6獨(dú)立為任選被以下一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的芐基鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、亞甲基二氧基、苯基、芐氧基或甲磺?；趸?。
R3和R4可以相同或不同并且每個(gè)為烷基、芳基或烷基芳基。作為備選，R3和R4為氫。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，R2為氫或氟。
一種式VI化合物 其中R5、R6和n如前述任何一項(xiàng)要求所定義并且X為離去基團(tuán)，如鹵化物、OSO2CH3、甲苯磺酰氧基(Otosyl)、ONosyl、OSO2CF3、OC(O)OR、OP(O)(OR)2，或OSO2OR，特別是氯或溴。式VI在制備式I的過(guò)程中用作中間體。
關(guān)于基團(tuán)A，以下的定義將適用于說(shuō)明書和所附的權(quán)利要求書全文。
除非另外說(shuō)明或指出，術(shù)語(yǔ)“烷基”表示具有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的、取代的或未取代的烷基基團(tuán)或?yàn)榫哂?到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。所述術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示具有1到3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的、取代的或未取代的烷基基團(tuán)或?yàn)榫哂?個(gè)碳原子的環(huán)烷基。所述烷基和低級(jí)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和直鏈或支鏈的戊基和己基以及環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
除非另外說(shuō)明或指出，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”表示O-烷基，其中烷基如上定義。
除非另外說(shuō)明或指出，術(shù)語(yǔ)“鹵素”將意指氟、氯、溴或碘。
除非另外說(shuō)明或指出，術(shù)語(yǔ)“芳基”表示取代的或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或這些基團(tuán)的稠合環(huán)體系，如萘基。
除非另外說(shuō)明或指出，術(shù)語(yǔ)“取代的”表示如上定義的烷基或芳基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)如下的基團(tuán)所取代烷基、烷氧基、鹵素、氨基、硫羥基、硝基、羥基、?；?、芳基或氰基。
除非另外說(shuō)明或指出，術(shù)語(yǔ)“烷基芳基”表示 其中n為一個(gè)1到6的整數(shù)而Rr和Ri相同或不同并且每個(gè)為氫或如上定義的烷基或芳基基團(tuán)。
除非另外說(shuō)明或指出，術(shù)語(yǔ)“酰基”表示如下的基團(tuán) 其中Rj為氫、如上定義的烷基、烷氧基、芳基和烷基芳基。
除非另外說(shuō)明或指出，術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”和“炔基”表示具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵并具有最多6個(gè)碳原子，優(yōu)選3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的、取代的或未取代的不飽和烴基團(tuán)。
除非另外說(shuō)明或指出，術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”(Rp)表示如由Greene和Wuts在標(biāo)準(zhǔn)教科書“Protecting，oups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))”，第二版(1991)，所述的保護(hù)基團(tuán)。所述保護(hù)基團(tuán)也可為聚合樹脂如Wang樹脂或2-氯三苯甲基氯化物樹脂。
對(duì)于不同于A的基團(tuán)適用以下定義。
“環(huán)烷基”意指從3個(gè)碳原子至最多達(dá)10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)體系。
“芳基”意指最多達(dá)14個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)體系。
“雜環(huán)基”意指最多達(dá)14個(gè)碳原子、含有至少一個(gè)雜原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)體系。
“雜芳基”意指最多達(dá)14個(gè)碳原子、含有至少一個(gè)雜原子的芳族單環(huán)或多環(huán)體系。
當(dāng)在本說(shuō)明書中使用時(shí)，所述術(shù)語(yǔ)“藥物前體”包括可在哺乳動(dòng)物，特別是人體中轉(zhuǎn)化為羧酸基團(tuán)的所述羧酸基團(tuán)的衍生物或其鹽或它們的共軛物。應(yīng)該理解，同時(shí)不受理論束縛，相信大多數(shù)與藥物前體有關(guān)的活性是來(lái)自于所述藥物前體轉(zhuǎn)化的式I化合物的活性?？赏ㄟ^(guò)在本領(lǐng)域某些技術(shù)人員的能力內(nèi)的常規(guī)方法制備藥物前體。羧基的各種藥物前體在本領(lǐng)域是已知的。此類藥物前體衍生物的實(shí)例見a)H.Bundgaard編輯的Design of Prodrugs，(Elsevier，1985)和K.Widder等編輯的Methods in Enzymology 42309-396(Academic Press，1985)；b)Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯的A Textbook of DrugDesign and Development，H.Bundgaard編輯的第5章“Design andApplication of Prodrugs”，113-191頁(yè)(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，81-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Joumal of Pharmaceutical Sciences，77285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32692(1984)。
以上文獻(xiàn)a到e通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
在體內(nèi)可裂解的酯剛好是所述母體分子的一種藥物前體類型。例如，含有羧基基團(tuán)的式I化合物的一種在體內(nèi)可水解(或裂解)的酯是藥學(xué)上可接受的酯，其在人或動(dòng)物的體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸。對(duì)羧基而言，適宜的藥學(xué)上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；C1-6烷?；趸谆?，例如新戊酰基氧基甲基；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8環(huán)烷氧乙基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基；1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基(1，3-dioxolen-2-onyl)甲基酯，例如5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基；并且可在本發(fā)明化合物中的任何羧基基團(tuán)上形成所述酯。
本發(fā)明的具體化合物為如下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽1(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(辛基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸2(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(壬基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸3(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(4-乙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸4(2S)-3-(4-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸5(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸6(2S)-3-(4-{2-[(2，3-二甲氧基芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸7(2S)-3-(4-{2-[丁基(2，3-二甲氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸8(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸9(2S)-3-(4-{2-[(環(huán)己基甲基)(2，4-氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸10(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[乙基(2-氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
11(2S)-3-(4-{2-[[4-(芐氧基)芐基(丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸12(2S)-3-(4-{2-[雙(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸13(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸14(2S)-3-[4-(2-{(4-氯芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸15(2S)-3-[4-(2-{雙[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸16(2S)-3-(4-{2-[芐基(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸和17(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸18(2S)-3-(4-{2-[芐基(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸19(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(3-乙氧基丙基)(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸20(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸21(2S)-3-(4-{2-[(2-氯芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸22(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[庚基(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸23(2S)-3-(4-{2-[[(4-氰基環(huán)己基)甲基](4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸24(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-異丙基芐基)(2-甲氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
25(2S)-3-(4-{2-[(2-氯芐基)(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸26(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(2，3-二甲氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸27(2S)-3-(4-{2-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)(4-乙氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸28(2S)-3-(4-{2-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)(3-溴芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸29(2S)-3-[4-(2-{(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)[3-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸30(2S)-3-(4-{2-[(3，5-二甲氧基芐基)(4-乙氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸31(2S)-3-(4-{2-[(3-氯-4-氟芐基)(4-乙氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸32(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙氧基芐基)(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸33(2S)-3-(4-{2-[芐基(異丙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸34(2S)-3-{4-[2-(二芐基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸35(2S)-3-(4-{2-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸36(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸37(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸38(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙基芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸39(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸40(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[庚基(4-異丁基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸41(2S)-3-(4-{2-[芐基(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸42(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸43(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸44(2S)-3-(4-{2-[(4-溴芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸45(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-乙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸46(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-叔丁基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸47(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-異丁基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸48(2S)-3-(4-{2-[芐基(丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸49(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸50(2S)-3-(4-{2-[(4-溴芐基)(丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸51(2S)-3-(4-{2-[丁基(2，4-二氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸52(2S)-3-[4-(2-{(4-氯芐基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸53(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-乙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸54(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-異丁基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸55(2S)-3-(4-{2-[芐基(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸56(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸57(2S)-3-(4-{2-[(4-溴芐基)(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸58(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(2，4-二氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸59(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{(4-甲基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸60(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{(4-甲基芐基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸61(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙基芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸62(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸63(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-異丁基芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸64(2S)-3-(4-{2-[芐基(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸65(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-氟芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸66(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸67(2S)-3-(4-{2-[(4-溴芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸68(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸在本說(shuō)明書中，措詞“藥學(xué)上可接受的鹽”打算用于定義而不是限制于與堿所成的鹽。
也將理解本發(fā)明的某些化合物可存在溶劑化的和未溶劑化的形式。必須理解本發(fā)明包括所有此類溶劑化形式。本發(fā)明的某些化合物可存在互變異構(gòu)體。必須理解本發(fā)明包括所有的互變異構(gòu)體。
制備方法可按照以下所述制備本發(fā)明的化合物。可是，本發(fā)明并不限于這些方法。對(duì)于結(jié)構(gòu)上有關(guān)的化合物也可按照先有技術(shù)所述制備所述化合物?？砂凑諛?biāo)準(zhǔn)程序或按照試驗(yàn)部分所述進(jìn)行該反應(yīng)。
可通過(guò)式II化合物與一種去保護(hù)試劑的反應(yīng)制備式I化合物 在式II中A位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⑶覟?或 其中R1、R2、R3和R4如前定義而R為-ORp，其中Rp為羧基的羥基基團(tuán)的一個(gè)保護(hù)基團(tuán)，如在標(biāo)準(zhǔn)教科書“Protecting groups in OrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))”，2nd Edition(1991)by Greene andWuts中所述的保護(hù)基團(tuán)。所述保護(hù)基團(tuán)也可為一種樹脂，如Wang樹脂或2-氯三苯甲游基氯化物樹脂。可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的技術(shù)移去保護(hù)基團(tuán)。一個(gè)這樣的保護(hù)基團(tuán)中ORp為C1-6烷氧基基團(tuán)或芳基烷氧基基團(tuán)如芐氧基，因此CORp為一種酯。在0-100℃的溫度范圍內(nèi)，此類酯可與一種去保護(hù)劑反應(yīng)，如與水解劑反應(yīng)，例如在THF和水的混合物中的氫氧化鋰，得到式I化合物。
