專(zhuān)利名稱(chēng)：親水化膜及其處理方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種通過(guò)將疏水性膜進(jìn)行親水化處理，減輕和血細(xì)胞(特別是血小板)的相互作用從而成為高血液適合性的膜，以及親水化處理方法。更具體來(lái)說(shuō)，提供了作為血漿分離膜、雙重血漿過(guò)濾膜、血液過(guò)濾膜、透析膜等適合使用的親水化膜，以及對(duì)和血液接觸部分為疏水性的醫(yī)療用品，將和血液接觸的疏水性部分進(jìn)行親水化處理的方法。
其中，上述的(1)～(3)的方法為一般性疏水性膜親水化方法，以前就為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。如容易預(yù)料的那樣，各種方法中所用的親水性賦予劑存在的缺點(diǎn)是一旦接觸到水就會(huì)完全從疏水性膜上脫離，喪失親水性。另外根據(jù)用途也有不宜將親水性賦予劑混入濾液中的情況。作為上述(2)的改良方法曾提出了進(jìn)行上述(2)方法后再照射放射線、實(shí)施加熱處理，使這些親水性賦予劑難溶于水，難以從膜上脫離的方法，然而出現(xiàn)膜強(qiáng)度降低或不能達(dá)到滿意效果等問(wèn)題。
上述(4)及(5)的方法中，雖然具有疏水性膜的親水性能長(zhǎng)久保持、并且親水性賦予劑不會(huì)從濾液中溶出的優(yōu)點(diǎn)，但是，其處理方法比較復(fù)雜，有不經(jīng)濟(jì)的缺點(diǎn)。
上述(6)的方法以前就為大家所熟知，存在難于調(diào)節(jié)疏水性膜中的親水性高分子物質(zhì)的殘留狀態(tài)，過(guò)濾性經(jīng)時(shí)變化，親水性高分子物質(zhì)漸漸溶出等問(wèn)題。上述方法(7)處理的材料受限，因用堿水溶液處理出現(xiàn)膜強(qiáng)度降低等問(wèn)題。上述方法(8)由于不溶化處理時(shí)用干燥、熱處理或放射線照射等，會(huì)出現(xiàn)膜強(qiáng)度降低等問(wèn)題。
這樣，使用上述以往的技術(shù)，親水性賦予劑通常從濾液中溶出，不得不采取復(fù)雜且不經(jīng)濟(jì)的處理方法來(lái)進(jìn)行預(yù)防，難以得到優(yōu)良的親水化膜。這些技術(shù)以通過(guò)親水化處理來(lái)提高透水性為主要目的，很少涉及與血液(特別是血細(xì)胞)的相互作用。作為膜進(jìn)行親水化處理的同時(shí)賦予高血液適合性的方法，可列舉出包衣肝素等有抗凝固作用的多糖類(lèi)的方法，共價(jià)鍵合聚乙二醇等化學(xué)固定的方法，均復(fù)雜且效果不充分。另外不能滿足安全方面和成本方面的要求?，F(xiàn)狀是得不到親水化處理時(shí)不導(dǎo)致膜材料惡化、強(qiáng)度降低等，具有高血液適合性、安全性，且簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)的親水化處理方法及親水化膜。
即本發(fā)明涉及醫(yī)療用親水化多孔膜，其特征在于在疏水性多孔膜的表面，每單位干燥重量(g)吸附具有表面活性作用的物質(zhì)0.02mg～250mg。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化多孔膜，其中上述具有表面活性作用的物質(zhì)的數(shù)均分子量為500～8,000。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化多孔膜，其中上述具有表面活性作用的物質(zhì)為非離子性表面活性劑。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化多孔膜，其中上述具有表面活性作用的物質(zhì)為聚氧乙烯山梨糖醇酐類(lèi)表面活性劑。