專利名稱：5,6-二氫-1h-吡啶-2-酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用來治療丙型肝炎病毒感染的5，6- 二氫-IH-吡啶-2-酮化合物及含有該化合物的藥物組合物。
現(xiàn)有技術(shù)丙型肝炎為全世界主要的健康問題。世界衛(wèi)生組織估計有1億7千萬人為丙型肝炎病毒(HCV)的慢性攜帶者，而僅在美國就有4百萬個攜帶者。在美國，HCV感染導(dǎo)致40% 的慢性肝病并且HCV疾病是肝臟移植的最常見原因。HCV感染導(dǎo)致慢性感染且約70%感染者將發(fā)展出慢性肝臟組織病變(慢性肝炎)而具有10-40%肝硬化的風險且估計4%肝細胞癌的生命風險。CDC估計在美國每年有35，000個HCV感染的新案例且大約有一萬人的死亡歸因于HCV疾病?，F(xiàn)行的護理標準為聚乙二醇化的干擾素/利巴韋林組合，其費用約為每年 $30，000。該藥物具有給藥困難的問題及副作用且顯著數(shù)量的已診斷患者未達到持續(xù)的病毒學(xué)響應(yīng)。聚乙二醇化的干擾素治療法伴隨著危險的流感樣癥狀，刺激性，無法集中，自殺觀念，及白血球減少。利巴韋林則伴隨著溶血性貧血及先天缺陷。此標準療法的整體應(yīng)答較低；大約有三分的一的患者沒有應(yīng)答。至于有應(yīng)答的患者，一部分在完成6-12個月治療的6個月內(nèi)復(fù)發(fā)。結(jié)果是接受治療的所有患者的長期響應(yīng)率僅有約50%?，F(xiàn)行抗-HCV藥物療法相對的低響應(yīng)率及顯著的副作用，以及慢性HCV感染的負面長效作用，使得需要繼續(xù)給藥以改善治療。治療RNA病毒疾病如HCV的抗病毒藥物甚少，且如前所述經(jīng)常伴隨著多種副作用。許多出版物描述了可用來治療丙型肝炎感染的NS5B抑制劑，例如，參見國際公開號TO 2008/1對450(揭示某些5，6-二氫-1!1-吡啶-2-酮化合物)；美國專利申請案公開第 2008/0031852號(揭示[l，2_b]噠嗪酮化合物)；美國專利申請案公開第2006/0189602號 (揭示特定的噠嗪酮)；美國專利申請案公開第2006/0252785號(揭示經(jīng)選擇的雜環(huán)類)； 及國際公開案第WO 03/059356, WO 2002/098424，及WO 01/85172號(各自揭示了特定類型經(jīng)取代的噻二嗪類)。雖然存在在某些情況下可降低疾病癥狀的藥物，但僅有極少數(shù)藥物可有效抑制潛在病毒的復(fù)制。RNA病毒疾病的顯著性及普遍性，包括但不限于丙型肝炎病毒的慢性感染， 以及現(xiàn)行抗病毒制劑有限的可利用性和有效性使得迫切且持續(xù)需要治療這些疾病的新藥物。發(fā)明概述本發(fā)明描述了在需要的患者中用來治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的新的5，6_ 二氫-IH-吡啶-2-酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽類，包括將治療或預(yù)防有效量的5，6- 二氫-IH-吡啶-2-酮化合物給予該患者。本發(fā)明涉及選自下列的化合物(1R，2S，7R，8S) —N— {3_[3_ (2_ 氯 _4_ 氟-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -j^一 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺， N- {3-[ (1S，2S，7R，8R) _3_ (3_ 氯 _4_ 氟-芐基)-6-羥基-4-氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _6_羥基 _3_ (3_ 甲氧基 _芐基)_4_氧代 _3_氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2’ 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (2，4_ 二氟-芐基)_6_羥基_4_氧代 _3_氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2’ 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N-{3-[(2S,7R)-3-(2-氯 _4_ 氟-芐基)-6-羥基 _4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán) [6. 2. 2. O2’7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) _3_ (2_ 溴-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (4_ 氟 _3_ 甲氧基-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(2S,7R)-3-(3-氯 _4_ 氟-芐基)-6-羥基 _4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán) [6. 2. 2. O2'7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3，3- 二甲基-丁基)_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán) [6. 2. 2. O2'7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (3，4_ 二氟-芐基)_6_羥基_4_氧代 _3_氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (4_ 氟 _3_ 甲基-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(2S,7R)-3-芐基 _6_ 羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，(外消旋-二-外，二 -外)-N-{3-[3-(4-氟-芐基)_6_羥基_4_氧代_3_氮雜-四環(huán)[6. 3. 1. O2'7. O9'11]十二 -5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1，2- 二氫-1 λ 6-苯并[1， 2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) _3_ (3_ 氟-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N-{3-K2S，7R)_3-環(huán)己基甲基-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N-{3-[ QS，7R)-6-羥基-4-氧代-3-噻吩-2-基甲基-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2' 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _6_ 羥基 _3_ (2_ 甲基-芐基)~4~ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) _6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ (2，3，4_ 三氟-芐基)_3_ 氮雜-三環(huán) [6. 2. 2. O2'7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) _3_ (4_ 氟 _3_ 甲基-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-(3-芐基-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6.2. 