在惰性溶劑，如二氯甲烷中、在偶合試劑如碳化二亞胺，如1-(3-二甲基氨基丙級(jí))-3-乙基碳化二亞胺或草酰氯的存在下、任選在堿，特別是二異丙基乙胺的存在下，并且任選在一種催化劑，例如一種堿性催化劑，如4-二甲基氨基吡啶的存在下，在-25℃到150℃的溫度范圍內(nèi)，通過(guò)其中A、T和n如前定義的式III化合物與其中R5和R6如前定義的式IV化合物反應(yīng)可制備式II化合物。
式III和IV化合物可通過(guò)在實(shí)施例中所描述的方法進(jìn)行制備或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的類似方法進(jìn)行制備。
在惰性溶劑，如乙腈、甲基異丁基酮、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、甲苯/水、乙醇或乙酸異丙酯中、在堿如碳酸鉀、氫氧化鈉或三乙基胺的存在下，在-25℃到150℃的溫度范圍內(nèi)，可通過(guò)其中A如前定義的式V化合物與其中R5和R6如前定義而X為一個(gè)離去基團(tuán)的式VI化合物反應(yīng)制備式II化合物。
在式VI中，所述離去基團(tuán)X有例如鹵化物、OSO2CH3、OTosyl、ONosyl、OSO2CF3、OC(O)OR、OP(O)(OR)2，或OSO2OR，特別是氯或溴?？扇芜x使用催化劑例如碘化物或季胺鹽，具體地講為碘化鈉或四正丁基銨的碘化物、溴化物、乙酸鹽或硫酸氫鹽。
式V和式VI化合物可通過(guò)在實(shí)施例中所描述的方法進(jìn)行制備或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的類似方法進(jìn)行制備。
式VI化合物可為1 2-氯-N-(2，4-二氟芐基)-N-辛基乙酰胺2 2-氯-N-(2，4-二氟芐基)-N-壬基乙酰胺3 2-氯-N-(2，4-二氟芐基)-N-(4-乙基芐基)乙酰胺4 2-氯-N-(2，4-二氟芐基)-N-甲基乙酰胺5 2-氯-N-庚基-N-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]乙酰胺6 2-氯-N-(2，3-甲氧基芐基)-N-庚基乙酰胺7 N-丁基-2-氯-N-(2，3-二甲氧基芐基)乙酰胺8 2-氯-N-(4-氯芐基)-N-(4-異丙基芐基)乙酰胺9 2-氯-N-(環(huán)己基甲基)-N-(2，4-二氟芐基)乙酰胺10 2-氯-N-乙基-N-(2-氟芐基)乙酰胺11 N-[4-(芐氧基)芐基]-N-丁基-2-氯乙酰胺12 2-氯-N-己基-N-(2-苯基乙基)乙酰胺13 2-氯-N，N-雙(4-氯芐基)乙酰胺
14 N-(4-叔丁基芐基)-2-氯-N-(4-氯芐基)乙酰胺15 2-氯-N-(4-氯芐基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]乙酰胺16 2-氯-N，N-雙[4-(三氟甲基)芐基]乙酰胺17 N-芐基-2-氯-N-乙基乙酰胺18 N-(4-叔丁基芐基)-2-氯-N-乙基乙酰胺19 2-氯-N-乙基-N-[4-(三氟甲基)芐基]乙酰胺20 2-氯-N-(4-環(huán)己基丁基)-N-(2，4-二氟芐基)乙酰胺21 N-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)-2-氯-N-(2，4-二氟芐基)乙酰胺22 2-氯-N-(4-氯芐基)-N-(2-甲氧基芐基)乙酰胺23 4-{[丁基(氯乙酰基)氨基]甲基}苯基甲磺酸酯在式I化合物的制備中，式II、III、IV、V和VI化合物是有用的中間體。在此要求式II、III、V和VI化合物作為本發(fā)明的另一方面。優(yōu)選式II、III和V化合物的S-對(duì)映體。采用常規(guī)的技術(shù)可將本發(fā)明化合物從它們的反應(yīng)混合物中分離出來(lái)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在可選擇的情況下和在某些情況下，為了獲得本發(fā)明的化合物，此前所述的各方法步驟可按照不同的順序進(jìn)行，并且/或者所述各反應(yīng)可在整個(gè)路線的不同階段進(jìn)行(即化學(xué)轉(zhuǎn)移可根據(jù)不同的那些與此前特定的反應(yīng)有關(guān)的中間體進(jìn)行)。
術(shù)語(yǔ)“惰性溶劑”在某種意義上講指不與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)的溶劑，所述反應(yīng)不利于所需產(chǎn)物的產(chǎn)生。
藥物制劑本發(fā)明的化合物將以藥物制劑的形式通過(guò)口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下，或其它可注射的方法給藥、經(jīng)口腔、直腸、陰道、透皮和/或鼻途徑和/或經(jīng)吸入給藥，所述藥物制劑以藥學(xué)上可接受的劑型含有以游離酸或以藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿的加成鹽存在的所述的活性成分。根據(jù)所治療的患者和疾病以及給藥途徑，可以按照不同的劑量給與所述組合物。
在人類的治療中本發(fā)明化合物的適宜的日劑量大約為0.0001-100mg/kg體重，優(yōu)選0.001-10mg/kg體重。
口服制劑特別優(yōu)選片劑或膠囊劑，可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法進(jìn)行配制以便提供在0.5mg到500mg劑量范圍內(nèi)的所述活性化合物，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
按照本發(fā)明的另一方面，因此提供一種藥物制劑，它包含與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑和/或載體混合的本發(fā)明的任何化合物，或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
藥理性質(zhì)本發(fā)明化合物用于預(yù)防和/或治療與固有的或誘發(fā)的對(duì)胰島素敏感性下降(胰島素抵抗)和與代謝紊亂(也稱為代謝綜合征)有關(guān)的臨床疾病。這些臨床疾病包括，但不限于，全身性肥胖、腹部肥胖、高動(dòng)脈壓、高胰島素血癥、高血糖癥、2型糖尿病和以胰島素抵抗為特征的異常脂血癥。這種異常脂血癥，也稱為致動(dòng)脈粥樣化的B表型脂蛋白譜，其特征為中度升高的非酯化脂肪酸、升高的極低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯微粒、高Apo B水平、與低apo AI微粒水平有關(guān)的低高密度脂蛋白(HDL)水平和在小的、密集的、低密度脂蛋白(LDL)微粒出現(xiàn)的高Apo B水平。
預(yù)期本發(fā)明化合物用于治療伴發(fā)或并發(fā)的高脂血癥或不同程度的高甘油三酯血癥和餐后異常脂血癥伴或不伴其它代謝綜合征表現(xiàn)的患者。
由于本發(fā)明化合物具有抗異常脂血癥及抗炎的特性，因此預(yù)期它們可降低與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的心血管發(fā)病率和死亡率。心血管疾病包括導(dǎo)致心肌梗塞、充血性心衰、腦血管疾病和下肢外周動(dòng)脈供血不足的多種內(nèi)臟器官的大血管病變。因?yàn)槭絀化合物具有胰島素致敏效應(yīng)，所以預(yù)期還可預(yù)防或延緩代謝綜合征和妊娠糖尿病發(fā)展為2型糖尿病。從而預(yù)期延緩與糖尿病中慢性高血糖癥有關(guān)的長(zhǎng)期并發(fā)癥例如導(dǎo)致腎病、視網(wǎng)膜損害和下肢外周血管疾病的微血管病變的發(fā)展。而且該化合物可用于治療無(wú)論是否與胰島素抵抗有關(guān)的心血管系統(tǒng)以外的不同疾病，例如多囊卵巢綜合征、肥胖、癌癥和炎性疾病，包括神經(jīng)變性疾病例如輕度認(rèn)知缺損、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和多發(fā)性硬化癥。
預(yù)期本發(fā)明化合物可用于控制2型糖尿病患者的血糖水平。
本發(fā)明提供治療或預(yù)防異常脂血癥、胰島素抵抗綜合征和/或代謝紊亂(如上文定義)的方法，包括將式I化合物給藥于有此需要的哺乳動(dòng)物(尤其是人)。
本發(fā)明提供治療或預(yù)防2型糖尿病的方法，包括將有效量的式I化合物給藥于有此需要的哺乳動(dòng)物(尤其是人)。
本發(fā)明另一方面提供式I化合物作為藥物的用途。
本發(fā)明另一方面提供式I化合物在制備治療胰島素抵抗和/或代謝紊亂的藥物中的用途。
聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可與另一種用于治療與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)的疾病例如高血壓、高脂血癥、異常脂血癥、糖尿病和肥胖的治療藥物聯(lián)合使用。本發(fā)明化合物可與另一種降低LDL∶HDL比值的藥物或降低循環(huán)中LDL-膽固醇水平的藥物聯(lián)合使用。在糖尿病患者中，本發(fā)明化合物還可與用于治療微血管病變相關(guān)的并發(fā)癥的治療藥物聯(lián)合使用。
本發(fā)明化合物可與治療代謝綜合征或2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的其它治療同時(shí)使用，包括雙胍類藥物(例如二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍)、胰島素(合成胰島素類似物，胰島淀粉樣多肽)和口服抗高血糖藥(這些分為膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和α-糖苷酶抑制劑)。α-糖苷酶抑制劑的實(shí)例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑的實(shí)例是瑞格列奈或那格列奈。
在本發(fā)明的另一方面，式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或藥物前體可與另外的PPAR調(diào)節(jié)劑一起給藥。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不限于PPARα和/或γ和/或δ激動(dòng)劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或藥物前體。適宜的PPARα和/或γ激動(dòng)劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或藥物前體在本領(lǐng)域是眾所周知的。這些藥物包括描述于以下文獻(xiàn)的化合物WO 1/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、J Med Chem，1996，39，665、Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(特別是描述于列于634頁(yè)的專利申請(qǐng)中的化合物)和J Med Chem，2000，43，527，這些文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。詳細(xì)地說(shuō)PPARα和/或γ激動(dòng)劑指BMS 298585，氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特、吉非羅齊和環(huán)丙貝特；GW 9578、匹格列酮、羅格列酮、利格列酮、巴格列酮、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW0207、L-796449、L-165041和GW 2433。詳細(xì)地說(shuō)PPARα和/或γ激動(dòng)劑指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸?苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽。
此外本發(fā)明化合物可用于與磺酰脲類聯(lián)合使用，例如格列美脲、格列本脲(優(yōu)降糖)、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、格列布唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、妥噻磺脲(tolcylamide)和妥拉磺脲。優(yōu)選磺酰脲類是格列美脲或格列本脲(優(yōu)降糖)。更優(yōu)選磺酰脲類是格列美脲。因此本發(fā)明包括與本發(fā)明的化合物一起給與一種、兩種或多種此段描述的現(xiàn)存的治療劑。治療2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的其它現(xiàn)有療法的劑量是那些本領(lǐng)域已知并經(jīng)職能部門例如FDA批準(zhǔn)使用的劑量，并且可在FDA出版的橙皮書中查找。或者聯(lián)合用藥有益的結(jié)果是可用較小的劑量。本發(fā)明還包括將本發(fā)明化合物與降膽固醇劑聯(lián)合使用。在本申請(qǐng)書中引用的降膽固醇劑包括但不限于HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶)抑制劑。合適的HMG-CoA還原酶抑制劑是選自以下的他汀阿托伐他汀、柏伐他汀、西伐他汀、達(dá)伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、尼可他汀、尼伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽(尤其是鈉或鈣)，或其溶劑化物，或這樣的鹽的溶劑化物。特別的他汀是阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物。更特別的他汀是阿托伐他汀鈣鹽。但是，特別優(yōu)選的他汀是化學(xué)名為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯醇酸[也稱為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰基)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯醇酸]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或這樣的鹽的溶劑化物?；衔?E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基-(甲磺?；?-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯醇酸及其鈣鹽和鈉鹽公開在歐洲專利申請(qǐng)，公開號(hào)EP-A-0521471和生物有機(jī)與藥物化學(xué)，(1997)，5(2)，437-444中?，F(xiàn)在已知后一種他汀通用名為羅蘇伐他汀。
在本申請(qǐng)書中，術(shù)語(yǔ)“降膽固醇劑”還包括HMG-CoA還原酶無(wú)論是否有活性的化學(xué)變型，例如酯類、前體藥物及代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明還包括將本發(fā)明化合物與膽汁酸螯合劑例如考來(lái)替泊或考來(lái)烯胺或考來(lái)膠聯(lián)合使用。
本發(fā)明還包括將本發(fā)明化合物與回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)抑制劑(IBAT抑制劑)聯(lián)合使用。
合適的具有IBAT抑制活性的化合物已被描述，見例如在WO93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07449、WO 98/03818、WO98/38182、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO00/61568、WO 00/62810、WO 01/68906、DE 19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO01/68906、WO 01/66533、WO 02/32428、WO 02/50051、EP 864582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595和EP624596中描述的化合物，并且這些專利申請(qǐng)書的內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
適宜用于本發(fā)明的IBAT抑制劑的詳細(xì)類別為苯并硫雜卓(benzothiepines)，和描述于WO 00/01687、WO 96/08484和WO 97/33882的權(quán)利要求的化合物，特別是權(quán)利要求1，它們通過(guò)引用結(jié)合到本文中。IBAT抑制劑的其它適宜類別為1，2-苯并硫氮雜卓(benzothiazepines)、1，4-苯并硫氮雜卓和1，5-苯并硫氮雜卓。IBAT抑制劑的另外的適宜類別為1，2，5-苯并硫雜二氮雜卓(beBzo硫雜二氮雜卓s)。
一個(gè)擁有IBAT抑制活性的特別適宜的化合物為(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜卓-8-基β-D-吡喃型葡萄糖基糖醛酸(EP 864582)。其它適宜的IBAT抑制包括以下化合物之一以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或藥物前體適合用于本發(fā)明的特殊類型IBAT抑制劑是苯并噻(benzothiepines)和在WO 00/01687、WO 96/08484及WO 97/33882的權(quán)利要求尤其是權(quán)利要求1中描述的化合物，其通過(guò)引用結(jié)合到本文中。其它合適類型的IBAT抑制劑是1，2-苯并硫氮雜(benzothiepines)、1，4-苯并硫氮雜和1，5-苯并硫氮雜。更合適的一類IBAT抑制劑是1，2，5-苯并硫雜二氮雜。
一種具有IBAT抑制活性的特別合適的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜-8-基β-D-吡喃葡萄糖醛酸(glucopyranosiduronic acid)(EP 864582)。其它合適的IBAT抑制劑包括以下之一
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨甲酰基]甲基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺乙基(sulphoethyl)氨甲?；鵠甲基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′[N′-(2-磺乙基)氨甲?；鵠甲基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧戊基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺乙基)氨甲?；鵠-2-氟芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?br> 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨甲酰基]-2-羥乙基}氨甲?；?芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羥基)(甲基)磷?；鵠乙基}氨甲酰基)芐基]氨甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷?；鵠乙基}氨甲酰基)-4-羥芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羥基)磷?；鵠乙基}氨甲?；?-4-羥芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亞磺?；?1-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丁基)氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3--二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?br> 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羥基-1-羧乙基)氨甲?；鵠丙基}氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥苯基)丙-2-基]氨甲酰基}-4-羥芐基)氨甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；和1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。换蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物按照本發(fā)明的另一方面，提供一種聯(lián)合治療法，包括給予需要這樣的治療處理的溫血?jiǎng)游锶缛巳芜x與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起的有效量的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或藥物前體，并與選自以下的一種或多種藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物任選以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起同時(shí)、先后或分開給藥
CETP(膽甾醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如那些在WO 00/38725第7頁(yè)22行-第10頁(yè)17行提到和描述的，其通過(guò)引用結(jié)合到本文中；膽固醇吸收拮抗劑，例如氮雜環(huán)丁烷酮(azetidinones)如SCH 58235和那些在US 5,767,115中描述的，其通過(guò)引用結(jié)合到本文中；MTP(微粒轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑例如那些在Science，282，751-754頁(yè)(1998)中描述的，其通過(guò)引用結(jié)合到本文中；煙酸衍生物，包括緩釋和組合產(chǎn)物，例如煙酸(尼亞新)、阿昔莫司和戊四煙酯；植物甾醇化合物，例如甾烷醇；丙丁酚；ω-3脂肪酸，例如OmacorTM；減肥化合物，例如奧利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629)；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻滯劑、α腎上腺素能阻滯劑、β腎上腺素能阻滯劑例如美托洛爾、混合的α/β腎上腺素能阻滯劑、腎上腺素興奮劑、鈣通道阻滯劑、AT-1阻滯劑、排尿鈉劑(saluretic)、利尿劑或血管舒張劑；CB1拮抗劑或反激動(dòng)劑，例如在WO 01/70700和EP 65635中描述的；阿司匹林；黑色素濃縮激素(MCH)拮抗劑；PDK抑制劑；或核受體調(diào)節(jié)劑，例如LXR、FXR、RXR和RORα。