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化多孔膜，其中上述的聚氧乙烯山梨糖醇酐類(lèi)表面活性劑為聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯中的任一個(gè)，或者它們的組合。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化多孔膜，其中上述具有表面活性作用的物質(zhì)為精制卵黃卵磷脂、高精制卵黃卵磷脂或精制大豆卵磷脂。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化多孔膜，其中上述具有表面活性作用的物質(zhì)為聚氧乙烯固化蓖麻子油。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化多孔膜的特征在于上述疏水性多孔膜的主要構(gòu)成成分為聚砜。
本發(fā)明的親水化處理方法，為具有疏水性表面的醫(yī)療用品的親水化處理方法，其特征在于疏水性血液接觸部位浸漬于具有表面活性作用物質(zhì)的溶液中，該疏水性表面每單位干燥重量(g)吸附該具有表面活性作用的物質(zhì)0.02mg～250mg。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化處理方法，其中上述疏水性血液接觸部位為多孔膜。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化處理方法，其特征在于上述膜浸漬于具有表面活性作用物質(zhì)的溶液后，用能溶解具有表面活性作用的物質(zhì)的溶劑進(jìn)行清洗，使剩余的該具有表面活性作用的物質(zhì)溶出。
本發(fā)明的親水化處理方法，疏水性多孔膜的親水化處理方法，其特征在于使該膜至少收納(storing)在由血液向該膜內(nèi)流入的血液流入部位和使流入膜內(nèi)的血液流出的血液流出部位形成的室(housing)中后，將具有表面活性作用物質(zhì)的溶液通灌入該室中，在該膜表面上，室內(nèi)的膜的每單位干燥重量(g)上吸附該具有表面活性作用的物質(zhì)0.02mg～250mg。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化處理方法，其特征在于上述具有表面活性作用的物質(zhì)的溶液灌入該室中后，用能溶解該具有表面活性作用的物質(zhì)的溶劑進(jìn)行清洗，使剩余的該具有表面活性作用的物質(zhì)溶出。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化處理方法，其中上述具有表面活性作用的物質(zhì)的數(shù)均分子量為500～8,000。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化處理方法，其中上述具有表面活性作用的物質(zhì)為非離子性表面活性劑。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化處理方法，其中上述非離子性表面活性劑為聚氧乙烯山梨糖醇酐類(lèi)的表面活性劑。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化處理方法，其中上述的聚氧乙烯山梨糖醇酐類(lèi)表面活性劑為聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯中的任一個(gè)，或它們的組合。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化處理方法，其中上述具有表面活性作用的物質(zhì)為精制卵黃卵磷脂、高精制卵黃卵磷脂或精制大豆卵磷脂。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化處理方法，其中上述具有表面活性作用的物質(zhì)為聚氧乙烯固化蓖麻子油。
