專利名稱：用于治療和預(yù)防瘙癢癥的包含鱷梨肽提取物的藥物或皮膚病學(xué)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療瘙癢癥以及涉及癢的非傳染性疾病的包含鱷梨肽提取物的藥物或皮膚病學(xué)組合物。
背景技術(shù)：
在專利申請W02005/105123中已經(jīng)描述了鱷梨肽提取物在與免疫系統(tǒng)缺陷有關(guān)的疾病的治療或預(yù)防中的用途。事實上，已經(jīng)表明鱷梨肽提取物能夠增加抗菌肽，特別是人類防御素-2(hBD-2)的生成。因此這樣的提取物特別地適合于治療或預(yù)防發(fā)炎的或未成熟的皮膚或抑制免疫反應(yīng)個體的皮膚。還表明這樣的鱷梨肽提取物不會誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、 刺激或非耐受性。除了這種對于發(fā)炎的或未成熟的皮膚或抑制免疫反應(yīng)個體的皮膚的作用外，現(xiàn)在本發(fā)明人已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)包含鱷梨肽提取物的組合物可以用于治療或預(yù)防瘙癢癥以及涉及瘙癢的非傳染性疾病。瘙癢癥是一種功能跡象，其被定義為“一種引起抓撓欲望的感覺”。其可以是局部的、彌散性的或廣義的。瘙癢癥特別位于皮膚或半粘膜。抓撓使得瘙癢完全消失，但只是暫時的。重復(fù)的、強烈的抓撓能夠?qū)е缕つw損害。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“瘙癢癥”是指病理學(xué)的瘙癢癥，其對于患者是一種損害，有時甚至致殘。其可以是非常令人不適的以使得患者寧愿疼痛而不是癢，這可以解釋由抓撓引起的損害。通常被稱為癢的皮膚感覺可以被認為是對于多種內(nèi)源或外源的物理和化學(xué)刺激的統(tǒng)一的應(yīng)答。這些刺激作用于位于真皮-表皮連接處和毛囊周圍的游離神經(jīng)末梢的受體。引起癢的主要的試劑是組胺，其是特別地由肥大細胞釋放的化學(xué)分子。當(dāng)組胺被釋放時，其結(jié)合于皮膚神經(jīng)受體并引起瘙癢。所述感覺由向大腦傳遞疼痛感覺的相同神經(jīng)纖維進行傳遞。與組胺類似，類胰蛋白酶(也是由肥大細胞釋放的一種蛋白酶)也與瘙癢的病理生理學(xué)密切相關(guān)類胰蛋白酶通過與神經(jīng)纖維上的蛋白酶受體(蛋白酶-激活受體_2，或 PAR-2)結(jié)合而誘導(dǎo)瘙癢信號.疼痛、溫度和觸覺都是由神經(jīng)支配人類皮膚的相同的無髓鞘的游離神經(jīng)纖維傳遞的感覺。這些纖維的低強度的刺激引起瘙癢，然而更強烈的刺激將引發(fā)真正的疼痛感覺。盡管它們通過相同的感覺纖維傳遞，癢的神經(jīng)沖動具有比疼痛的沖動低得多的頻率；然而，如果作為對于癢的刺激的應(yīng)答而抓撓，神經(jīng)沖動的頻率隨著抓撓強度而增加，并且相應(yīng)的感覺由癢變?yōu)樘弁础０W可以被多種情況(生理學(xué)的和病理學(xué)的)誘導(dǎo)。特別地，當(dāng)癢被廣義化并與皮膚損害(例如水皰和丘疹)相關(guān)聯(lián)，癢通常是主要的皮膚病的作用；在許多情況下，其是基本的診斷癥狀。在另一方面，在沒有皮膚損害(在健康皮膚上)的情況下，癢在許多情況下起因于系統(tǒng)疾病，例如，腫瘤疾病、代謝疾病、還有對某些藥物的過敏反應(yīng)或過敏癥，或者妊娠。