可與式I化合物聯(lián)合使用的具體的ACE抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物(包括活性代謝物)包括但不限于以下化合物阿拉普利、阿奇普利、莫維普利鈣、安可維尼(ancovenin)、貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普利拉、苯甲酰卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、西那諾普利(ceranopril)、西羅普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、恩那普利(enapril)、表卡托普利(epicaptopril)、福西米噻(foroxymithine)、福芬普利(fosfenopril)、福森普利(fosenopril)、福森普利鈉(fosenopril sodium)、福辛普利、福辛普利鈉、福辛普利拉、福辛普利酸、格萊普利(glycopril)、血衍嗎啡-4、伊屈普利、咪噠普利、吲哚普利、吲哚普利拉、賴苯普利、賴諾普利、lyciumin A、lyciumin B、米薩普利(mixanpril)、莫昔普利、莫昔普利拉、莫維普利、muracein A、muracein B、muracein C、噴托普利、培哚普利、培哚普利拉、匹瓦普利、匹伏普利、喹那普利、鹽酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、匹羅普利、鹽酸匹羅普利、替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、群多普利拉、烏替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。優(yōu)選的用于本發(fā)明的ACE抑制劑是雷米普利、雷米普利拉、賴諾普利、依那普利和依那普利拉。更優(yōu)選的用于本發(fā)明的ACE抑制劑是雷米普利和雷米普利拉。血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物包括但不限于化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普羅沙坦。特別優(yōu)選的用于本發(fā)明的血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此在本發(fā)明的另外一方面，提供在需要這樣治療的溫血?jiǎng)游?例如人)中治療2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的方法，該方法包括將有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或藥物前體和一種有效量的在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物同時(shí)、先后或分開給予所述動(dòng)物。
因此在本發(fā)明的另外一方面，提供在需要這樣治療的溫血?jiǎng)游?例如人)中治療高脂血癥的方法，該方法包括將有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或藥物前體和一種有效量的在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物同時(shí)、先后或分開給予所述動(dòng)物。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面，提供一種藥用組合物，該藥用組合物包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或藥物前體，以及在本聯(lián)合部分描述的其它化合物之一或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或藥物前體。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面，提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或藥物前體和一種在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物的藥劑盒。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面提供藥劑盒，它包含a)在第一單位劑型中的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或藥物前體；b)在第二單位劑型中的在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物；和c)含有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供了藥劑盒，所述藥劑盒含有a)第一單位劑型中包含的與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前體藥物；b)第二單位劑型中包含的在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物；和c)包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或藥物前體和一種在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物在用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的代謝綜合征或2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的藥物制備中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或藥物前體和一種在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物在用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的高脂血癥的藥物制備中的用途。
據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面，提供給藥于需要這樣的治療處理的溫血?jiǎng)游?例如人)的聯(lián)合治療，包括將有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或藥物前體(任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起)和一種有效量的在本文聯(lián)合治療部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物(任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起)同時(shí)、先后或分開給藥。
實(shí)施例在Varian Mercury 300或Varian UNITY+400、500或600光譜儀上測(cè)量1H NMR和13C NMR，操作的1H頻率各自為300、400、500和600MHz，13C頻率各自為75，100，125和150MHz。在δ刻度盤上進(jìn)行測(cè)量。
如果沒有另外指明，以溶劑為內(nèi)標(biāo)物所給的化學(xué)位移是ppm。
縮寫DMSO二甲基亞楓THF 四氫呋喃Pd/C 碳鈀DMAP二甲氨基吡啶
t三重峰s單峰d雙峰q四重峰m多重峰bs 寬單峰dm 雙重多峰bt 寬三重峰dd 兩個(gè)雙重峰實(shí)施例1(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(辛基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基-丙酸(i)N-(2，4-二氟芐基)辛酰胺向2，4-二氟芐基胺(0.43g，3.0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入辛酸(0.43g，3.0mmol)和DMAP(0.37g，3.0mmol)，隨后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.60g，3.1mmol)并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用二氯甲烷(100ml)稀釋所產(chǎn)生的溶液并用5％HCl(3×75ml)、NaHCO3水溶液(75ml)和鹽水(75ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。在真空下濃縮，得到0.78g(96％)的油狀物，經(jīng)靜置固化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.81-0.90(m，3H)，1.18-1.33(m，8H)，1.54-1.66(m，2H)，2.12-2.21(m，2H)，4.42(d，2H)，5.82(bs，1H)，6.73-6.87(m，2H)，7.32(m，1H).
(ii)N-(2，4-二氟芐基)-N-辛基胺鹽酸鹽將N-(2，4-二氟芐基)辛酰胺(0.64g，2.4mmol)溶解于新鮮蒸餾的THF(20ml)中并在氬氣氣氛中，置于冰浴上冷卻。加入硼烷(3.0ml 2M二甲硫復(fù)合物的乙醚溶液)并在15分鐘后移走冰浴?；亓髟摲磻?yīng)混合物二十小時(shí)，然后讓其冷卻至室溫。通過(guò)小心地加入10％HCl(1.2ml)淬滅該反應(yīng)并攪拌該混合物過(guò)夜，然后在真空下濃縮。加入冰冷的THF(15ml)，得到一種白色沉淀，過(guò)濾并在真空下干燥得到0.40g(58％)的白色的鹽。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.85-0.93(m，3H)，1.20-1.45(m，10H)，1.65-1.89(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，4.25(s，2H)，7.04-7.16(m，2H)，7.63(m，1H).
(iii)(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(辛基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.120g，0.40mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入N-(2，4-二氟芐基)-N-辛基胺鹽酸鹽(0.165g，0.57mmol)、DMAP(0.054g，0.45mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.078ml，0.45mmol)，隨后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.085g，0.45mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用二氯甲烷(50ml)稀釋所產(chǎn)生的溶液并用5％HCl(3×25ml)、NaHCO3水溶液(25ml)和鹽水(25ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，在硅膠預(yù)填充柱(IsoluteSPE柱，5g Si/25ml)上，用甲醇(0-1％梯度)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到一種無(wú)色的油狀物0.082g(38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.90(m，3H)，1.14(t，3H)，1.17-1.30(m，13H)，1.42-1.64(m，2H)，2.86-3.00(m，2H)，3.20-3.40(m，3H)，3.59(m，1H)，3.95(m，1H)，4.15(q，2H)，4.59(s，2H)，4.69和4.70(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.71-6.88(m，4H)，7.07-7.18和7.20-7.31(2m，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
(iv)(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(辛基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(辛基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.038g，0.071mmol)的THF(3ml)溶液中加入0.10M LiOH(2ml)的水溶液并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。在用5％HCl酸化后，用乙酸乙酯提取該混合物(3×25ml)并用鹽水(25ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到0.035g(98％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83-0.93(m，3H)，1.17(t，3H)，1.20-1.35(m，10H)，1.42-1.68(m，2H)，2.88-3.10(m，2H)，3.24-3.35(m，2H)，3.41(m，1H)，3.62(m，1H)，4.03(m，1H)，4.62(s，2H)，4.72和4.73(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.70-6.90(m，4H)，7.09-7.21和7.24-7.34(2m，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
實(shí)施例2(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(壬基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸(i)N-(2，4-二氟芐基)壬酰胺向2，4-二氟芐基胺(0.47g，3.3mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入壬酸(0.52g，3.3mmol)和DMAP(0.40g，3.3mmol)，隨后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.67g，3.5mmol)并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用二氯甲烷(100ml)稀釋所產(chǎn)生的溶液并用5％HCl(3×75ml)、NaHCO3水溶液(75ml)和鹽水(75ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。在真空下濃縮，得到0.87g(93％)的油狀物，經(jīng)靜置固化。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.80-0.86(m，3H)，1.16-1.28(m，10H)，1.53-1.62(m，2H)，2.11-2.17(m，2H)，4.37(d，2H)，6.12(bs，1H)，6.70-6.81(m，2H)，7.27(m，1H).
(ii)N-(2，4-二氟芐基)-N-壬基胺鹽酸鹽通過(guò)與甲苯共沸蒸餾將N-(2，4-二氟芐基)壬酰胺(0.75g，2.6mmol)干燥、溶解于新鮮蒸餾的THF(23ml)中并在氬氣氣氛中，置于冰浴上冷卻。加入硼烷(3.3ml 2M二甲硫復(fù)合物的乙醚溶液)并在15分鐘后移走冰浴?；亓髟摲磻?yīng)混合物五小時(shí)，然后讓其冷卻至室溫。通過(guò)小心地加入10％HCl(1.3ml)淬滅該反應(yīng)并攪拌該混合物三小時(shí)，然后在真空下濃縮。加入冰冷的THF(15ml)，得到一種白色沉淀，過(guò)濾并在真空下干燥得到0.69g(85％)的白色的鹽。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.85-0.94(m，3H)，1.20-1.45(m，12H)，1.65-1.80(m，2H)，3.00-3.10(m，2H)，4.26(s，2H)，7.04-7.16(m，2H)，7.64(m，1H).
(iii)(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(壬基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.120g，0.40mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入N-(2，4-二氟芐基)-N-壬基胺鹽酸鹽(0.173g，0.57mmol)、DMAP(0.058g，0.45mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.078ml，0.45mmol)，隨后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.085g，0.45mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用二氯甲烷(50ml)稀釋所產(chǎn)生的溶液并用5％HCl(3×25ml)、NaHCO3水溶液(25ml)和鹽水(25ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，在硅膠預(yù)填充柱(IsoluteSPE柱，5g Si/25ml)上，用甲醇(0-1％梯度)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到一種無(wú)色的油狀物0.117g(53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82-0.90(m，3H)，1.14(t，3H)，1.17-1.30(m，15H)，1.42-1.62(m，2H)，2.88-3.00(m，2H)，3.23-3.38(m，3H)，3.58(m，1H)，3.95(m，1H)，4.14(q，2H)，4.59(s，2H)，4.68和4.69(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.70-6.90(m，4H)，7.06-7.18和7.20-7.31(2m，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
(iv)(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(壬基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(壬基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.038g，0.070mmol)的THF(3ml)溶液中加入0.10M LiOH(2ml)的水溶液并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。在用5％HCl酸化后，用乙酸乙酯提取該混合物(3×25ml)并用鹽水(25ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到0.034g(94％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83-0.93(m，3H)，1.17(t，3H)，1.20-1.35(m，12H)，1.44-1.66(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.25-3.34(m，2H)，3.42(m，1H)，3.62(m，1H)，4.04(m，1H)，4.62(s，2H)，4.72和4.73(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.73-6.90(m，4H)，7.09-7.21和7.24-7.34(2m，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
實(shí)施例3(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(4-乙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸(i)N-(2，4-二氟芐基)-4-苯甲酰胺向2，4-二氟芐基胺(3.58g，25.0mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入4-乙基苯甲酸(3.94g，26.3mmol)和DMAP(3.36g，27.5mmol)，隨后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(5.27g，27.5mmol)并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用5％HCl(3×100ml)、飽和的NaHCO3水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌所產(chǎn)生的溶液并經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空下濃縮，得到6.49g(94％)的白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(t，3H)，2.69(q，2H)，4.64(d，2H)，6.45(bs，1H)，6.77-6.90(m，2H)，7.25(d，2H)，7.41(m，1H)，7.69(d，2H).
(ii)N-(2，4-二氟芐基)-N-(4-乙基芐基)胺將N-(2，4-二氟芐基)-4-乙基苯甲酰胺(6.20g，22.5mmol)溶解于新鮮蒸餾的THF(220ml)中并在氬氣氣氛中，置冰浴中冷卻。加入硼烷(28ml 2M二甲硫復(fù)合物的乙醚溶液)并在15分鐘后移走冰浴。回流該反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后讓其冷卻至室溫。在0℃下，通過(guò)小心地加入10％HCl(11ml)淬滅該反應(yīng)并在室溫下攪拌該混合物三小時(shí)，然后在真空下濃縮。將該殘余物溶解于乙酸乙酯(200ml)和2M K2CO3(200ml)水溶液中并使各相分離。用乙酸乙酯(2×200ml)提取水相并用鹽水(100ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，得到5.56g(94％)的黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(t，3H)，2.65(q，2H)，3.77(s，2H)，3.82(s，2H)，6.75-6.90(m，2H)，7.17(d，2H)，7.25(d，2H)，7.34(m，1H).