優(yōu)選實(shí)施方式中，親水化處理方法，其特征在于上述疏水性多孔膜以聚砜為主要構(gòu)成成分。
從膜親水化處理的同時(shí)防止膜的孔堵塞、清洗效率等方面考慮，這些表面活性劑優(yōu)選數(shù)均分子量在500～8,000。另外優(yōu)選即使萬(wàn)一溶出，通常認(rèn)為對(duì)人體沒(méi)有影響的低毒物質(zhì)。作為這樣的表面活性劑，優(yōu)選在靜脈注射用試劑中使用頻率高的聚氧乙烯類(lèi)表面活性劑。更優(yōu)選聚氧乙烯山梨糖醇酐類(lèi)表面活性劑，可以列舉出聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。另外在靜脈注射用試劑中使用的精制卵黃卵磷脂、高精制卵黃卵磷脂、精制大豆卵磷脂等在血液中毒性特別低，因此優(yōu)選。同樣作為低毒性的具有表面活性作用的物質(zhì)，優(yōu)選聚氧乙烯固化蓖麻子油、聚氧乙烯固化蓖麻子油10、聚氧乙烯固化蓖麻子油40、聚氧乙烯固化蓖麻子油50、聚氧乙烯固化蓖麻子油60等，其中更優(yōu)選毒性更低的聚氧乙烯固化蓖麻子油60。本發(fā)明對(duì)親水化劑沒(méi)有限制，可以兩種以上組合使用。
親水化處理時(shí)，溶解親水化劑的溶液的溫度優(yōu)選在4～70℃與疏水性膜接觸。從生產(chǎn)效率方面考慮更優(yōu)選4～50℃。親水化劑的濃度優(yōu)選0.001％(W/W)～10％(W/W)?？紤]清洗效率更優(yōu)選0.001％(W/W)～1％(W/W)。為得到充分的抑制血小板粘附的效果特別優(yōu)選0.005％(W/W)～1％(W/W)。
親水化劑和疏水性膜的接觸時(shí)間為膜在親水化劑中短時(shí)間浸漬即可，為得到充分的抑制血小板粘附的效果，優(yōu)選時(shí)間為1分鐘～2小時(shí)以內(nèi)。考慮親水化劑對(duì)膜的吸附穩(wěn)定性，更優(yōu)選時(shí)間為2分鐘～1.5小時(shí)以內(nèi)，進(jìn)而考慮剩余親水化劑的清洗效率，優(yōu)選時(shí)間為2分鐘～60分鐘以內(nèi)。若浸漬時(shí)間在1分鐘以內(nèi)時(shí)，吸附量不充分，有抑制血小板粘附的效果降低的傾向，若在2小時(shí)以上，因達(dá)到平衡吸附量，即使發(fā)生吸附，抑制血小板粘附的效果也不改變，且有清洗時(shí)間變長(zhǎng)等對(duì)制造效率方面不利的傾向。
作為親水化劑和疏水性膜的接觸方法，可以列舉出膜浸漬在親水化劑中的方法，浸漬振蕩的方法，膜進(jìn)入由流入部位和流出部位形成的室中后、通過(guò)將親水化劑灌入該室中、使親水化劑和疏水性膜接觸的方法等。
親水化劑和疏水性膜接觸后，優(yōu)選在能溶解親水化劑的溶劑中，清洗上述的疏水性膜。
作為溶解親水化劑的溶劑，可使用水、含電解質(zhì)水溶液(生理鹽水、磷酸緩沖液等緩沖液類(lèi))、乙醇、溫乙醇、甲醇等醇類(lèi)、吡啶、氯仿、環(huán)己烷、乙酸乙酯、甲苯或這些的混合溶劑。特別是考慮到對(duì)進(jìn)行親水化處理材料的影響、溶劑的后處理、安全性和成本等方面，優(yōu)選使用水或含電解質(zhì)的水溶液。
用測(cè)定全部有機(jī)碳(TOC)濃度等(JIS K0551)方法可以確認(rèn)是否進(jìn)行充分清洗(例如TOC值＝0)。
親水化劑的吸附量可以間接地通過(guò)上述全部有機(jī)碳(TOC)法求出。即，用通過(guò)溶解處理前親水化劑的溶液的TOC值求出的親水化劑量減去通過(guò)親水化處理后的親水化劑溶液的TOC值和膜清洗液的TOC值求出的親水化劑量?jī)烧叩牟钪禐橛H水化劑的吸附量。關(guān)于非離子性表面活性劑，用四個(gè)硫代氰酸根合鈷(II)酸銨定量(JIS K3363)的改良方法(三浦等用四個(gè)硫代氰酸根合鈷(II)酸銨微量非離子性表面活性劑的萃取/吸光光度定量(1989)分析化學(xué))等可直接定量。
