專利名稱：具有血清素源性活性的化合物、制備它的方法和包含它的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的2H-吡咯并[3，4-C]喹啉化合物、制備它的方法、它的制藥用途和 包含它的藥物組合物。本發(fā)明還涉及新的2H-吡咯并[3，4-c]喹啉化合物用于制備可有效 治療血清素源性(serotoninergic)系統(tǒng)紊亂的藥物組合物的用途。
背景技術(shù)：
在許多已知的血清素受體類別中，已經(jīng)在膀胱、胃腸系統(tǒng)、平滑肌和心肌以及中 樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定區(qū)域中檢測出5HT4受體(EglenRM等人，Central 5-HT4 receptors. Trends Pharmacol. Sci. 1995 ；16 (11) :391-8 ；Hedge SS and Eglen RM, Peripheral 5-HT4rec印tors. FASEB J. 1996 ；10(12) :1398-407)。對(duì)于 5_HT4 受體具有激動(dòng)劑、部分 激動(dòng)劑和拮抗劑活性的化合物，在腸能動(dòng)性障礙(intestinal motility disorders)和 中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、尿失禁障礙和心律失常障礙的藥理學(xué)治療中是潛在有利的(Bockaert J.等人，5-HT4 rec印tors. Curr. Drug Targets-CNS Neurol. Disord. 2004,3(1) :39-51; Gershon MD. Review article :serotonin receptors and transporters-roles in normal and abnormal gastrointestinal motility. Aliment Pharmacol. Ther. 2004 ； 20(Suppl. 7) :3-14)。還已知，對(duì)血清素源性系統(tǒng)有活性的某些藥物能控制慢性疼痛，尤其是神經(jīng)性疼痛。慢性疼痛表示平均有約10-20%的成年人群遭受的一系列病理學(xué)。慢性疼痛通常 與特征在于慢性和/或退行性損害的臨床狀況有關(guān)。慢性疼痛與急性疼痛的主要差別是持續(xù)時(shí)間。急性疼痛具有幾天或幾周的持續(xù)時(shí) 間，與從造成疼痛的事件(創(chuàng)傷、燒傷、強(qiáng)烈勞作、手術(shù)或牙科干預(yù)等)恢復(fù)相關(guān)。另一方面， 慢性疼痛持續(xù)數(shù)月并且甚至數(shù)年，造成肌張力、可動(dòng)性受限、疲勞、食欲缺乏和情感淡漠。慢 性疼痛也可能以復(fù)發(fā)的形式出現(xiàn)，間隔數(shù)周、數(shù)月或甚至數(shù)年，或可能與慢性病理學(xué)有關(guān)。 特征在于慢性疼痛的病理學(xué)的典型實(shí)例是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、神經(jīng)病等 [Ashburn MA, Staats PS. Management of chronic pain. Lancet 1999;353:1865-69]。慢性疼痛和尤其是神經(jīng)性疼痛經(jīng)常會(huì)令人虛弱，且是喪失工作能力和較差生活質(zhì) 量的原因。因而也伴有經(jīng)濟(jì)和社會(huì)損害。目前用于治療神經(jīng)性疼痛的止痛藥包括非留類抗炎藥(NSAID)、抗抑郁藥、阿片 類鎮(zhèn)痛藥禾口抗驚厥藥[ffoolf CJ, Mannion RJ, Neuropathic pain :aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999 ；353 1959-1964]。但是，眾所周知，用目前可利用的藥物難以治療慢性疼痛和尤其是神經(jīng)性疼痛。結(jié) 果，新穎藥物的開發(fā)已經(jīng)總是成為制藥工業(yè)的主要目的之一。另外，盡管大量研究工作指向鑒定合適的止痛化合物，仍然有大量患者的疼痛病 癥缺乏合適的治療[Scholz J, ffoolf CJ. Can weconquer pain ？ Nat Neusci. 2002 ；5 1062-76]。專利申請(qǐng)WO 2004/101548和WO 2005/013989涉及吲唑化合物用于制備可有效治