(iii)(2S)-3-(4-{2-[(24-二氟芐基)(4-乙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯在0℃下，向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(1.48g，5.0mmol)和N-(2，4-二氟芐基)-N-(4-乙基芐基)胺(1.57g，6.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(2.0ml，11.5mmol)，隨后加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(1.93g，6.0mmol)并且攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后在真空下濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中并用5％HCl(3×100ml)、飽和的NaHCO3水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，經(jīng)硅膠柱(240g)，用甲醇(0-4％梯度)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑并收集純流分進(jìn)行純化，得到1.18g(44％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(t，3H)，1.19-1.27(m，6H)，2.57-2.70(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.96(m，1H)，4.16(q，2H)，4.52，4.54，4.56和4.59(4s，4H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.74和4.80(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.69-6.88(m，4H)，7.02-7.22和7.25-7.36(2m，7H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
(iv)(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(4-乙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(4-乙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(1.13g，2.1mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入0.10M LiOH(52ml)的水溶液并在室溫下攪拌該溶液過(guò)夜。在用5％HCl中和后，在真空下減少溶劑的體積并用5％HCl酸化留下的水相，并用乙酸乙酯提取(3×100ml)。用鹽水(100ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到1.01g(94％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(t，3H)，1.19-1.28(m，3H)，2.56-2.71(m，2H)，2.95(m，1H)，3.05(m，1H)，3.41(m，1H)，3.61(m，1H)，4.02(m，1H)，4.52，4.54，4.55和4.59(4s，4H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.75和4.81(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.70-6.88(m，4H)，7.04-7.22和7.25-7.35(2m，7H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，8.04(bs，1H)。
實(shí)施例4(2S)-3-(4-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸(i)(2S)-3-(4-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.320g，1.08mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N-甲基芐基胺(0.145g，1.20mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(0.353g，1.10mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物三天。用二氯甲烷(100ml)稀釋所產(chǎn)生的溶液并用5％HCl(3×50ml)、NaHCO3水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，經(jīng)硅膠預(yù)填充柱(IsoluteSPE柱，10g Si/70ml)，用甲醇(0-1％梯度)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到0.186g(43％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.24(m，6H)，2.88-2.99(m，2H)，2.91和2.95(2s，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.33(m，1H)，3.58(m，1H)，3.95(m，1H)，4.08-4.20(m，2H)，4.57和4.59(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.69和4.70(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.77和6.87(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.07-7.38(m，7H)。
(ii)(2S)-3-(4-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-(4-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.155g，0.39mmol)的THF(20ml)溶液中加入0.10M LiOH(10ml)的水溶液并攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。在用5％HCl酸化后，用乙酸乙酯提取該混合物(3×50ml)并用鹽水(50ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到0.139g(97％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.20(m，3H)，2.86-3.10(m，2H)，2.94和2.97(2s，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.38(m，1H)，3.61(m，1H)，4.01(m，1H)，4.59和4.61(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.72和4.73(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.78和6.87(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.10-7.40(m，7H)，8.97(bs，1H)。
實(shí)施例5(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸(i)N-庚基-N-[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]胺向1-甲基吲哚-2-甲醛(1.59g，10.0mmol)和庚基胺(1.49ml，10.0mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入乙酸(2.3ml，40mmol)和氰基硼氫化鈉(0.75g，12.0mmol)并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。加入水(5ml)并在真空下濃縮。將該殘余物溶解于乙酸乙酯(75ml)和1M KOH(75ml)水溶液中并使各相分離。用乙酸乙酯(2×75ml)提取該水層并用鹽水(75ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠柱(130g)，用乙酸乙酯(17-33％梯度)的庚烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到1.57g(61％)的黃色油狀物，經(jīng)靜置固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87-0.95(m，3H)，1.20-1.40(m，8H)，1.46-1.60(m，2H)，2.70(t，3H)，3.78(s，3H)，3.94(s，2H)，6.39(s，1H)，7.09(m，1H)，7.20(m，1H)，7.31(d，1H)，7.58(d，1H).
(ii)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸乙酯向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.889g，3.00mmol)和N-庚基-N-[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]胺(0.814g，3.15mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入DMAP(0.403g，3.30mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.633g，3.30mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物三天。用二氯甲烷(100ml)稀釋混合物并用2M HCl(3×100ml)、飽和的NaHCO3水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠柱(100g)，用甲醇(0-5％梯度)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到0.71g(43％)的淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82-0.93(m，3H)，1.18(t，3H)，1.14-1.36(m，11H)，1.47-1.62(m，2H)，2.91-3.03(m，2H)，3.20-3.29和3.30-3.47(2m，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.58(s，3H)，3.61(m，1H)，3.98(m，1H)，4.18(q，2H)，4.73(s，2H)，4，86(s，2H)，6.44(s，1H)，6.87(d，2H)，7.06-7.34(m，5H)，7.57(d，1H)。
(iii)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸向(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸乙酯(0.655g，1.22mmol)的THF(60ml)溶液中加入0.10M LiOH(30ml)的水溶液并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。在用2M HCl酸化后，用乙酸乙酯(3×75ml)提取該混合物并用鹽水(75ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到0.61g(95％)的淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.93(m，3H)，1.13-1.34(m，11H)，1.46-1.62(m，2H)，2.97和3.10(ABX體系的AB部分，2H)，3.19-3.29和3.38-3.55(2m，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.58(s，3H)，3.59(m，1H)，4.07(m，1H)，4.73(s，2H)，4，86(s，2H)，6.43(s，1H)，6.88(d，2H)，7.05-7.33(m，5H)，7.56(d，1H)。
實(shí)施例6(2S)-3-(4-{2-[(2，3-二甲氧基芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸(i)N-庚基-2，3-二甲氧基苯甲酰胺向2，3-二甲氧基苯甲酸(4.55g，25.0mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入庚基胺(2.78g，27.5mmol)和DMAP(3.36g，27.5mmol)，隨后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(5.27g，27.5mmol)并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用5％HCl(3×100ml)、飽和的NaHCO3水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌所產(chǎn)生的溶液并經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空下濃縮，得到6.81g(98％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82-0.91(m，3H)，1.20-1.43(m，8H)，1.53-1.66(m，2H)，3.40-3.48(m，2H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，7.02(dd，1H)，7.13(t，1H)，7.67(dd，1H)，7.93(bs，1H).
(ii)N-(2，3-二甲氧基芐基)-N-庚基胺將N-庚基-2，3-二甲氧基苯甲酰胺(6.47g，23.2mmol)溶解于新鮮蒸餾的THF(230ml)中并在氬氣氣氛中，置冰浴中冷卻。加入硼烷(29ml2M二甲硫復(fù)合物的乙醚溶液)并在15分鐘后移走冰浴?；亓髟摲磻?yīng)混合物過(guò)夜，然后讓其冷卻至室溫。通過(guò)小心地加入10％HCl(11ml)淬滅該反應(yīng)并攪拌該混合物四小時(shí)，然后在真空下濃縮。將該殘余物溶解于乙酸乙酯(300ml)中并用2M K2CO3(3×100ml)水溶液和鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠柱(160g)，用乙酸乙酯(33-100％梯度)的庚烷溶液和最后5％乙醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到3.40g(55％)的淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83-0.91(m，3H)，1.20-1.35(m，8H)，1.42-1.54(m，2H)，2.54-2.61(m，2H)，3.79(s，2H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，6.83(d，1H)，6.88(d，1H)，7.01(t，1H).
(iii)(2S)-3-(4-{2-[(2，3-二甲氧基芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯在℃下，向N-(2，3-二甲氧基芐基)-N-庚基胺(1.46g，5.5mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(1.48g，5.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(2.0ml，11.5mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(1.93g，6.0mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后在真空下濃縮。將該殘余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中并用飽和的NaHCO3(3×100ml)水溶液、5％HCl(3×100ml)和鹽水(100ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠柱(100g)純化，用甲醇(0-2％梯度)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑并收集純的流分，得到1.57g(58％)的淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82-0.90(m，3H)，1.11-1.30(m，14H)，1.46-1.64(m，2H)，2.89-2.98(m，2H)，3.20-3.28和3.28-3.40(2m，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.59(m，1H)，3.81，3.82，3.85和3.87(4s，6H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.95(m，1H)，4.11-4.20(m，2H)，4.59，4.69，4.70和4.72(4s，4H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.69-6.91(m，4H)，6.95和7.02(2t，1H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.11和7.16(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
(iv)(2S)-3-(4-{2-[(2，3-二甲氧基芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-(4-{2-[(2，3-二甲氧基芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(1.40g，2.55mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入0.10M LiOH(50ml)的水溶液并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。在真空下減少溶劑的體積并用5％HCl酸化殘留的水相，然后用乙酸乙酯提取(3×100ml)。用鹽水(75ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到1.29g(98％)的淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81-0.91(m，3H)，1.13-1.32(m，11H)，1.46-1.64(m，2H)，2.94(m，1H)，3.07(m，1H)，3.25和3.34(2m，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.44(m，1H)，3.59(m，1H)，3.82(s，3H)，3.86和3.88(2s，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.03(m，1H)，4.60，4.70，4.72和4.74(4s，4H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.70-6.92(m，4H)，6.96和7.03(2t，1H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.12和7.17(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
實(shí)施例7(2S)-3-(4-{2-[丁基(2，3-二甲氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸(i)N-丁基-2，3-二甲氧基苯甲酰胺向2，3-二甲氧基苯甲酸(4.55g，25.0mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入丁基胺(2.01g，27.5mmol)和DMAP(3.36g，27.5mmol)，隨后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(5.27g，27.5mmol)并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用5％HCl(3×100ml)、飽和的NaHCO3水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌所產(chǎn)生的溶液并經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空下濃縮，得到5.59g(94％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(t，3H)，1.35-1.47(m，2H)，1.53-1.63(m，2H)，3.40-3.48(m，2H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，7.00(dd，1H)，7.11(t，1H)，7.66(dd，1H)，7.92(bs，1H).
(ii)N-丁基-N-(2，3-二甲氧基芐基)胺將N-丁基-2，3-二甲氧基苯甲酰胺(5.37g，22.6mmol)溶解于新鮮蒸餾的THF(230ml)中并在氬氣氣氛中，置冰浴中冷卻。加入硼烷(28ml2M二甲硫復(fù)合物的乙醚溶液)并在15分鐘后移走冰浴。回流該反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后讓其冷卻至室溫。通過(guò)小心地加入10％HCl(11ml)淬滅該反應(yīng)并攪拌該混合物四小時(shí)，然后在真空下濃縮。將該殘余物溶解于乙酸乙酯(300ml)中并用2M K2CO3(3×100ml)水溶液和鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠柱(160g)，用乙酸乙酯(33-100％梯度)的庚烷溶液和最后用5％乙醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到2.74g(54％)的淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.26-1.40(m，2H)，1.42-1.53(m，2H)，2.56-2.63(m，2H)，3.79(s，2H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，6.83(dd，1H)，6.89(dd，1H)，7.01(t，1H).
(iii)(2S)-3-(4-{2-[丁基(2，3-二甲氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯在0℃下，向N-丁基-N-(2，3-二甲氧基芐基)胺(1.23g，5.5mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(1.48g，5.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(2.0ml，11.5mmol)，隨后加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(1.93g，6.0mmol)并且攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后在真空下濃縮。將該殘余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中并用飽和的NaHCO3(3×100ml)水溶液、5％HCl(3×100ml)和鹽水(100ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠柱(120g)純化，用甲醇(0-2％梯度)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑并收集純的流分，得到1.07g(43％)的淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84-0.94(m，3H)，1.12-1.19(m，3H)，1.19-1.35(m，5H)，1.46-1.64(m，2H)，2.88-3.00(m，2H)，3.21-3.29和3.29-3.40(2m，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.59(m，1H)，3.82，3.82，3.86和3.88(4s，6H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.96(m，1H)，4.11-4.21(m，2H)，4.60，4.70，4.71和4.73(4s，4H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.69-6.92(m，4H)，6.96和7.03(2t，1H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.12和7.16(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
(iv)(2S)-3-(4-{2-[丁基(2，3-二甲氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-(4-{2-[(2，3-二甲氧基芐基)(丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(1.02g，2.0mmol)的乙腈(80ml)溶液中加入0.10M LiOH(40ml)的水溶液并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。在真空下減少溶劑的體積并用5％HCl酸化殘留的水相，然后用乙酸乙酯提取(3×100ml)。用鹽水(75ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到0.96g(98％)的淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84-0.94(m，3H)，1.12-1.20(m，3H)，1.20-1.36(m，2H)，1.45-1.64(m，2H)，2.94(m，1H)，3.06(m，1H)，3.26和3.35(2m，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.43(m，1H)，3.59(m，1H)，3.82和3.82(2s，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.86和3.88(2s，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.03(m，1H)，4.60，4.70，4.72和4.74(4s，4H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.70-6.92(m，4H)，6.96和7.03(2t，1H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.12和7.17(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
實(shí)施例8(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸(i)N-(4-氯芐基)-N-(4-異丙基芐基)胺向4-氯芐基胺(2.83g，20.0mmol)和4-異丙基苯甲醛(2.96g，20.0mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入乙酸(4.6ml，80mmol)和氰基硼氫化鈉(1.51g，24.0mmol)并在室溫下攪拌該溶液三天。加入水(5ml)并在真空下濃縮該混合物。將該殘余物溶解于乙酸乙酯(100ml)和1M KOH(100ml)水溶液中并使各相分離。用乙酸乙酯(2×100ml)提取該水相并用鹽水(100ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。得到5.80g的粗產(chǎn)物，一種白色的半晶質(zhì)的油狀物。該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(d，6H)，2.88(sep，1H)，3.84(s，4H)，5.72(bs，1H)，7.22(d，2H)，7.28(d，2H)，7.31(bs，4H).