親水化劑的吸附量為每單位干燥重量(g)疏水性膜0.02mg～250mg。若親水化劑的吸附量在0.02mg以下，有得不到充分的抑制血小板粘附效果的傾向，若在250mg以上，清洗膜需要時(shí)間和大量的清洗液，有效率低的傾向。為抑制血細(xì)胞的附著，優(yōu)選0.1mg～250mg，考慮抑制親水化劑溶出到血液中，更優(yōu)選0.1mg～125mg。另一方面，考慮抑制血細(xì)胞附著的效果，更優(yōu)選0.5mg～125mg，從充分抑制親水化劑的溶出、血細(xì)胞的附著抑制效果等安全方面考慮，更優(yōu)選1.0mg～80mg?？紤]通過(guò)親水化劑縮短處理時(shí)間、減少親水化劑吸附后的清洗時(shí)間、減少清洗量等生產(chǎn)效率方面，更優(yōu)選2.0mg～50mg。
本發(fā)明中對(duì)所用的疏水性膜的形狀沒(méi)有特別限制，可以列舉出中空線狀、管狀、平膜狀等。其材料為即使充分清洗吸附的親水化劑，也有可能極微量穩(wěn)定的吸附的優(yōu)選聚砜、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚氨甲酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯等疏水性高的高分子。其中，從極微量吸附的親水化劑的吸附穩(wěn)定性高方面考慮特別優(yōu)選聚砜，本發(fā)明不限于這些材料。上述的疏水性膜為多孔質(zhì)，通過(guò)極微量吸附的親水化劑，體現(xiàn)抑制血小板粘附的效果，是優(yōu)選方式。
上述的疏水性膜的平均孔徑優(yōu)選0.03μm～10μm。若小于0.03μm，清洗時(shí)間費(fèi)時(shí)長(zhǎng)同時(shí)未清洗親水化劑有變多的傾向。若大于10μm，則有膜結(jié)構(gòu)、強(qiáng)度變?nèi)醯膬A向。
形狀為中空線狀且多孔膜的情況下，考慮親水化劑的清洗效率，優(yōu)選其平均孔徑大于0.05μm，若為維持充分的膜強(qiáng)度，優(yōu)選平均孔徑在4μm以下。另外，這里所說(shuō)的疏水性多孔膜的表面，不僅指和血液接觸的部分，而是指能和親水化劑接觸的全部表面。吸附狀態(tài)包括單分子水平的均勻吸附、不均勻吸附、局部吸附、凝集狀態(tài)吸附，沒(méi)有特殊限制。作為確認(rèn)這些親水化劑吸附狀態(tài)的方法，例如吸附熒光標(biāo)記的親水化劑后，用熒光顯微鏡或共焦點(diǎn)激光顯微鏡等進(jìn)行確認(rèn)，另外作為直接的方法，可以列舉出用高分解能掃描型電子顯微鏡或原子間力顯微鏡等進(jìn)行確認(rèn)的方法。
玻璃管浸漬在上述的摻雜體中后，慢慢的將玻璃管提起，浸漬在凝固浴(蒸餾水)中，使聚砜凝固。凝固的聚砜從玻璃管脫離，切成4×4mm的正方形，制作聚砜薄片。所得到的聚砜多孔膜的平均孔徑為0.1μm-5μm，然后將逆浸透水(以下略稱(chēng)RO水)40ml和該聚砜薄片放入樣品管(100ml用)中，90℃30分鐘熱處理后，進(jìn)行傾濾(decantation)清洗。本操作重復(fù)三次后，然后在室溫下用RO水40ml傾濾清洗，重復(fù)5次，清洗聚砜薄片。[親水化處理]上述的聚砜薄片(4×4mm)120張放入樣品管(30ml用)中，添加溶解了屬于聚氧乙烯醇醚類(lèi)非離子性表面活性劑的聚氧乙烯十六烷基醚(Brij58、分子量1,100)1％(W/V)的RO水15ml，通過(guò)20℃、100次/分、30分鐘的振蕩，進(jìn)行親水化處理。
振蕩后，用RO水15ml進(jìn)行傾濾清洗5次，然后在RO水15ml中振蕩30分鐘后，傾濾清洗。本操作重復(fù)3次。
為不吸附聚砜薄片，用移液管除去RO水，添加新的RO水15ml，振蕩30分鐘后，測(cè)定上清液的TOC，反復(fù)操作清洗親水化劑直至TOC值為零(表1)。最后，進(jìn)行121℃，20分鐘高壓蒸汽滅菌后，測(cè)定上清液的TOC(表1)。
聚砜薄片清洗后的TOC值為零表明已進(jìn)行充分清洗。高壓蒸汽滅菌后上清液的TOC值也小于5ppm，表明不會(huì)發(fā)生親水化劑的溶出。