最后，在其它情況下，癢仿佛是唯一的主要慢性癥狀而沒有該疾病的發(fā)病機理的任何闡明的可能。在這些情況下，癢通常被表述為無學(xué)科瘙癢癥(pruritus sine materia)，即， 其代表一種未知起源的癥狀，該癥狀在缺少可確認的真皮或表皮變化的情況下無法進行分類。所涉及疾病的唯一的體征(盡管次要)被限制于抓痕，例如線性表皮脫落，如果情況持續(xù)較長時間，則所述體征被限制于在大多數(shù)慢性病人中的小的次要的丘疹(即抓撓引起的丘疹)和伴有色素沉著的苔蘚樣硬化斑的跡象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及包含鱷梨肽提取物的藥物或皮膚病學(xué)組合物，其含有相對于肽提取物的干物質(zhì)重量2重量％至10重量％的α -氨基氮，以及適合的賦形劑，其用于治療或預(yù)防內(nèi)源性瘙癢癥和涉及癢的非傳染性疾病。涉及癢的非傳染性疾病指不是源于傳染的不明發(fā)癢。瘙癢癥可以被分為兩種類型局部瘙癢癥(例如昆蟲叮咬、皮脂溢皮炎、癬、念珠菌病)和彌散性瘙癢癥。本發(fā)明涉及彌散性瘙癢癥。所述彌散性瘙癢癥可以被分為兩個家族特定皮膚損害的存在是癢疹性皮膚病的特征；不存在特定皮膚損害(除了由抓撓引起的可能的損害)是內(nèi)源性瘙癢癥的特征。本發(fā)明涉及內(nèi)源性瘙癢癥的治療和預(yù)防。所述內(nèi)源性瘙癢癥不是任何發(fā)炎性皮膚病或免疫系統(tǒng)(特別是先天免疫)缺陷的結(jié)果。因此，本發(fā)明涉及與各種發(fā)癢形式相關(guān)的瘙癢癥的治療和預(yù)防，所述發(fā)癢的病原學(xué)與皮膚病學(xué)損害，特別是過敏性損害(濕疹、蕁麻疹、過敏性皮膚炎、刺激性或接觸性皮炎、多形日光疹、藥皮疹、過敏反應(yīng))或傳染性損害(皮膚寄生蟲病、腳癬、身體和頭皮的虱病、水痘、HIV、魚鱗病(1印idopterism))無關(guān)。特別地，表述“內(nèi)源性瘙癢癥”不包括刺激性皮炎。瘙癢癥有利地選自妊娠瘙癢癥、無學(xué)科瘙癢癥、新生兒瘙癢癥(與干燥病有關(guān))和藥物相關(guān)瘙癢癥。因此本發(fā)明涉及包含鱷梨肽提取物的藥物，其包含相對于肽提取物的干物質(zhì)重量2重量％至10重量％的α -氨基氮，以及一種適當(dāng)?shù)馁x形劑，以治療或預(yù)防瘙癢癥，所述瘙癢癥選自妊娠瘙癢癥、無學(xué)科瘙癢癥、新生兒瘙癢癥(與干燥病有關(guān))和藥物相關(guān)瘙癢癥。根據(jù)本發(fā)明的一個有利的變體，包含鱷梨肽提取物和至少一種賦形劑的所述藥物或皮膚病學(xué)組合物用于治療和預(yù)防妊娠瘙癢癥。10%至20%的懷孕者并發(fā)妊娠瘙癢癥，其在懷孕婦女中是一種彌散性瘙癢癥而沒有特定的炎癥或過敏性皮膚病的皮膚損傷。一個特別的妊娠瘙癢癥的例子是產(chǎn)科膽汁淤積癥(obstetric cholestasis).該 “妊娠晚期膽汁淤積癥(third-trimester cholestasis) ”是懷孕期間黃疸的主要原因。在該瘙癢癥中雌激素和黃體酮似乎起到主要作用。引起失眠和源自抓撓的損害的單獨的和強烈的瘙癢癥是產(chǎn)科膽汁淤積癥的第一癥狀。也可存在黃疸。根據(jù)本發(fā)明的鱷梨肽提取物也有效于治療妊娠瘙癢癥，其僅次于產(chǎn)科膽汁淤積癥并且其外在表象為小癢疹丘疹的出現(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明的一個有利的變體，包含鱷梨肽提取物和至少一種賦形劑的所述藥物或皮膚病學(xué)組合物用于治療和預(yù)防無學(xué)科瘙癢癥。