(ii)(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯在0℃下，向N-(4-氯芐基)-N-(4-異丙基芐基)胺(1.64g，6.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(1.48g，5.0mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.0ml，11.5mmol)，隨后加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(1.93g，6.0mmol)并且攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用二氯甲烷(100ml)稀釋該反應(yīng)混合物，并用2M HCl(3×75ml)、飽和的NaHCO3水溶液(2×75ml，有一些乳化)和鹽水(75ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。在硅膠柱上，用甲醇(0-5％梯度)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑重復(fù)純化兩次并收集純的流分，得到1.28g(46％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(t，3H)，1.19-1.28(m，9H)，2.82-3.02(m，3H)，3.35(m，1H)，3.61(m，1H)，3.97(m，1H)，4.17(q，2H)，4.49，4.50，4.52和4.54(4s，4H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4，74和4.77(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.75-6.86(m，2H)，7.04-7.36(m，10H)。
(iii)(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(1.15g，2.1mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入0.10M LiOH的水溶液(52ml)并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。在用5％HCl中和后，在真空下減少溶劑的體積并用5％HCl酸化殘留的水相，用乙酸乙酯(3×100ml)提取殘留的水相。用鹽水(75ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到1.02g(93％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(t，3H)，1.21-1.28(m，6H)，2.92(m，1H)，2.95和3.07(ABX體系的AB部分，2H)，3.44(m，1H)，3.61(m，1H)，4.04(m，1H)，4.49，4.50，4.53和4.55(4s，4H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.75和4.78(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.76-6.87(m，2H)，7.04-7.36(m，10H)。
實(shí)施例9(2S)-3-(4-{2-[(環(huán)己基甲基)(2，4-二氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸(i)N-(環(huán)己基甲基)-N-(2，4-二氟芐基)胺向2，4-二氟芐基胺(2.84g，20.0mmol)和環(huán)己烷甲醛(2.60ml，20.0mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入乙酸(4.6ml，80mmol)和氰基硼氫化鈉(1.51g，24.0mmol)并在室溫下攪拌該溶液三天。加入水(10ml)并在真空下濃縮該混合物。用1M KOH水溶液(125ml)和乙酸乙酯(100ml)稀釋該殘余物并使各相分離。用乙酸乙酯(2×100ml)提取該水相并用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠預(yù)填充柱(IsoluteSPE柱，50g Si/150ml)，用乙酸乙酯(33-100％梯度)的庚烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到2.40g(50％)的白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90-1.04(m，2H)，1.07-1.34(m，3H)，1.61-1.85(m，6H)，2.72(d，2H)，4.19(s，2H)，6.90(m，1H)，6.97(m，1H)，7.0(bs，1H)，7.63(m，1H).
(ii)(2S)-3-(4-{2-[(環(huán)己基甲基)(2，4-二氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯向N-(環(huán)己基甲基)-N-(2，4-二氟芐基)胺(0.574g，2.00mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.593g，2.00mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.80ml，4.6mmol)，和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(0.674g，2.10mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用二氯甲烷(100ml)稀釋該混合物，并用2M HCl(3×75ml)、飽和的NaHCO3水溶液(2×75ml)和鹽水(75ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。在硅膠預(yù)填充柱(IsoluteSPE柱，20g/70ml)，用甲醇(0-2％梯度)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到0.59g(57％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83-1.02(m，2H)，1.08-1.30(m，9H)，1.51-1.82(m，6H)，2.88-3.00(m，2H)，3.10-3.22(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.96(m，1H)，4.16(q，2H)，4.63(s，2H)，4.70和4.71(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.72-6.90(m，4H)，7.05-7.18和7.18-7.29(2m，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
(iii)(2S)-3-(4-{2-[(環(huán)己基甲基)(2，4-二氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-(4-{2-[(環(huán)己基甲基)(2，4-二氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.297g，0.57mmol)的乙腈(28ml)溶液中加入0.10M LiOH的水溶液(14ml)并在室溫下攪拌該溶液過(guò)夜。在用5％HCl中和后，在真空下減少溶劑的體積并用5％HCl酸化殘留的水相，然后用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用鹽水(100ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到0.258g(89％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-1.00(m，2H)，1.03-1.30(m，6H)，1.48-1.80(m，6H)，2.92(m，1H)，3.01(m，1H)，3.10-3.20(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.99(m，1H)，4.62(s，2H)，4.72(s，2H)，6.70-6.88(m，4H)，7.05-7.19和7.19-7.29(2m，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
實(shí)施例10(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[乙基(2-氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(i)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[乙基(2-氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸乙酯向N-乙基-N-(2-氟芐基)胺(0.843g，5.50mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(1.482g，5.00mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(2.00ml，11.5mmol)，和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(1.93g，6.0mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用二氯甲烷(50ml)稀釋所產(chǎn)生的溶液，并用2M HCl(3×75ml)、飽和的NaHCO3水溶液(2×75ml)和鹽水(75ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。在硅膠預(yù)填充柱(IsoluteSPE柱，70g/150ml)上，用甲醇(0-2％梯度)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到1.90g(88％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.26(m，9H)，2.89-2.98(m，2H)，3.27-3.44(m，3H)，3.59(m，1H)，3.95(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，4.64，4.67，4.70和4.72(4s，4H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.76和6.87(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.97-7.32(m，6H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ12.4，13.9，14.3，15.1，38.5，41.0，41.3(d)，41.7，44.3(d)，60.9，66.3，67.6，67.9，80.4，114.5，114.6，115.3(d)，115.7(d)，123.8(d)，124.2(d)，124.5(m)，128.7，128.7129.1(d)，129.5(d)，130.3-130.6(m)，130.5，130.6，156.8，156.9，160.9(d)，161.1(d)，168.0，16g.1，172.6.
(由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，峰的數(shù)目多于碳原子數(shù))。
(ii)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[乙基(2-氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸向(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[乙基(2-氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸乙酯(0.980g，2.27mmol)的乙腈(120ml)溶液中加入0.10MLiOH的水溶液(57ml)并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。在用5％HCl中和后，在真空下減少溶劑的體積并用5％HCl酸化殘留的水相，然后用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用鹽水(100ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到0.868g(95％)的淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.28(m，6H)，2.87-2.99(m，1H)，2.99-3.10(m，1H)，3.33-3.45(m，3H)，3.61(m，1H)，4.01(m，1H)，4.65，4.68，4.72和4.73(4s，4H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.77和6.87(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.96-7.33(m，6H)，9.04(bs，1H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ12.4，13.9，15.1，38.0，41.2，41.4(d)，41.7，44.4(d)，66.7，67.4，67.7，79.8，114.6，114.7，115.3(d)，115.7(d)，123.6(d)，124.0(d)，124.5(m)，128.7，129.2(d)，129.6(d)，130.0-130.8(m)，130.6，130.7，156.8，156.9，160.9(d)，161.1(d)，168.4，168.5，175.6.
(由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，峰的數(shù)目多于碳原子數(shù))。
實(shí)施例11(2S)-3-(4-{2-[[4-(芐氧基)芐基](丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸(i)(2S)-3-(4-{2-[[4-(芐氧基)芐基](丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯向N-[4-(芐氧基)芐基]-N-丁基胺(3.59g，12.0mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(2.96g，10.00mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(4.00ml，23.0mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(3.85g，12.0mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用二氯甲烷(100ml)稀釋所產(chǎn)生的溶液，并用5％HCl(3×75ml)、飽和的NaHCO3水溶液(2×75ml)和鹽水(75ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。在硅膠預(yù)填充柱(IsoluteSPE柱，70g/150ml)上進(jìn)行純化，用甲醇(0-1％梯度)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑并收集純的流分，得到1.80g(33％)灰白色的油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.95(m，3H)，1.12-1.20(m，3H)，1.20-1.35(m，5H)，1.44-1.61(m，2H)，2.88-3.02(m，2H)，3.19-3.28和3.29-3.41(2m，3H，喧嘩鉆異構(gòu)體)，3.60(m，1H)，3.97(m，1H)，4.16(q，2H)，4.54和4.55(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.66和4.72(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，5.50和5.06(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.76-7.00(m，4H)，7.07-7.21(m，4H)，7.28-7.47(m，5H)。
(ii)(2S)-3-(4-{2-[[4-(芐氧基)芐基](丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-(4-{2-[[4-(芐氧基)芐基](丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.116g，0.21mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入0.10M LiOH的水溶液(5ml)并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。在真空下減少溶劑的體積并用水和1M KOH水溶液稀釋殘留的水相，用乙醚(2×50ml)洗滌。用5％HCl酸化水相并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用鹽水(50ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到0.070g(63％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83-0.95(m，3H)，1.10-1.20(m，3H)，1.20-1.36(m，2H)，1.42-1.62(m，2H)，2.95(m，1H)，3.05(m，1H)，3.19-3.29和3.30-3.46(2m，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.61(m，1H)，4.02(m，1H)，4.54和4.56(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.68和4.74(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，5.04和5.06(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.76-7.00(m，4H)，7.09-7.22(m，4H)，7.28-7.47(m，5H)。
實(shí)施例12(2S)-3-(4-{2-[雙(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸(i)(2S)-3-(4-{2-[雙(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯向N，N-雙(4-氯芐基)胺(0.958g，3.60mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.889g，3.00mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.20ml，6.9mmol)，隨后加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(1.01g，3.15mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用二氯甲烷(220ml)稀釋所產(chǎn)生的溶液，并用2M HCl(3×50ml)、飽和的NaHCO3水溶液(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。在硅膠預(yù)填充柱(IsoluteSPE柱，50g/150ml)上，用甲醇(0-2％梯度)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到1.02g(62％)的油狀物，靜置后固化得到白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(t，3H)，1.23(t，3H)，2.90-3.00(m，2H)，3.36(m，1H)，3.61(m，1H)，3.97(m，1H)，4.17(q，2H)，4.50(s，2H)，4.76(s，4H)，6.80(d，2H)，7.03-7.11(m，4H)，7.15(d，2H)，7.21-7.35(m，4H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.4，15.2，38.5，47.6，49.2，61.0，66.3，68.1，80.3，114.5，128.5，129.0，129.3，129.9，130.7，133.7，133.9，134.5，135.0，156.6，168.7，172.5.
(ii)(2S)-3-(4-{2-[雙(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-(4-{2-[雙(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.597g，1.10mmol)的乙腈(54ml)溶液中加入0.10M LiOH的水溶液(27ml)并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。在真空下減少溶劑的體積并用水和1M KOH水溶液稀釋殘留的水相(使總體積至400ml，pH～9)，用乙醚(2×100ml)洗滌。(由于乳化的形成使提取過(guò)程變得復(fù)雜。)用2M HCl酸化水相并用乙酸乙酯(4×75ml)提取。用鹽水(100ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到0.475g(84％)的灰白色的油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(t，3H)，2.97和3.08(ABX體系的AB部分，2H)，3.47(m，1H)，3.61(m，1H)，4.06(m，1H)，4.50(s，4H)，4.76(s，2H)，6.80(d，2H)，7.04-7.12(m，4H)，7.15(d，2H)，7.25(d，2H)，7.32(d，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ15.2，37.7，47.7，49.3，67.0，68.0，79.8，114.7，128.5，129.0，129.3，129.9，130.0，130.9，133.7，133.9，134.4，135.0，156.8，168.8，174.1.
實(shí)施例13(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸(i)N-(4-叔丁基芐基)-N-(4-氯芐基)胺向4-叔丁基苯甲醛(3.24g，20.0mmol)和4-氯芐基胺(2.43ml，20.0mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入乙酸(4.6ml，80mmol)和氰基硼氫化鈉(1.51g，24.0mmol)并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。加入水(10ml)并在真空下濃縮該混合物。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)和1MKOH水溶液(50ml)中并使各相分離。用乙酸乙酯(2×50ml)提取該水相并用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，并在真空下濃縮。在硅膠預(yù)填充柱(IsoluteSPE柱，70g/150ml)上，用乙酸乙酯(33-100％梯度)的庚烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到4.31g(75％)的白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(s，9H)，3.90(s，2H)，3.92(s，2H)，6.15(bs，1H)，7.28-7.33(m，6H)，7.40(d，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ31.3，34.8，50.1，50.8，126.3，129.0，129.4，129.5，130.9，131.2，135.3，152.6.