這時(shí)，聚氧乙烯十六烷基醚的在上述膜的吸附量為21(mg/膜的干燥重量g)。
表1 各工藝中Brij58的溶出(TOC測(cè)定)
準(zhǔn)備該聚砜薄片33張，放入PP制管中(6ml Falcon 2063)，然后添加含肝素的生理鹽水(肝素濃度2IU/ml)5ml，攪拌后除去上清液。同樣加入肝素生理鹽水，反復(fù)進(jìn)行本操作共3次清洗膜。充分除去上清液，添加健康志愿者血液(用2IU/ml的肝素抗凝固)1.5ml，進(jìn)行緩慢的倒置混合。然后在37℃恒溫水槽中，70次/分的振蕩次數(shù)振蕩40分鐘。在規(guī)定時(shí)間后，血液1ml注入PP制管中(6ml Falcon2063)，用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器(Microcell Counter CC-180 Sysmex(株))測(cè)定血細(xì)胞數(shù)目，其結(jié)果如表2所示。參考例1除不加入聚砜薄片，其余按照與實(shí)施例1相同的方法評(píng)價(jià)和血液的相互作用，計(jì)算血細(xì)胞數(shù)目。比較例1除使用不進(jìn)行親水化處理的P-1700聚砜薄片處，其余按照與實(shí)施例1相同的方法評(píng)價(jià)和血液的相互作用，其結(jié)果如表2所示。比較例2使用作為代表性親水化劑的乙烯乙烯醇(EVAL，日本合成化學(xué)(株)，分子量約為5,000)外，其余按照與實(shí)施例1相同的方法評(píng)價(jià)和血液的相互作用，其結(jié)果如表2所示。比較例3使用作為代表性親水化劑的聚乙烯吡咯烷酮(PVP，和光純藥(株)，分子量約為8,000)外，其余按照與實(shí)施例1相同的方法評(píng)價(jià)和血液的相互作用，其結(jié)果如表2所示。
此時(shí)，聚氧乙烯十六烷基醚在上述膜的吸附量為26(mg/膜的干燥重量g)。比較例4除使用不進(jìn)行親水化處理的P-3500聚砜薄片外，其余按照與實(shí)施例1相同的方法評(píng)價(jià)和血液的相互作用，其結(jié)果如表2所示。比較例5使用作為代表性親水化劑的乙烯乙烯醇(EVAL)外，其余按照與實(shí)施例2相同的方法制作親水化薄片，用與實(shí)施例1同樣的方法評(píng)價(jià)和血液的相互作用，其結(jié)果如表2所示。比較例6除使用作為代表性親水化劑的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)外，其余按照與實(shí)施例2相同的方法制作親水化薄片，用與實(shí)施例1同樣的方法評(píng)價(jià)和血液的相互作用，其結(jié)果如表2所示。
測(cè)定的血細(xì)胞數(shù)目和參考例越接近，血細(xì)胞和聚砜薄片的相互作用越低，血細(xì)胞數(shù)目變得越少，意味著兩者間的相互作用越高，會(huì)發(fā)生血細(xì)胞附著或凝集等。如表2所示可以看出，紅細(xì)胞數(shù)、白細(xì)胞數(shù)在實(shí)施例、比較例中在10％以內(nèi)的范圍變動(dòng)，幾乎不發(fā)生紅細(xì)胞、白細(xì)胞的附著。
對(duì)于血小板，用實(shí)施例1、2記載的親水化劑和親水化處理方法調(diào)整后的聚砜薄片相對(duì)應(yīng)的血小板數(shù)目與參考例值最接近，可大幅度的抑制血小板附著(表2)。另一方面，未處理的聚砜薄片(比較例1、4)和一般的親水化劑處理后的比較例(比較例2、3、5、6)，血小板數(shù)的降低率高，和血小板的相互作用大(表2)。
表2親水化處理膜和各種血細(xì)胞的相互作用