無學(xué)科瘙癢癥組包括發(fā)癢癥狀，該癥狀的產(chǎn)生與在外生殖器區(qū)域(例如外陰瘙癢和陰囊瘙癢)和肛周區(qū)域(肛門瘙癢癥)以及年長皮膚的瘙癢(老年皮膚瘙癢癥)中的器官損害或系統(tǒng)或皮膚疾病(因此稱為精神性瘙癢癥)無關(guān)。精神性瘙癢癥(精神性源的發(fā)癢)是一種相對常見的瘙癢癥。精神性瘙癢癥包含-寄生物恐怖，其中患者(超過40歲)認為他們自己被寄生蟲寄生，持續(xù)進行反復(fù)和破壞性的皮膚的挖掘；-自為病(factitiousdisorder)，其引起所有的由患者的各種行為產(chǎn)生或加劇的損害，主要是用釘子挖掘。老年皮膚瘙癢癥是一種廣義感染，普遍存在于65歲及更老的人群中。已知其具有精神性成分。皮膚的干燥(desiccation)和皮膚干燥(cutaneous dryness)加劇老年皮膚瘙癢癥。脫水的皮膚(通常與暴露于低濕度和溫度的環(huán)境結(jié)合)引起老年個體的皮膚的細微裂紋和脫屑，結(jié)果是伴隨持久的彌散性的發(fā)癢。根據(jù)本發(fā)明的一個有利的變體，包含鱷梨肽提取物和至少一種賦形劑的所述藥物或皮膚病學(xué)組合物用于治療和預(yù)防與新生兒干燥相關(guān)的新生兒瘙癢癥。足月新生兒的皮膚結(jié)構(gòu)與嬰幼兒的皮膚結(jié)構(gòu)相同。然而，足月新生兒的皮膚具有生理性脫皮的顯著特點。后者影響65%的足月新生兒并且是最重要的新生兒皮膚變化。這表明明顯的皮膚干燥的存在。其在手、腳踝和腳上更加顯著，但是可以更加廣泛。這種脫皮在生命的最初兩周中自發(fā)地消失。本發(fā)明人已經(jīng)有趣地注意到根據(jù)本發(fā)明的鱷梨肽提取物有可能預(yù)防或治療所述的足月新生兒中的干燥，特別是迅速控制(在脫皮自然消失之前)觀察到的脫皮。根據(jù)本發(fā)明的鱷梨肽提取物還能夠使新生兒的皮膚水合和/或重脂化，因此加速觀察到的脫皮的消失。根據(jù)本發(fā)明的一個有利的變體，包含鱷梨肽提取物和至少一種賦形劑的所述藥物或皮膚病學(xué)組合物用于治療和預(yù)防藥物相關(guān)性瘙癢癥。藥物相關(guān)性瘙癢癥源于某些藥物(巴比妥類藥物、抗生素、阿司匹林、磺胺類等) 的持續(xù)的或間歇的使用?？赡芤痧W癥出現(xiàn)的分子的例子包括乙酰水楊酸、抗瘧疾類(氯喹)、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒類(蛋白酶抑制劑)、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、干擾素、鴉片劑(海洛因)、吩噻嗪類、類維生素A類、甲苯磺丁脲以及最后是B族維生素。用于化妝用途(例如磨砂膏) 或?qū)I(yè)用途(例如玻璃絲)的刺激性物質(zhì)的皮膚上應(yīng)用也能引起瘙癢癥，無論所述的瘙癢癥是否與皮膚損害有關(guān)。在強烈的和慢性瘙癢癥期間，也可能出現(xiàn)皮膚的苔蘚樣硬化斑，其為皮膚增厚的特殊形式。當(dāng)苔蘚樣硬化斑損害呈現(xiàn)結(jié)節(jié)狀外觀時，它們表明癢疹。另外，這些苔蘚樣硬化斑損害本身也是癢疹并且其結(jié)果是有助于瘙癢的保持。根據(jù)本發(fā)明的鱷梨肽提取物也適合于預(yù)防或治療這樣的苔蘚樣硬化斑。非常有趣的是，本發(fā)明人注意到，除了其預(yù)防或治療瘙癢癥的作用，所述鱷梨肽提取物還具有重脂化或水合的活性，該活性加強了其對瘙癢癥，特別是老年皮膚瘙癢癥或新生兒瘙癢癥的作用。