(ii)(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.889g，3.00mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入N-(4-叔丁基芐基)-N-(4-氯芐基)胺(1.04g，3.60mmol)、N，N-二異丙基乙胺(1.20ml，6.9mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(1.01g，3.15mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用二氯甲烷(220ml)稀釋所產(chǎn)生的溶液，并用2M HCl(3×50ml)、飽和的NaHCO3水溶液(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。在硅膠預(yù)填充柱(IsoluteSPE柱，50g/150ml)上，用甲醇(0-2％梯度)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑，重復(fù)兩次，進(jìn)行純化，得到0.459g(27％)的灰白色的油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(t，3H)，1.23(t，3H)，1.31和1.33(2s，9H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.88-3.02(m，2H)，3.35(m，1H)，3.61(m，1H)，3.97(m，1H)，4.17(q，2H)，4.49和4.50(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.53和4.55(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4，74和4.77(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.76-6.86(m，2H)，7.09(d，4H)，7.14(d，2H)，7.24，7.31和7.37(3d，4H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.3，15.2，31.4，34.7，38.6，47.8，48.0，49.1，49.4，60.9，66.3，67.7，68.1，80.4，114.6，114.6，125.7，126.0，126.7，128.3，128.4，128.8，129.1，129.9，130.6，130.6，132.8，133.4，133.7，134.8，135.5，150.8，151.2，156.7，168.5，168.6，172.6.
(由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，峰的數(shù)目多于碳原子數(shù))。
(iii)(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.400g，0.71mmol)的乙腈(36ml)溶液中加入0.10M LiOH的水溶液(18ml)并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。在用2M HCl酸化后，在真空下減少溶劑的體積并用乙酸乙酯(3×75ml)提取該混合物。用鹽水(75ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到0.375g(99％)的灰白色的油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t，3H)，1.31和1.33(2s，9H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.96和3.07(ABX體系的AB部分，2H)，3.44(m，1H)，3.61(m，1H)，4.04(m，1H)，4.49和4.50(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.53和4.55(2S，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4，75和4.78(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.76-6.87(m，2H)，7.09(d，4H)，7.15(d，2H)，7.24，7.31和7.37(3d，4H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ15.2，31.5，34.7，37.9，47.8，48.0，49.1，49.5，67.0，67.6，68.0，79.8，114.7，114.8，125.7，126.1，126.8，128.3，128.4，128.9，129.2，129.9，130.0，130.8，132.7，133.4，133.5，133.7，134.8，135.4，150.8，151.2，156.9，168.6，168.8，174.7.
(由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，峰的數(shù)目多于碳原子數(shù))。
實(shí)施例14(2S)-3-[4-(2-{(4-氯芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸(i)(2S)-3-[4-(2-{(4-氯芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯向N-(4-氯芐基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]胺(0.989g，3.30mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.889g，3.00mmol)的二氯甲烷(60ml)懸浮液中加入N，N-二異丙基乙胺(1.20ml，6.9mmol)，隨后加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(1.01g，3.1mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用二氯甲烷(190ml)稀釋所產(chǎn)生的溶液，并用2M HCl(3×50ml)、飽和的NaHCO3水溶液(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。在硅膠預(yù)填充柱(IsoluteSPE柱，70g/150ml)上，用甲醇(0-2％梯度)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑重復(fù)純化兩次，得到1.02g(59％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(t，3H)，1.22(t，3H)，2.90-3.00(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.97(m，1H)，4.17(q，2H)，4.52(s，2H)，4.59(s，2H)，4.76和4.78(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.77和6.81(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.03-7.11(m，2H)，7.11-7.19(m，2H)，7.20-7.36(m，4H)，7.53和7.60(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.4，15.2，38.5，47.8，47.9，49.5，61.0，66.3，68.1，68.2，80.3，114.5，114.5，125.7(m)，126.0(m)，127.4，128.5，128.6，129.0，129.3，129.6-131.2(m)，129.9，130.8，130.8，133.8，134.0，134.3，134.9，140.2，140.6，156.5，168.8，172.5.
(由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，峰的數(shù)目多于碳原子數(shù)。未報(bào)道三氟化的碳)(ii)(2S)-3-[4-(2-{(4-氯芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-[4-(2-{(4-氯芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(0.482g，0.83mmol)的乙腈(42ml)溶液中加入0.10M LiOH的水溶液(21ml)并在室溫下攪拌該溶液過(guò)夜。在用2MHCl酸化后，在真空下減少溶劑的體積并用乙酸乙酯(3×75ml)提取該混合物。用鹽水(75ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到0.407g(89％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t，3H)，2.97和3.07(ABX體系的AB部分，2H)，3.44(m，1H)，3.62(m，1H)，4.04(m，1H)，4.53(s，2H)，4.60(s，2H)，4.77和4.79(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.77和6.81(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.04-7.12(m，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.21-7.37(m，4H)，7.53和7.60(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ15.2，37.9，47.9，48.0，49.6，66.9，68.0，68.1，79.7，114.6，114.6，125.7(m)，126.0(m)，127.3，128.5，128.6，129.0，129.3，129.9，130.2，130.9，133.8，134.0，134.2，134.8，140.1，140.5，156.6，169.0，175.2.
(由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，峰的數(shù)目多于碳原子數(shù)。未報(bào)道三氟化的碳和所述三氟甲基基團(tuán)的季碳α)。
實(shí)施例15(2S)-3-[4-(2-{雙[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸(i)(2S)-3-[4-(2-{雙[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯向N，N-雙[4-(三氟甲基)芐基]胺(0.733g，2.20mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.593g，2.00mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.80ml，4.6mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(0.674g，2.10mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)。用二氯甲烷(130ml)稀釋所產(chǎn)生的溶液，并用5％HCl(3×75ml)、飽和的NaHCO3水溶液(2×75ml)和鹽水(75ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。在硅膠預(yù)填充柱(IsoluteSPE柱，70g/150ml)上，用甲醇(0-1％梯度)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到0.91g(74％)的灰白色的油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(t，3H)，1.22(t，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.96(m，1H)，4.16(q，2H)，4.61(s，2H)，4.63(s，2H)，4.79(s，2H)，6.78(d，2H)，7.15(d，2H)，7.26(m，2H)，7.53(d，2H)，7.60(d，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.3，15.2，38.5，48.2，49.8，60.9，66.3，68.2，80.3，114.5，125.8(m)，126.1(m)，127.4，128.6，130.1(q)，130.8，130.9，140.1，140.5，156.5，169.0，172.5.
(未報(bào)道三氟化的碳)(ii)(2S)-3-[4-(2-{雙[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-[4-(2-{雙[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(0.662g，1.1mmol)的乙腈(54ml)溶液中加入0.10MLiOH的水溶液(27ml)并在室溫下攪拌該溶液過(guò)夜。在真空下減少溶劑的體積并用水和0.10M LiOH水溶液稀釋殘留的水相(使總體積至300ml，pH～12)，用乙醚(2×100ml)洗滌。(由于乳化的形成使提取過(guò)程變得復(fù)雜。)用2M HCl酸化水相并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用鹽水(100ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到0.292g(46％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t，3H)，2.97和3.07(ABX體系的AB部分，2H)，3.46(m，1H)，3.62(m，1H)，4.05(dd，1H)，4.62(s，2H)，4.64(s，2H)，4.80(s，2H)，6.79(d，2H)，7.16(d，2H)，7.22-7.31(m，4H)，7.53(d，2H)，7.60(d，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ15.2，37.8，48.3，49.9，66.9，68.1，79.7，114.6，125.8(m)，126.1(m)，127.4，128.6，130.5(q)，130.2，130.9，140.0，140.4，156.6，169.1，174.9.
(未報(bào)道三氟化的碳)實(shí)施例16(2S)-3-(4-{2-[芐基(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸(i)(2S)-3-(4-{2-[芐基(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.296g，1.00mmol)和N芐基-N-乙基胺(0.149g，1.10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.40ml，2.3mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(0.353g，1.10mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物三天。用二氯甲烷(90ml)稀釋所產(chǎn)生的溶液，并用2MHCl(3×50ml)、飽和的NaHCO3水溶液(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。在硅膠預(yù)填充柱(IsoluteSPE柱，70g/150ml)上，用甲醇(0-1％梯度)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑并收集純的流分，進(jìn)行純化，得到0.129g(31％)的灰白色的油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06-1.32(m，9H)，2.87-3.02(m，2H)，3.26-3.48(m，3H)，3.60(m，1H)，3.96(m，1H)，4.10-4.21(m，2H)，4.61和4.62(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.66和4.74(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.78和6.89(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.08-7.40(m，7H)。
(ii)(2S)-3-(4-{2-[芐基(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-(4-{2-[芐基(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.112g，0.27mmol)的乙腈(14ml)溶液中加入0.10M LiOH的水溶液(7ml)并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。在用5％HCl中和后，在真空下減少溶劑的體積并用乙酸乙酯(3×50ml)提取該混合物。用鹽水(50ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到0.096g(92％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.21(m，6H)，2.85-3.10(m，2H)，3.28-3.48(m，3H)，3.61(m，1H)，4.01(m，1H)，4.61和4.62(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.67和4.75(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.76和6.88(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.08-7.38(m，7H)，8.78(bs，1H)。
實(shí)施例17(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸(i)(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯向N-(4-叔丁基芐基)-N-乙基胺(0.383g，2.00mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.593g，2.00mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.80ml，4.6mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(0.706g，2.20mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用二氯甲烷(40ml)稀釋所產(chǎn)生的溶液，并用5％HCl(50ml)、飽和的NaHCO3水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌該有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。在硅膠預(yù)填充柱(IsoluteSPE柱，50g/150ml)上，用二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到0.54g(58％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.07-1.25(m，9H)，1.30和1.32(2s，9H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.88-3.00(m，2H)，3.28-3.40和3.40-3.48(2m，3H，西安轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.60(m，1H)，3.96(m，1H)，4.12-4.20(m，2H)，4.57和4.59(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.66和4.73(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.78和6.89(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.09-7.20(m，4H)，7.31-7.36(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
(ii)(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基乙酯(0.520g，1.11mmol)的THF(50ml)溶液中加入0.10MLiOH的水溶液(25ml)并在室溫下攪拌該溶液過(guò)夜。在用5％HCl中和后，在真空下減少溶劑的體積并用5％HCl酸化殘留的水相，然后用乙酸乙酯(2×50ml)提取。用鹽水(50ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到0.42g(86％)的無(wú)色油狀物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.08-1.22(m，6H)，1.30和1.32(2s，9H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.94(m，1H)，3.07(m，1H)，3.30-3.50(m，3H)，3.59(m，1H)，4.04(m，1H)，4.57和4.59(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.67和4.74(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.79和6.89(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.09-7.21(m，4H)，7.31和7.36(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
以下實(shí)施例用類似的方法制備。
實(shí)施例18(2S)-3-(4-{2-[(4-環(huán)己基丁基)(2，4-二氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸。
實(shí)施例19(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(4-聯(lián)苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸。
實(shí)施例20(2S)-3-(4-{3-[(2，4-二氟芐基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)-2-乙氧基丙酸。
實(shí)施例21(2S)-3-(4-{3-[(環(huán)己基甲基)(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)-2-乙氧基丙酸。
實(shí)施例22(2S)-3-[4-(2-{(4-氯芐基)[2-甲氧基芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸。
實(shí)施例23(2S)-3-(4-{2-[(丁基)(4-甲磺?；趸S基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸。
通過(guò)plate化學(xué)進(jìn)行。
以下化合物通過(guò)以下方法之一進(jìn)行制備。
方法A還原胺化作用將1.0ml胺溶液加入到0.8ml醛溶液中并在密封的4ml玻璃瓶中攪拌所產(chǎn)生的混合物12小時(shí)。
然后用手工將約300mg硼氫化樹脂(Aldrich 2.5mmol/g載樣)加入到各瓶中并攪拌該混合物8-12小時(shí)(不密封，H2釋放；5小時(shí)后另外加入1.0ml甲醇)。
通過(guò)濾板過(guò)濾該混合物并用2.0ml MeOH洗滌一次。將濾液收集在具有4ml玻璃瓶的24孔板上。然后，用HT-4真空離心機(jī)在真空下移除溶劑(30℃，5小時(shí)，vacramp).