1.02,7] i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) _3_ (3-氟-芐基)-6-羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán) [6.2. 1.02'7]十一-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺， N- {3-[ (1S，2S，7R，8R) _6_羥基_4_氧代-3-(1-三氟甲基-環(huán)丙基甲基)-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1,2,4] 噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) _3_ (3，4_ 二氟-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3-[ (1R，2S，7R，8S) _6_ 羥基 ~4~ 氧代 _3_ (2,3,4-三氟-芐基)_3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(lR，2S，7R，8S)_6-羥基 _4_ 氧代 _3_ 噻吩 _3_ 基甲基 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ (2，4，5_ 三氟-芐基)_3_ 氮雜-三環(huán) [6. 2. 2. O2'7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(lR，2S，7R，8S)_6-羥基 _4_ 氧代 _3_ 噻吩 _2_ 基甲基 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -j^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) - (3-環(huán)己基甲基_6_羥基_4_氧代_3_氮雜-三環(huán) [6. 2. 1.02'7]十一-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，^{3-[(化，25，71 ，810-6-羥基-3-(2-甲基-芐基)_4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，及N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-3_(3-氟-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán) [6.2. 1.02'7]十一-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺。在另一方面，本發(fā)明涉及選自下列的化合物 (1R，2S，7R，8S) -N- {3_ [3_ (2_ 氯 _4_ 氟-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ O-氯 _4_ 氟-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán) [6. 2. 2. O2’7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (4_ 氟 _3_ 甲氧基-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2’7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (3-氯 _4_ 氟-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán) [6. 2. 2. O2’7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (3，4_ 二氟-芐基)_6_羥基_4_氧代 _3_氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2’ 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (4_ 氟 _3_ 甲基-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2’7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，及(外消旋-二-外，二 -外)-N-{3-[3-(4-氟-芐基)_6_羥基_4_氧代_3_氮雜-四環(huán)[6. 3. 1. O2'7. O9'11]十二 -5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1，2- 二氫-1 λ 6-苯并[1， 2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺。在本發(fā)明的另一方面，涉及下列化合物(1R，2S，7R，8S) -N- {3_ [3_ (2_ 氯 _4_ 氟-芐基)~6~ 羥基 ~4~ 氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，及N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (3，4_ 二氟-芐基)_6_羥基_4_氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺。本發(fā)明也涉及本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的溶劑合物。本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明化合物的有利方法。一方面，本發(fā)明包括在需要的哺乳動物，優(yōu)選需要的人中，治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的方法，其包括將治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物給予該患者。在一個實施方式中，本發(fā)明包括治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的方法，其包括將治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物，即HCV NS5B聚合酶抑制劑，給藥至患者。另一方面，本發(fā)明包括在需要的患者中治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的方法，其包括將治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物及藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或運載體給藥至患者。另一方面，本發(fā)明包括在需要的患者中治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的方法，其包括將治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物及其它治療劑，優(yōu)選其它抗病毒劑或免疫調(diào)節(jié)劑，給藥至患者。發(fā)明詳述當本發(fā)明說明書中使用下列名詞時，其定義如下本文中所用的"包含"，“具有"及"包括"等詞系開放而非限制性涵義。除非另有說明，本文中所用的術(shù)語"烷基"包括具有直鏈、支鏈或環(huán)狀部分(包括稠合及橋連的二環(huán)及螺環(huán)部分)的飽和單價烴基團，或前述部分的組合。當烷基基團含有環(huán)狀部分時，該基團必然具有至少3個碳原子。術(shù)語〃 Me〃指甲基，“Et"指乙基，“Ac"指乙酰基。除非另有說明，本文中所使用的術(shù)語"芳基"包括由芳烴通過去除一個氫所衍生的有機基團，例如苯基或萘基，總共含有6-10個碳原子。