實(shí)施例3[親水化處理]在RO水中溶解1％(W/V)非離子性表面活性劑聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(吐溫80，日光Chemical(株)，分子量1,611)，放入三角燒瓶中1000ml(水溶液溫度20℃)，然后將聚砜制血漿分離膜(Sulflax-08，鐘淵化學(xué)工業(yè)(株))內(nèi)的水(QB側(cè)血液流入流出側(cè)，QF側(cè)膜外側(cè)的血漿側(cè))全部抽出，用轉(zhuǎn)動(dòng)泵以流速約100ml/分，使上述的吐溫80溶液向上流動(dòng)到QB側(cè)1分鐘。然后，用鉗子止住QB側(cè)，QF側(cè)同樣用吐溫80溶液流動(dòng)1分鐘。取走QB側(cè)的鉗子，以QB＝QF＝50ml/分，使上述的吐溫80溶液再循環(huán)5分鐘。
然后，將過(guò)0.22μm微孔濾膜(型號(hào)MCGL 40S03)的純水，從QB側(cè)以140ml/分速度通水(通水后吹)，從QF側(cè)以70ml/分吹，進(jìn)行清洗。分別在QB側(cè)和QF側(cè)進(jìn)行經(jīng)時(shí)取吹液，測(cè)定TOC值，持續(xù)清洗直至TOC值為零。(表3)。
清洗完畢的血漿分離膜進(jìn)行γ射線滅菌(50KGy)，充填液取樣用于滅菌后溶出試驗(yàn)，用四個(gè)硫代氰酸根合鈷(II)酸銨定量(JIS K3363)的改良方法進(jìn)行測(cè)定(表3)。這時(shí)，吐溫80的膜吸附量為27(mg/膜的干燥重量g)。
γ射線滅菌后的吐溫80的萃取，上述膜每2張用500ml的生理鹽水，在40℃，QB側(cè)130ml/分，QF側(cè)30ml/分，進(jìn)行2小時(shí)循環(huán)。萃取液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮后，用四個(gè)硫代氰酸根合鈷(II)酸銨定量(JIS K3363)的改良方法進(jìn)行測(cè)定(表3)。
表3各工藝中吐溫80的溶出

1)TOC測(cè)定2)JIS K3363的改良方法[和血液的相互作用]從血漿分離膜的內(nèi)部將膜切離，切斷成1cm長(zhǎng)的50支，再在長(zhǎng)方向(縱方向)分成2份(共100支)，使血液可以與膜內(nèi)面充分接觸。將該膜放入PP制管中(6ml Falcon 2063)，然后添加含肝素的生理鹽水(肝素濃度2IU/ml)5ml，攪拌后除去上清液。再加入肝素生理鹽水，反復(fù)進(jìn)行本操作共3次清洗膜。充分除去上清液后，添加健康志愿者血液(用2IU/ml肝素抗凝固)1.5ml，緩慢倒置混合。然后在37℃恒溫水槽中，以70次/分的振蕩次數(shù)振蕩40分鐘。在規(guī)定時(shí)間后，將血液1ml注入PP制管(6ml Falcon 2063)，用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器(Microcell Counter CC-180Sysmex(株))測(cè)定血細(xì)胞數(shù)目。
此時(shí)，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯在上述膜的吸附量為19(mg/膜的干燥重量g)。
這時(shí)，精致卵黃卵磷脂在上述膜的吸附量為33(mg/膜的干燥重量g)。
這時(shí)，聚氧乙烯固化蓖麻子油60在上述膜的吸附量為48(mg/膜的干燥重量g)。參考例2
不加入聚砜膜，其余按照與實(shí)施例3相同的方法進(jìn)行處理、評(píng)價(jià)，其結(jié)果如表4所示。比較例7除實(shí)施例3使用的聚砜膜不進(jìn)行親水化處理，直接使用外，用實(shí)施例3相同的方法進(jìn)行處理、評(píng)價(jià)，其結(jié)果如表4所示。比較例8除用聚乙二醇(和光純藥(株)，分子量8,000)外，其余按照與實(shí)施例3相同的方法進(jìn)行處理、評(píng)價(jià)，其結(jié)果如表4所示。比較例9用聚丙二醇(旭硝子(株)，分子量4,000)外，其余按照與實(shí)施例3相同的方法進(jìn)行處理、評(píng)價(jià)，其結(jié)果如表4所示。