向該殘余物中加入載有乙醛樹脂的聚合物(Novabiochem 2.85mmol/g載樣；80-100mg)以便移除過(guò)量的胺并加入2ml無(wú)水THF。在室溫下攪拌所產(chǎn)生的混合物6-8小時(shí)，通過(guò)濾板過(guò)濾，用1.0ml THF洗滌一次并將濾液收集在具有4ml玻璃瓶的24孔板上。然后，用HT-4真空離心機(jī)在真空下除去溶劑(30℃，5小時(shí)，vacramp).
方法B酰胺形成{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸向所述殘余物中加入該酰氯溶液(2.0ml)和PS-DIEA(Argonaut3.83mmol/g載樣；70-80mg)并攪拌產(chǎn)生的混合物5-12小時(shí)。通過(guò)NH2-板(Isolute，500mg)過(guò)濾該溶液以便移除任何過(guò)量的酰氯并用1.0mlTHF洗滌。將濾液收集在具有4ml玻璃瓶的24孔板上。
如果形成的酰胺不含有叔氨基基團(tuán)，則通過(guò)SCX板(Isolute；1g(也可使用SCX-2，PRS&SCX-3))過(guò)濾該溶液以便移除過(guò)量的仲胺。用1.0ml THF洗滌所述SCX柱。將合并的濾液收集在具有4ml玻璃瓶的24孔板上。
如果形成的酰胺含有叔氨基基團(tuán)，則加入載有異氰酸酯的聚合物(Novabiochem 1.5mmol/g；約100mg)并再在室溫下攪拌該混合物6小時(shí)。以便移除任何過(guò)量的仲胺。然后通過(guò)濾板過(guò)濾該混合物到具有4ml玻璃瓶的24孔板中，隨后用1.0ml THF洗滌。將濾液收集到具有4ml玻璃瓶的24孔板中。用HT-4真空離心機(jī)在真空下移除溶劑(30℃，5小時(shí)，vacramp).
水解將該干燥的殘余物(酯)溶于1.2ml THF中，將400μl該溶液移至預(yù)先稱重的藍(lán)色孔板中。用LC-MS分析該子板(daughter plate)(如果需要，通過(guò)制備性HPLC純化)并用HT-4真空離心機(jī)在真空下除去溶劑(30℃，5小時(shí)，vacramp).然后通過(guò)自動(dòng)稱重定量該干燥的化合物(子板)并進(jìn)行掃描。
用0.8ml 0.175M LiOH(每瓶)處理母板(含有溶解于0.8ml THF中的酯)過(guò)夜。
如果化合物含有叔胺，則將該溶液傾注到SCX柱上(Isolute；1g(也可使用SCX-2，PRS&SCX-3))以便獲得所述產(chǎn)物。用3×1.0ml的THF/MeOH洗滌SCX柱。然后用氨水飽和的4.0ml MeOH洗脫所述產(chǎn)物。
如果化合物不含叔胺，則用HT-4真空離心機(jī)在真空下除去溶劑(30℃，12小時(shí)，vacramp)。將所述干燥的化合物溶解于1.0ml 0.2M HCl中，隨后加入2.0ml的DCM。劇烈振搖該混合物30分鐘。使用分相器(6ml，Whatman)使含有所述產(chǎn)物的DCM層與水相分離。將所述化合物收集在具有4ml玻璃瓶的24孔板中。用HT-4真空離心機(jī)在真空下除去溶劑(30℃，5小時(shí)，vacramp)。
用0.5ml THF(或適宜的溶劑)溶解所述干燥的化合物并轉(zhuǎn)移到一個(gè)預(yù)先稱重的藍(lán)孔板中。用0.3ml MeOH重復(fù)該過(guò)程。用HT-4真空離心機(jī)在真空下移除溶劑(30℃，5小時(shí)，vacramp)。用LC-MS分析該板(如果需要可通過(guò)制備性HPLC純化)并通過(guò)自動(dòng)稱重定量該干燥的化合物并進(jìn)行掃描。
用這些方法制備以下化合物1(2S)-3-(4-{2-[芐基(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸2(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(3-乙氧基丙基)(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸3(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸4(2S)-3-(4-{2-[(2-氯芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸5(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[庚基(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸6(2S)-3-(4-{2-[[(4-氰基環(huán)己基)甲基](4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸7(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-異丙基芐基)(2-甲氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸8(2S)-3-(4-{2-[(2-氯芐基)(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸9(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(2，3-二甲氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸10(2S)-3-(4-{2-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)(4-乙氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸11(2S)-3-(4-{2-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)(3-溴芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸12(2S)-3-[4-(2-{(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)[3-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸13(2S)-3-(4-{2-[(3，5-二甲氧基芐基)(4-乙氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸14(2S)-3-(4-{2-[(3-氯-4-氟芐基)(4-乙氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸15(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙氧基芐基)(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸16(2S)-3-(4-{2-[芐基(異丙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸17(2S)-3-{4-[2-(二芐基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸18(2S)-3-(4-{2-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸19(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
20(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸21(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙基芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸22(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸23(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[庚基(4-異丁基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸24(2S)-3-(4-{2-[芐基(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸25(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸26(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸27(2S)-3-(4-{2-[(4-溴芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸28(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-乙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸29(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-叔丁基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸30(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-異丁基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸31(2S)-3-(4-{2-[芐基(丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸32(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸33(2S)-3-(4-{2-[(4-溴芐基)(丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
34(2S)-3-(4-{2-[丁基(2，4-二氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸35(2S)-3-[4-(2-{(4-氯芐基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸36(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-乙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸37(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-異丁基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸38(2S)-3-(4-{2-[芐基(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸39(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸40(2S)-3-(4-{2-[(4-溴芐基)(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸41(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(2，4-二氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸42(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{(4-甲基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸43(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{(4-甲基芐基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸44(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙基芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸45(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸46(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-異丁基芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸47(2S)-3-(4-{2-[芐基(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
48(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-氟芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸49(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸50(2S)-3-(4-{2-[(4-溴芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸和51(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸。
生物學(xué)活性用描述于WO 03/051821的分析方法測(cè)試本發(fā)明的化合物。
分析過(guò)程在標(biāo)準(zhǔn)板(master plates)上將化合物在DMSO中的儲(chǔ)備溶液稀釋到適宜的濃度范圍。從標(biāo)準(zhǔn)板上，將化合物在培養(yǎng)基中稀釋以便獲得最終劑量的測(cè)試化合物的溶液。
在將細(xì)胞培養(yǎng)基的量調(diào)整到每孔75μl后，加入50μl的測(cè)試化合物溶液。在進(jìn)行熒光素酶檢測(cè)分析前將短暫轉(zhuǎn)染的細(xì)胞暴露到化合物中約24小時(shí)。對(duì)于熒光素酶分析，手動(dòng)將100μl分析試劑加入到每個(gè)孔中并使該板放置大約20分鐘以便使所述細(xì)胞溶解。在溶解后，在來(lái)自Wallach的1420 Multiwell計(jì)數(shù)器上，Victor，測(cè)定熒光素酶的活性。
參比化合物對(duì)于人和鼠的PPARγ激活，使用TZD吡格列酮作為參比物。對(duì)于人的PPARα，使用5，8，11，14-二十烷四酸(ETYA)作為參比物。
計(jì)算和分析為了計(jì)算EC50值，建立濃度-效應(yīng)曲線。所采用的值來(lái)自于兩組或三組獨(dú)立測(cè)定的平均值(減去背景后的平均值)并且用參比化合物所獲得的最大活性的百分率表示。將數(shù)值對(duì)測(cè)試化合物濃度的對(duì)數(shù)作圖。通過(guò)在數(shù)據(jù)點(diǎn)之間的線性插入估計(jì)EC50值并計(jì)算達(dá)到參比化合物獲得的最大活性的50％所要求的濃度。
對(duì)于PPARα而言，所述式I化合物具有低于0.1μmol/l的EC50值，并且特殊的化合物具有低于0.01μmol/l的EC50值。另外，特別值得注意的是化合物的EC50(PPARγ)∶EC50(PPARα)比率大于150∶1。關(guān)于所述化合物的藥理活性和它們的治療作用方面，相信該比率是重要的。
另外，本發(fā)明的化合物呈現(xiàn)改進(jìn)的DMPK(藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué))性質(zhì)，例如它們?cè)隗w內(nèi)呈現(xiàn)代謝作用的穩(wěn)定性。所述化合物也具有有希望的毒理學(xué)模式。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物 和其光學(xué)異構(gòu)體和外消旋物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體、溶劑化物和其結(jié)晶體，其中A位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⑶覟?或 其中R為氫；-ORa，其中Ra為氫、烷基、芳基或烷芳基；-NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同并且Ra如上定義而Rb為氫、烷基、芳基、烷芳基、氰基、-OH、-O烷基、-O芳基、-O烷芳基、-CORc或-SO2Rd，其中Rc為氫、烷基、芳基或烷芳基而Rd為烷基、芳基或烷芳基；R1為烷基、芳基、鏈烯基、鏈炔基或當(dāng)A為 時(shí)，R1也可為氰基；-ORe，其中Re為烷基、?；?、芳基或烷芳基；-O-[CH2]m-ORf，其中Rf為氫、烷基、?；?、芳基或烷芳基而m為一個(gè)1-8的整數(shù)；-OCONRaRc，其中Ra和Rc如上定義；-SRd，其中Rd如上定義；-SO2NRaRf，其中Ra和Rf如上定義；-SO2ORa，其中Ra如上定義；-COORd，其中Rd如上定義；R2為氫、鹵素、烷基、芳基或烷芳基，R3和R4相同或不同并且每個(gè)為氫、烷基、芳基或烷芳基；T為O、S或一個(gè)單鍵；n為1、2、3或4；R5和R6獨(dú)立地選自含有C、H、N、O、S、Se、P或鹵素原子的取代基，得到分子量＜650的通式I的化合物；第一個(gè)條件是當(dāng)A為CH2CH(OC2H5)COOC2H5或CH2CH(OC2H5)COOH，T為O，n為1而R5為C2-4烷基基團(tuán)時(shí)，那么R6不能為下式的基團(tuán) 其中Rx為氯、三氟甲基或三氟甲氧基，Ry為H或氟；且第二個(gè)條件是當(dāng)A為CH2CH(OC2H5)COOC2H5或CH2CH(OC2H5)COOH，T為O，n為1而R5為己基或庚基時(shí)，那么R6不能為下式的基團(tuán)Rz-(CH2)n-其中Rz為苯基、2，4-二氟苯基或環(huán)己基，而n為1或2；條件是所述式I化合物不為1 (2S)-4-[2-[[2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]硫基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；2 (2S)-4-[2-[丁基(1-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；3 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；4 (2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；5 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；6 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；7 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]乙氧基]-苯丙酸；8 (2S)-4-[2-[[2-(4-溴苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；9 (2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；10 (2S)-4-[2-[[2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；11 α-甲氧基-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；12 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(3-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；13 (2S)-4-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；14 (2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-α-甲基-苯丙酸；15 4-[2-[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；16 (2S)-4-[2-[4-(4-氯苯甲?；?-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；17 (2S)-4-[2-[乙基[(3-甲基苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；18 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；19 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基己基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；20 (2S)-4-[2-[([1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；21 3-[2-[[順式-4-(1，1-二甲基乙基)環(huán)己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；22 (2S)-4-[2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；23 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；24 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；25 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[[3-(甲基苯基氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；26 (2S)-4-[2-(環(huán)丁基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；27 (2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-苯丙酸；28 (2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；29 (2S)-4-[2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；30 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；31 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基](苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；32 (2S)-4-[2-[(3，3-二苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；33 (2S)-4-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環(huán)己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；34 苯丙酸(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-乙酯；35 (2S)-4-[2-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；36 (2S)-4-[2-(3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；37 (2S)-3-[2-[[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；38 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；39 (2S)-4-[2-[[(4-氯苯基)苯甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；40 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；41 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；42 (2S)-4-[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；43 (2S)-4-[2-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；44 4-[2-[環(huán)己基[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-乙氧基-苯丙酸；45 (2S)-4-[2-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；46 D-苯基丙氨酸N-[[4-[(2S)-2-羧基-2-甲氧基乙基]苯氧基]乙?；鵠-α-甲基酯；47 (2S)-4-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；48 α-甲氧基-3-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；49 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；50 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；51 (2S)-3-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環(huán)己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；52 (2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；53 (2S)-4-[2-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；54 (2S)-4-[2-[乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；55 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；56 (2S)-4-[2-[(1，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；57 (2S)-α-(4-氟苯氧基)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；58 (2S)-4-[2-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；59 (2S)-4-[2-[4-(4-氯苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；60 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；61 (2S)-4-[2-[4-(4-乙?；交?-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；62 (2S)-4-[2-[(3-乙氧基-3-氧代丙基)(苯基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；63 (2S)-4-[2-[[順式-4-(1，1-二甲基乙基)環(huán)己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；64 (2S)-α-乙基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；65 (2S)-4-[2-(己基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；66 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(2-苯基乙基)(苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；或67 (2S)-4-[2-[乙基[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸。