除非另有定義，“烷基"或"芳基"各自任選且獨立地被1-3個選自下列的取代基所取代氨基，氰基，鹵素，羥基，硝基，C1-C6烷基胺，C1-C6 二烷基胺，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烯基，及C1-C6羥基烷基，其中各個烷基任選地被一個或多個商素取代基所取代， 如，CF3。術(shù)語"免疫調(diào)節(jié)劑"指可通過刺激或抑制來調(diào)整正常或異常的免疫系統(tǒng)的天然或合成的產(chǎn)品。術(shù)語"預(yù)防"指本發(fā)明的化合物或組合物預(yù)防相關(guān)疾病的能力，所述患者經(jīng)診斷患有所述疾病或具有患所述疾病的危險。該術(shù)語也涵蓋了預(yù)防已經(jīng)患有這類疾病或具有這類疾病癥狀的患者的病情進一步發(fā)展。術(shù)語"患者"或"對象"表示動物(如，牛，馬，羊，豬，雞，火雞，鵪鶉，貓，狗，小鼠，大鼠，兔子，豚鼠等)或哺乳動物，包括雜交和轉(zhuǎn)基因動物和哺乳動物。在治療或預(yù)防 HCV感染時，術(shù)語"患者"或"對象"優(yōu)選地表示猴子或人，最優(yōu)選是人。在一個特定的實施方式中，患者或?qū)ο蟊槐透窝撞《靖腥净虮┞队诒透窝撞《尽Ｔ谀承嵤┓绞街?，患者是嬰?0-2歲)，兒童0-12歲)，青少年(12-17歲)，成人(18歲及以上)或老人(70 歲及以上)。此外，患者包括免疫受損的患者，例如HIV陽性患者、癌癥患者、正在進行免疫療法或化療的患者。在一個具體實施方式
中，患者是健康對象，即沒有顯示出其它病毒感染的癥狀。
術(shù)語"治療有效量"指本發(fā)明的化合物足以治療或預(yù)防病毒疾病，延遲或盡可能減低與病毒感染或病毒所誘發(fā)的疾病有關(guān)的癥狀，或治愈或改善疾病或感染或其病因的量。具體說，治療有效量表示在體內(nèi)足以提供療效的量。與一定量本發(fā)明化合物的使用有關(guān)，該術(shù)語優(yōu)選涵蓋無毒性用量，所述用量能改善總體療效，降低或避免疾病的癥狀或病因，或提高另一種治療劑的療效或與其產(chǎn)生協(xié)同功效。術(shù)語"預(yù)防有效量"指足以預(yù)防感染、病毒感染的復(fù)發(fā)或傳播的本發(fā)明化合物或其它活性組分分的用量。預(yù)防有效量可指足以預(yù)防原發(fā)性感染或感染的復(fù)發(fā)或傳播或與感染有關(guān)的疾病的用量。與一定量的本發(fā)明化合物的使用有關(guān)，該術(shù)語優(yōu)選涵蓋無毒性用量， 所述用量能改善總體預(yù)防效果，或提高另一種預(yù)防試劑或治療劑的預(yù)防力或與另一種預(yù)防劑或治療劑產(chǎn)生協(xié)同功效。術(shù)語"組合"指同時或相繼使用一種以上的預(yù)防劑和/或治療劑，使其各自產(chǎn)生的作用為加合的或協(xié)同的。術(shù)語〃治療〃指(i)預(yù)防疾病、失調(diào)或病情以免動物中發(fā)生，所述動物容易患有但尚未診斷出患有該疾病、失調(diào)及/或病情；(ii)抑制疾病、失調(diào)或病情，即阻止其發(fā)展；和(iii)緩解疾病、失調(diào)或病情，即使疾病、失調(diào)或病情況消退。術(shù)語"R"及"S"指圖示的化學(xué)結(jié)構(gòu)中不對稱碳原子上的取代基的特定立體化學(xué)構(gòu)型。術(shù)語"外消旋(rac)“表示化合物是外消旋體，其定義為等摩爾量的一對對映異構(gòu)體的混合物?！皉ac"化合物不具有光學(xué)活性。外消旋體的化學(xué)名稱或化學(xué)式與對映異構(gòu)體的區(qū)別在于前綴(士)_或外消旋_(或racem-)或符號RS及SR。術(shù)語〃內(nèi)(endo)“和〃夕卜(exo)“是對與二環(huán)[x. y. ζ]烷(χ彡y > ζ > 0)中的非橋原子相連的取代基的相對取向的描述。術(shù)語〃順式(syn)“和〃反式(anti)“是對與二環(huán)[x. y. ζ]烷(χ彡y > ζ > 0)
中的橋原子相連的取代基的相對取向的描述。
內(nèi)術(shù)語"外"指對著最大編號的橋(ζ橋，如下面例子中的C-7)取向的取代基(如， 下面例子中與C-2相連的Br)；如果該取代基的取向離開最大編號的橋，其給予“內(nèi)”的描述。術(shù)語"順式"指與最大編號的橋(ζ橋，如下面例子中與C-7相連的F)相連，并對著最小編號的橋(X橋，如下面例子中的C-2及CD取向的取代基；如果該取代基的取向離開最小編號的橋，則給予“反式”的描述。
權(quán)利要求
1. 一種選自以下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的溶劑合物(lR,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(2-氯 _4_ 氟-芐基)-6-羥基-4-氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-3-(3-氯 _4_ 氟-芐基)-6-羥基-4-氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) -6-羥基-3- (3-甲氧基-芐基)-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) -3- (2,4- 二氟-芐基)_6_ 羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- (2-氯 _4_ 氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) -3- (2-溴-芐基)-6-羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- G-氟-3-甲氧基-芐基)-6-羥基_4_氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 2. O2'7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3-氯 _4_ 氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) -3- (3,4- 二氟-芐基)_6_ 羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- (4-氟 _3_ 甲基-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N-{3-K2S，7R)-3-芐基-6-羥基-4-氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，(外消旋-二 -外，二 -外)-N- {3- [3- (4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-四環(huán)[6. 3. 