因此本發(fā)明進一步涉及一種如前所述的藥物或皮膚病組合物，其特征在于其具有另外的水合和重脂化的活性。根據(jù)本發(fā)明的藥物或皮膚病組合物特別地適合于治療內(nèi)源性瘙癢癥，所述瘙癢癥能夠與孕婦、足月新生兒和老年人的皮膚干燥或脫皮相聯(lián)系。有利地，所述藥物或皮膚病學(xué)組合物指定用于孕婦或足月新生兒。在本發(fā)明的上下文中，表述“α-氨基氮”是指游離α-氨基形式的肽的氮含量。 測量肽的α-氨基氮含量使得評估蛋白質(zhì)的水解度以及肽的平均分子量成為可能。鱷梨肽提取物可以直接獲自鱷梨或鱷梨樹的任何部分，例如鱷梨的果實、皮或核或者鱷梨樹的葉或根。還可以從鱷梨加工工業(yè)的副產(chǎn)品中得到鱷梨肽提取物，其包括但不能逐一列舉新鮮的鱷梨果漿、冷凍果漿、脫水果漿，產(chǎn)生于油萃取過程(機械萃取和/或使用預(yù)先脫水果實通過溶劑的萃取)的鱷梨油渣餅，產(chǎn)生于濕油萃取過程(所謂的離心過程) 的脫油脂固體物質(zhì)，產(chǎn)生于酶鱷梨油萃取過程的脫油脂固體物質(zhì)，粗搗碎鱷梨(鱷梨色拉醬)以及來自制造這樣的搗碎鱷梨的裝置的固體廢棄物。所述提取物有利地獲自新鮮的鱷
)^]"以 自 Hass>Fuerte>Ettinger>Bacon>Nabal>Anaheim>Lula>Reed> Zutano>Queen>Criola Selva、Mexicana Canta、Region Dschang、Hall、Booth、Peterson 禾口 Collinson Red品種，更有利地選自Hass、Fuerte和Reed品種。優(yōu)選地選擇Hass、Fuerte、 Ettinger和Bacon品種，并且更有利地選擇Hass和Fuerte品種。鱷梨樹的果實主要由水、果漿、油和核組成。這些成分的比例像所有天然的和種植的物質(zhì)一樣是高度可變的。然而，通常接受列于以下表1中的以新鮮果實的百分比表示的平均組成數(shù)據(jù)表 權(quán)利要求
1.一種包含鱷梨肽提取物的藥物或皮膚病學(xué)組合物，其包含相對于肽提取物的干物質(zhì)重量2重量％至10重量％的α -氨基氮和適當(dāng)?shù)馁x形劑，其用于治療或預(yù)防內(nèi)源性瘙癢癥和涉及瘙癢的非傳染性疾病。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物或皮膚病學(xué)組合物，其特征在于可以通過包含以下步驟的方法制得所述鱷梨肽提取物-有利地自鱷梨果實，通過油的干燥和萃取得到鱷梨油渣餅；然后 -將所述油渣餅冷壓碎(低溫研磨)并完全脫脂，然后傾出，離心并收集；然后 -在葡聚糖酶的存在下進行第一水解，然后離心并除去可溶性部分； -在一種或多種蛋白酶的存在下進行第二水解，然后離心并除去粒狀物；然后 -通過納濾膜濃縮肽相，如果需要，在活性炭的存在下脫色；然后 -簡單過濾(10微米)，然后超濾(IOkDa截斷)；最后 -如果需要，加入防腐劑，最后滅菌微濾(0.2微米)并包裝。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物或皮膚病學(xué)組合物，其特征在于所述鱷梨肽提取物具有以下氨基酸組成，以相對于氨基酸總重量的重量百分比表示丙氨酸6.4-7.8精氨酸4.7-5.7天冬氨酸10.3-12.7胱氨酸-半胱氨酸2.9-3.5谷氨酸13.0-15.8甘氨酸5.3-6.5組氨酸2.2-2.6異亮氨酸4.8-5.8亮氨酸7.6-9.4賴氨酸3.0-3.8蛋氨酸1.2-1.6苯丙氨酸4.7-5.7脯氨酸4.1-5.2絲氨酸5.5-6.7蘇氨酸4.6-5.6酪氨酸3.6-4.4纈氨酸5.8-7.2。