關(guān)于紅細(xì)胞的附著率，實(shí)施例和比較例均低，小于10％，表明幾乎不發(fā)生附著(表4)。
關(guān)于白細(xì)胞，比較例顯示約15％-30％的附著率，實(shí)施例中，附著率在約10％-15％，具有抑制白細(xì)胞附著的效果(表4)。
關(guān)于血小板，實(shí)施例3，4，5，6附著率均小于5％，表明可顯著抑制血小板在膜上的附著(表4)。另一方面，用未處理的聚砜膜(比較例7)和現(xiàn)在使用的一般的親水化劑處理后的比較例(比較例8、9)中，顯示血小板數(shù)顯著減少，對(duì)膜的附著大(表4)。
表4 親水化處理膜和各種血細(xì)胞的相互作用

上述情況可以看出，使數(shù)均分子量500～8,000的有表面活性作用的物質(zhì)吸附，充分清洗，實(shí)質(zhì)上在膜上吸附極微量這樣的非常簡(jiǎn)便、低成本的方法，即使在進(jìn)行高壓鍋滅菌或γ射線滅菌后，也能有強(qiáng)的抑制血細(xì)胞吸附的效果。
基于本發(fā)明，不會(huì)出現(xiàn)膜惡化或強(qiáng)度降低，能低成本的簡(jiǎn)便的進(jìn)行親水化處理，并能大幅度的抑制白細(xì)胞或血小板的附著。結(jié)果，包括目前由于血細(xì)胞吸附等問(wèn)題使使用受到限制的醫(yī)療器械等在內(nèi)，現(xiàn)在均可以安全通血。親水化處理后，即使在干燥狀態(tài)，與生理鹽水、蒸餾水等接觸的任何狀態(tài)，均能保存，即使高壓鍋或γ射線滅菌后，也能長(zhǎng)期保持高的血液適合性。
權(quán)利要求
1.醫(yī)療用親水化多孔膜，其特征在于在疏水性多孔膜的表面，該膜每單位干燥重量(g)吸附具有表面活性作用的物質(zhì)0.02mg～250mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1記載的親水化多孔膜，其特征在于具有表面活性作用的物質(zhì)的數(shù)均分子量為500～8,000。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2記載的親水化多孔膜，其特征在于具有表面活性作用的物質(zhì)為非離子性表面活性劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3記載的親水化多孔膜，其特征在于非離子性表面活性劑為聚氧乙烯山梨糖醇酐類(lèi)表面活性劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4記載的親水化多孔膜，其特征在于聚氧乙烯山梨糖醇酐類(lèi)表面活性劑為聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯中的任一個(gè)或其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1記載的親水化多孔膜，其特征在于具有表面活性作用的物質(zhì)為精制卵黃卵磷脂、高精制卵黃卵磷脂或精制大豆卵磷脂。
7.根據(jù)權(quán)利要求1記載的親水化多孔膜，其特征在于具有表面活性作用的物質(zhì)為聚氧乙烯固化蓖麻子油。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6和7的任一項(xiàng)記載的親水化多孔膜，其特征在于疏水性多孔膜以聚砜為主要構(gòu)成成分。
9.親水化處理方法，為有疏水性表面的醫(yī)療用品的親水化處理方法，其特征在于疏水性血液接觸部位浸漬于具有表面活性作用物質(zhì)的溶液中，該疏水性表面每單位干燥重量(g)上吸附該具有表面活性作用的物質(zhì)0.02mg～250mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求9記載的親水化處理方法，其特征在于疏水性血液接觸部位為多孔膜。