1.02'7. O9'11]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) -3- (3-氟-芐基)-6-羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N-{3-K2S，7R)-3-環(huán)己基甲基-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N-{3-[(2S, 7R)-6-羥基-4-氧代-3-噻吩 _2_ 基甲基-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N-{3-[(2S, 7R) -6-羥基-3-(2-甲基-芐基)-4-氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) -6-羥基-4-氧代-3- (2，3，4-三氟-芐基)-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (4-氟-3-甲基-芐基)-6-羥基-4-氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-(3-芐基-6-羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2'7] i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (3-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2, 7] i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -6-羥基-4-氧代-3-(1-三氟甲基-環(huán)丙基甲基)-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-3-(3，4- 二氟-芐基)_6_ 羥基 _4_ 氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 1.02'7]十一-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(lR，2S，7R，8S)-6-羥基-4-氧代 _3-(2，3，4_ 三氟-芐基)_3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(lR，2S，7R，8S)-6-羥基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2' 7] i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) -6-羥基-4-氧代-3- (2,4, 5-三氟-芐基)-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N-{3-[(lR，2S，7R，8S)-6-羥基-4-氧代-3-噻吩-2-基甲基-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2’ 7] i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) - (3-環(huán)己基甲基-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2’ 7] i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -6-羥基-3- (2-甲基-芐基)_4_氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2’ 7] i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，及N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (3-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 1. O2’ 7] i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自(lR,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(2-氯 _4_ 氟-芐基)-6-羥基-4-氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- (2-氯 _4_ 氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2’ 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- G-氟-3-甲氧基-芐基)-6-羥基_4_氧代-3-氮雜-三環(huán) [6. 2. 2. O2’7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3-氯 _4_ 氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2’ 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) -3- (3,4- 二氟-芐基)_6_ 羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- (4-氟 _3_ 甲基-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，及(外消旋-二 -外，二 -外)-N- {3- [3- (4-氟-芐基)-6-羥基-4-氧代-3-氮雜-四環(huán)[6. 3. 1.02'7. O9'11]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氫-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自(lR,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(2-氯 _4_ 氟-芐基)-6-羥基-4-氧代 _3_ 氮雜-三環(huán)[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氫-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，及N- {3-[ (2S, 7R) -3- (3,4- 二氟-芐基)_6_ 羥基-4-氧代-3-氮雜-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺。
4.一種藥學(xué)上可接受的組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
5.一種抑制丙型肝炎病毒復(fù)制的方法，所述方法包括使丙型肝炎病毒暴露于治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
6.如權(quán)利要求5所述的的方法，其特征在于，在選自下組的另一治療劑的存在下發(fā)生復(fù)制抑制作用抗生素，止吐劑，抗抑郁劑，抗真菌劑，抗炎劑，抗病毒劑，抗癌劑，免疫調(diào)節(jié)劑，α-干擾素，β-干擾素，利巴韋林，烷化劑，激素，細胞因子和toll樣受體調(diào)節(jié)劑。
7.一種在需要的哺乳動物中治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療或預(yù)防有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述哺乳動物是人。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，所述方法還包括給予所述哺乳動物另一治療劑。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述另一治療劑選自抗生素，止吐劑，抗抑郁劑，抗真菌劑，抗炎劑，抗病毒劑，抗癌劑，免疫調(diào)節(jié)劑，α-干擾素，β-干擾素，利巴韋林，烷化劑，激素，細胞因子和類鐸受體調(diào)節(jié)劑。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述另一治療劑是抗病毒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用來治療丙型肝炎病毒的感染的5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物及含有該化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/54GK102176912SQ200980140570
公開日2011年9月7日 申請日期2009年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月9日
發(fā)明者C·V·特蘭, D·E·墨菲, F·盧布山姆, P·A·湯普森, P·S·德拉戈維斯, S·E·韋伯 申請人:安那迪斯藥品股份有限公司