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意一項所述的藥物或皮膚病學(xué)組合物，其特征在于50%的肽提取物由10至30個氨基酸組成。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意一項所述的藥物或皮膚病學(xué)組合物，其用于治療或預(yù)防瘙癢癥，所述瘙癢癥選自妊娠瘙癢癥、無學(xué)科瘙癢癥、新生兒瘙癢癥和藥物相關(guān)瘙癢癥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物或皮膚病學(xué)組合物，其特征在于所述妊娠瘙癢癥選自產(chǎn)科膽汁淤積癥和妊娠瘙癢癥。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物或皮膚病學(xué)組合物，其特征在于所述無學(xué)科瘙癢癥選自精神性瘙癢癥和老年皮膚瘙癢癥。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意一項所述的藥物或皮膚病學(xué)組合物，其特征在于其另外具有水合和重脂化作用。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意一項所述的藥物或皮膚病學(xué)組合物，其特征在于其包含相對于所述藥物或皮膚病學(xué)組合物的總重量以干重計0. 01%至20%的鱷梨肽提取物。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意一項所述的藥物或皮膚病學(xué)組合物，其特征在于其包含至少一種抗刺激劑和/或安慰劑和/或愈合劑和/或抗衰老劑和/或水合劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物或皮膚病學(xué)組合物，其特征在于所述抗刺激劑和/或安慰劑和/或愈合劑和/或抗衰老劑和/或水合劑選自甘氨酸、植物糖類和/或植物肽類、羽扇豆醇、噁唑啉、惡唑啉酮、硫辛酸、α沒藥醇、甘草衍生物、甘草次酸、四氫嘧啶、鱷梨呋喃、雷公根提取物、咖啡因、視黃醇、視黃醛、視黃酸、氧化鋅、鎂、硅、銅、鋅、錳、硒、透明質(zhì)酸、壬二酸及其鹽或酯、水楊酸及其衍生物、α羥基酸(AHA)、AHA酯、羧酸吡咯烷酮及其衍生物、神經(jīng)酰胺、膽固醇、角鯊?fù)?、膦脂質(zhì)、β胡蘿卜素、維生素Α、維生素Ε、維生素C、維生素 Β3、維生素Β5、維生素Β6、過氧苯甲酰、尿素、輔酶Q10、葡萄糖胺及其鹽、N-乙酰葡萄糖胺、 熱水或泉水、大豆肽或阿拉伯半乳聚糖。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含鱷梨肽提取物的藥物或皮膚病學(xué)組合物，其用于治療和/或預(yù)防瘙癢癥，特別是妊娠瘙癢癥、無學(xué)科瘙癢癥、新生人瘙癢癥、以及藥物原發(fā)瘙癢癥。
文檔編號A61K8/92GK102227208SQ200980147930
公開日2011年10月26日 申請日期2009年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月7日
發(fā)明者C·博杜安, P·姆西卡, S·布雷迪夫 申請人:科學(xué)發(fā)展實驗室