2.一種式I化合物 和其光學(xué)異構(gòu)體與外消旋物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體、溶劑化物和其結(jié)晶體，其中A位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⑶覟?或 其中R為氫；-ORa，其中Ra為氫、烷基、芳基或烷芳基；-NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同并且Ra如上定義而Rb為氫、烷基、芳基、烷芳基、氰基、-OH、-O烷基、-O芳基、-O烷芳基、-CORc或-SO2Rd，其中Rc為氫、烷基、芳基或烷芳基而Rd為烷基、芳基或烷芳基；R1為烷基、芳基、鏈烯基、鏈炔基或當(dāng)A為 時(shí)，R1也可為氰基；-ORe，其中Re為烷基、?；⒎蓟蛲榉蓟?；-O-[CH2]m-ORf，其中Rf為氫、烷基、?；⒎蓟蛲榉蓟鴐為一個(gè)1-8的整數(shù)；-OCONRaRc，其中Ra和Rc如上定義；-SRd，其中Rd如上定義；-SO2NRaRf，其中Ra和Rf如上定義；-SO2ORa，其中Ra如上定義；-COORd，其中Rd如上定義；R2為氫、鹵素、烷基、芳基或烷芳基，R3和R4相同或不同并且每個(gè)為氫、烷基、芳基或烷芳基；T為O、S或一個(gè)單鍵；n為1、2、3或4；R5和R6獨(dú)立地選自含有C、H、N、O、S、Se、P或鹵素原子的取代基，得到分子量＜650的通式I的化合物；第一個(gè)條件是當(dāng)A為CH2CH(OC2H5)COOC2H5或CH2CH(OC2H5)COOH，T為O；n為1而R5為C2-4烷基基團(tuán)時(shí)，那么R6不能為下式的基團(tuán) 其中Rx為氯、三氟甲基或三氟甲氧基，Ry為H或氟；且第二個(gè)條件是當(dāng)A為CH2CH(OC2H5)COOC2H5或CH2CH(OC2H5)COOH，T為O；n為1而R5為己基或庚基時(shí)，那么R6不能為下式的基團(tuán)Rz-(CH2)n-其中Rz為苯基、2，4-二氟苯基或環(huán)己基，而n為1或2；條件是所述式I化合物不為1 (2S)-4-[2-[[2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]硫基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；2 (2S)-4-[2-[丁基(1-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；3 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；4 (2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；5 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；6 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；7 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]乙氧基]-苯丙酸；8 (2S)-4-[2-[[2-(4-溴苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；9 (2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；10 (2S)-4-[2-[[2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；11 α-甲氧基-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；12 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(3-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；13 (2S)-4-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；14 (2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-α-甲基-苯丙酸；15 4-[2-[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；16 (2S)-4-[2-[4-(4-氯苯甲酰基)-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；17 (2S)-4-[2-[乙基[(3-甲基苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；18 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；19 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基己基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；20 (2S)-4-[2-[([1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；21 3-[2-[[順式-4-(1，1-二甲基乙基)環(huán)己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；22 (2S)-4-[2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；23 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；24 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；25 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[[3-(甲基苯基氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；26 (2S)-4-[2-(環(huán)丁基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；27 (2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-苯丙酸；28 (2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；29 (2S)-4-[2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；30 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；31 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基](苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；32 (2S)-4-[2-[(3，3-二苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；33 (2S)-4-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環(huán)己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；34 苯丙酸(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-乙酯；35 (2S)-4-[2-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；36 (2S)-4-[2-(3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；37 (2S)-3-[2-[[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；38 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；39 (2S)-4-[2-[[(4-氯苯基)苯甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；40 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；41 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；42 (2S)-4-[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；43 (2S)-4-[2-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；44 4-[2-[環(huán)己基[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-乙氧基-苯丙酸；45 (2S)-4-[2-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；46 D-苯基丙氨酸N-[[4-[(2S)-2-羧基-2-甲氧基乙基]苯氧基]乙?；?α-甲基酯；47 (2S)-4-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；48 α-甲氧基-3-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；49 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；50 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；51 (2S)-3-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環(huán)己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；52 (2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；53 (2S)-4-[2-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；54 (2S)-4-[2-[乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；55 (2S)-α-甲氧基-4-[2-[[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；56 (2S)-4-[2-[(1，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；57 (2S)-α-(4-氟苯氧基)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；58 (2S)-4-[2-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；59 (2S)-4-[2-[4-(4-氯苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；60 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；61 (2S)-4-[2-[4-(4-乙酰基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；62 (2S)-4-[2-[(3-乙氧基-3-氧代丙基)(苯基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；63 (2S)-4-[2-[[順式-4-(1，1-二甲基乙基)環(huán)己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；64 (2S)-α-乙基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；65 (2S)-4-[2-(己基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；66 (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(2-苯基乙基)(苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；67 (2S)-4-[2-[乙基[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；68 丙酸[[4-[2-氧代-2-[[苯基[2-(1-哌啶基)苯基]甲基]氨基]乙基]苯基]甲基]-二乙基酯；69 苯丙酸4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙基]-α，α-二甲基-乙基酯；70 丁酸2-[[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]亞甲基]-3-氧代-甲基酯；71 苯丙酸4-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基]-α-苯基-乙基酯；72 苯丙酸4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙基]-α，α-二甲基-乙基酯；73 苯丙酸4-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基氨基]-4-羥基苯基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-(甲硫基)-乙基酯；74 [[4-[2-氧代-2-[[苯基[2-(1-哌啶基)苯基]甲基]氨基乙基]苯基]甲基]-苯丙酸；75 甘氨酸N-[3-[4-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基]苯基]-1-氧代-2-苯基丙基]-甲基酯；76 4-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基]-α-苯基-苯丙酸；77 N-[3-[4-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基]苯基]-1-氧代-2-苯基丙基]-甘氨酸；或78 4-[3-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-3-氧代丙基]-α-苯基-苯丙酸。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R5和R6獨(dú)立地選自含有C、H、N、O、S或鹵素原子的取代基，得到分子量＜650的通式I的化合物。
4.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R5和R6獨(dú)立為氫、C1-13烷基、C2-10鏈烯基或C2-10炔基，每個(gè)基團(tuán)任選被以下一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的基團(tuán)所取代C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、C3-8環(huán)烷氧基、C3-8環(huán)烯基氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基、雜芳基氧基、C3-8環(huán)烷基C1-8烷氧基、芳基C1-8烷氧基、雜環(huán)基C1-8烷氧基或雜芳基C1-8烷氧基、氟或羥基，并且其中這些取代基中的每一個(gè)在碳上可任選被選自以下的一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基所取代C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基(任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、鹵素、羥基、硝基或氰基所取代)、芳基(任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、鹵素、羥基、硝基或氰基所取代)、雜環(huán)基(在任何氮上任選被C1-6烷基所取代)、雜芳基(任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、鹵素、羥基、硝基或氰基所取代)、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、C3-8環(huán)烷氧基、C3-8環(huán)烷基C1-8烷氧基、芳氧基(任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、鹵素、羥基、硝基或氰基所取代)、芳基C1-8烷氧基(其中所述芳基部分任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、鹵素、羥基、硝基或氰基所取代)、鹵素、氨基、硝基、羥基、甲基磺?；⒓谆酋；趸?、氰基或亞甲基二氧基，或R5和R6獨(dú)立為C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基，或雜芳基，其中所述基團(tuán)中的每一個(gè)任選被以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C1-8烷基、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、鹵素、羥基、硝基或氰基)、芳基(任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟所取代)、鹵素、羥基、硝基或氰基所取代)；或R5和R6與它們連接的氮原子一起形成單一的或稠合的雜環(huán)體系。
5權(quán)利要求1、2或4的化合物，其中A為CH2CH(ORt)COORm，其中Rt為C1-4烷基而其中Rm為H或C1-4烷基。
6.一種按照權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中n為2、3或4。
7.一種按照權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4相同或不同并且各自為烷基、芳基或烷芳基。
8.一種按照權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4為氫。
9.一種按照權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6獨(dú)立地選自含有C、N、O、S、Se、P或鹵素原子的取代基。
10.一種按照權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6中任何一個(gè)為氫，而另一個(gè)不為烷基。
11.一種按照權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為氫或氟。
12.一種或多種選自以下的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽1 (2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(辛基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸2 (2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(壬基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸3 (2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(4-乙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸4 (2S)-3-(4-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸5 (2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸6 (2S)-3-(4-{2-[(2，3-二甲氧基芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸7 (2S)-3-(4-{2-[丁基(2，3-二甲氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸8 (2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸9 (2S)-3-(4-{2-[(環(huán)己基甲基)(2，4-二氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸10 (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[乙基(2-氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸11 (2S)-3-(4-{2-[[4-(芐氧基)芐基](丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸12 (2S)-3-(4-{2-[雙(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸13 (2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸14 (2S)-3-[4-(2-{(4-氯芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸15 (2S)-3-[4-(2-{雙[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸16 (2S)-3-(4-{2-[芐基(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸和17 (2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸18 (2S)-3-(4-{2-[芐基(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸19 (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(3-乙氧基丙基)(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸20 (2S)-3-(4-{2-[丁基(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸21 (2S)-3-(4-{2-[(2-氯芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸22 (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[庚基(4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸23 (2S)-3-(4-{2-[[(4-氰基環(huán)己基)甲基](4-異丙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸24 (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-異丙基芐基)(2-甲氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸25 (2S)-3-(4-{2-[(2-氯芐基)(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸26 (2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(2，3-二甲氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸27 (2S)-3-(4-{2-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)(4-乙氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸28 (2S)-3-(4-{2-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)(3-溴芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸29 (2S)-3-[4-(2-{(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)[3-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸30 (2S)-3-(4-{2-[(3，5-二甲氧基芐基)(4-乙氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸31 (2S)-3-(4-{2-[(3-氯-4-氟芐基)(4-乙氧基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸32 (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙氧基芐基)(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸33 (2S)-3-(4-{2-[芐基(異丙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸34 (2S)-3-{4-[2-(二芐基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸35 (2S)-3-(4-{2-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸36 (2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸37 (2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸38 (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙基芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸39 (2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸40 (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[庚基(4-異丁基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸41 (2S)-3-(4-{2-[芐基(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸42 (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-氟芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸43 (2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸44 (2S)-3-(4-{2-[(4-溴芐基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸45 (2S)-3-(4-{2-[丁基(4-乙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸46 (2S)-3-(4-{2-[丁基(4-叔丁基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸47 (2S)-3-(4-{2-[丁基(4-異丁基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸48 (2S)-3-(4-{2-[芐基(丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸49 (2S)-3-(4-{2-[丁基(4-氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸50 (2S)-3-(4-{2-[(4-溴芐基)(丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸51 (2S)-3-(4-{2-[丁基(2，4-二氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸52 (2S)-3-[4-(2-{(4-氯芐基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸53 (2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-乙基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸54 (2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-異丁基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸55 (2S)-3-(4-{2-[芐基(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸56 (2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸57 (2S)-3-(4-{2-[(4-溴芐基)(4-氯芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸58 (2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(2，4-二氟芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸59 (2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{(4-甲基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸60 (2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{(4-甲基芐基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸61 (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙基芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸62 (2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸63 (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-異丁基芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸64 (2S)-3-(4-{2-[芐基(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸65 (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-氟芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸66 (2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸67 (2S)-3-(4-{2-[(4-溴芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸68 (2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟芐基)(4-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸。
13.一種藥用制劑，它包含與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑和/或載體混合的按照權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物。
14.一種治療或預(yù)防無(wú)論是否與胰島素抵抗相關(guān)的脂質(zhì)紊亂(異常脂血癥)的方法，它包括將權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物給予有此需要的哺乳動(dòng)物。
15.按照權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物在制備治療無(wú)論是否與胰島素抵抗有關(guān)的脂質(zhì)紊亂(異常脂血癥)的藥物中的用途。
16.一種治療或預(yù)防2型糖尿病的方法，它包括將有效量的權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物給予有此需要的哺乳動(dòng)物。
17.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物和與之聯(lián)合使用的另一種用于治療與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)的疾病例如高血壓、高脂血癥、異常脂血癥、糖尿病和肥胖的治療劑。
18.一種式VI化合物 其中R5、R6和n如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所定義而X為離去基團(tuán)如鹵化物、OSO2CH3、甲苯磺酰氧基、ONosyl、OSO2CF3、OC(O)OR、OP(O)(OR)2，或OSO2OR，特別是氯或溴。
全文摘要
本發(fā)明提供一種式(I)化合物、制備此類化合物的方法、它們?cè)谥委熍R床疾病，包括無(wú)論是否與抗胰島素有關(guān)的脂質(zhì)紊亂(異常脂血癥)中的用途、它們的治療應(yīng)用方法和含有它們的藥用組合物。
文檔編號(hào)C07C309/66GK1835913SQ200480023304
公開日2006年9月20日 申請(qǐng)日期2004年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月18日
發(fā)明者L·李, E·－L·林斯特德特阿爾斯特馬, C·奧爾松 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司