11.根據(jù)權(quán)利要求9記載的親水化處理方法，其特征在于上述膜浸漬于具有表面活性作用物質(zhì)的溶液中后，用能溶解具有表面活性作用的物質(zhì)的溶劑進(jìn)行清洗，使剩余的該具有表面活性作用的物質(zhì)溶出。
12.親水化處理方法，為疏水性多孔膜的親水化處理方法，其特征在于使膜收納到至少由血液流入該膜內(nèi)的血液流入部位和使流入該膜內(nèi)的血液流出的血液流出部位形成的室中后，具有該表面活性作用物質(zhì)的溶液通灌入該室中，該膜表面上室內(nèi)膜的每單位干燥重量(g)上吸附該具有表面活性作用的物質(zhì)0.02mg～250mg。
13.根據(jù)權(quán)利要求12記載的親水化處理方法，其特征在于上述具有表面活性作用的物質(zhì)的溶液通灌入上述室中后，用能溶解具有表面活性作用的物質(zhì)的溶劑進(jìn)行清洗，使剩余的該具有表面活性作用的物質(zhì)溶出。
14.根據(jù)權(quán)利要求9、10、11、12和13任一項(xiàng)記載的親水化處理方法，其特征在于具有表面活性作用的物質(zhì)的數(shù)均分子量為500～8,000。
15.根據(jù)權(quán)利要求9、10、11、12、13和14任一項(xiàng)記載的親水化處理方法，其特征在于具有表面活性作用的物質(zhì)為非離子性表面活性劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15記載的親水化處理方法，其特征在于非離子性表面活性劑為聚氧乙烯山梨糖醇酐類(lèi)表面活性劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16記載的親水化處理方法，其特征在于聚氧乙烯山梨糖醇酐類(lèi)表面活性劑為聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯中的任一個(gè)或其組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求9、10、11、12和13任一項(xiàng)記載的親水化處理方法，其特征在于具有表面活性作用的物質(zhì)為精制卵黃卵磷脂、高精制卵黃卵磷脂或精制大豆卵磷脂。
19.根據(jù)權(quán)利要求9、10、11、12和13任一項(xiàng)記載的親水化處理方法，其特征在于具有表面活性作用的物質(zhì)為聚氧乙烯固化蓖麻子油。
20.根據(jù)權(quán)利要求9、10、11、12、13、14、15、16、17、18和19任一項(xiàng)記載的親水化處理方法，其特征在于疏水性多孔膜以聚砜為主要構(gòu)成成分。
全文摘要
提供了一種通過(guò)將疏水性多孔膜等進(jìn)行簡(jiǎn)便的親水化處理，得到的大幅度抑制血液中紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等血細(xì)胞附著的親水化膜，以及親水化處理的方法。親水化處理疏水性多孔膜及該親水化方法，其特征在于和血液接觸的部分為疏水性的醫(yī)療用品在具有表面活性作用的物質(zhì)的溶液中浸漬后，用能夠溶解該表面活性劑的溶劑進(jìn)行清洗，通過(guò)使具有該表面活性作用的物質(zhì)極微量吸附在血液接觸部分表面，從而大幅度的抑制血液中紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等血細(xì)胞的附著。
文檔編號(hào)A61L31/14GK1471425SQ01817911
公開(kāi)日2004年1月28日 申請(qǐng)日期2001年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月24日
發(fā)明者小林明, 大井手康人, 藤田耕資, 谷敘孝, 康人, 資 申請(qǐng)人:鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社