療神經(jīng)性疼痛的藥物組合物的用途。許多對(duì)血清素源性系統(tǒng)有活性(具體地作為5HT4受體拮抗劑)的化合物，被認(rèn)為 能具有止痛活性。由于它們對(duì)不同的血清素源性受體的低選擇性，對(duì)血清素源性系統(tǒng)有活性的化合 物具有許多不良作用和副作用。具體地，已知血清素源性受體的一般類別被分成不同的亞 類，例如5HT1(a_f)、5ΗΤ2(Α_β、5HT3、5HT4、5HT6或5HT7，它們不同地位于不同的系統(tǒng)中，例如在中 樞和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，在消化系統(tǒng)中和在心血管系統(tǒng)中?；钚曰衔锱c血清素源性受 體的相互作用的影響隨這些受體的位置而異。在除了存在慢性疼痛以外還存在諸如心血管系統(tǒng)等特定系統(tǒng)中的并發(fā)病理學(xué)的 特定患者類型的情況下，低選擇性經(jīng)常造成治療中斷或回避。具體地，與血清素源性系統(tǒng)的相互作用，和甚至更具體地與特定子受體(諸如 5HT2A)的相互作用，可能導(dǎo)致心血管系統(tǒng)中的不利事件，誘發(fā)對(duì)心律的影響。吡咯并喹啉化合物通常是已知的。這些化合物在它們的化學(xué)式中包括與喹啉稠合 的吡咯，形成三環(huán)系統(tǒng)。根據(jù)稠合的位置，可以區(qū)分不同類別的吡咯并喹啉。在專利申請(qǐng)JP 2005/306774中，將2H-吡咯并[3，4_b]喹啉化合物描述為具有抗 細(xì)菌活性的藥用物質(zhì)(pharmaceutical substance)。在專利US 6335346中，將吡咯并[3，4_b]喹啉化合物描述為具有鎮(zhèn)靜或催眠作用 的藥用物質(zhì)。在國際專利申請(qǐng)WO 98/05660中，將吡咯并[3，2_c]喹啉化合物描述為能起犬尿 氨酸-3-羥化酶(KYN-OH)抑制劑作用的物質(zhì)，其潛在地用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性障 礙，例如大腦缺血和/或缺氧、帕金森病、癲癇、亨廷頓病、阿爾茨海默氏病等。還在國際專利申請(qǐng)WO 99/09029中將吡咯并[3，2_c]喹啉化合物描述為能抑制胃 酸分泌的物質(zhì)，其潛在地用于治療胃潰瘍。在專利US 4268513,US 4350814 和 4440768 中，將六氫-2H-吡咯并[3，4_c]喹啉 化合物描述為具有抗精神病、止痛和抗抑郁活性的藥用物質(zhì)。在專利US 6323216和6413978中，將吡咯并[3，4_c]喹啉酮化合物描述為具 有5HT3血清素源性受體拮抗劑活性的藥用物質(zhì)，其潛在地可用作止吐藥和鎮(zhèn)咳藥，并可用 于不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理學(xué)中，例如焦慮、抑郁、精神分裂癥、精神病、阿爾茨海默氏癡呆 和老年性癡呆。在專利US 5908932中，將5H-吡咯并[3，4_c]喹啉化合物描述為對(duì)大腦 GABA (γ -氨基丁酸)受體具有激動(dòng)劑、拮抗劑和反激動(dòng)劑活性的藥用物質(zhì)，并潛在地可用 于治療睡眠障礙、焦慮和驚厥，用于治療苯并二氮雜革服藥過量，和用于改善注意力。

發(fā)明內(nèi)容
申請(qǐng)人:已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，新的2H-吡咯并[3，4_c]喹啉化合物能與血清素源 性系統(tǒng)相互作用，對(duì)5HT4血清素源性受體具有高親和力。另外，申請(qǐng)人還已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，這些新的化合物對(duì)5_!11^受體幾乎不具有或沒有親和力，因而對(duì)心血管系統(tǒng)具有最小的不良作用。因而，本發(fā)明涉及式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rl是氫原子或者直鏈或支鏈烷基，所述烷基優(yōu)選地 含有 1-6 個(gè)碳原子，R2 是氫原子、鹵素原子、-CF3、-0S02CF3、-SACH3、-SANHCH3 或-NHSO2CH3, 且R3是(i)氫原子；(ii)含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(iii)芳基烷基或雜芳基 烷基，其中所述芳基或雜芳基可以被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基可以相同或不同地選 自鹵素原子、含有1-3個(gè)碳原子的烷基、含有1-3個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-3個(gè)碳原子的 輕燒基、_0H、_NR，R，，、_N02、_C02R，、R，C0N(R，，)_、R，S02N(R，，)_ 禾口 R，R，，NS02_，其中 R，禾口 R”可以相同或不同地是氫原子或含有1-3個(gè)碳原子的烷基；(iv)RivRvNCO(CH2)n-,其中η是 0-2的整數(shù)，且Riv和Rv可以相同或不同地是氫原子、芳基或雜芳基；和(V)Cy-(CH2)di-,其中 m是0-2的整數(shù)，且Cy是選自下述的飽和雜環(huán)基團(tuán)嗎啉、哌啶、N-甲基哌嗪和吡咯烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rl是直鏈或支鏈烷基，所述烷基優(yōu)選地含有1-6 個(gè)碳原子，R2 是氫原子、-CF3、-OSO2CF3、-SACH3、-SO2NHCH3 或-NHSO2CH3,且 R3 是⑴含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(ii)芳基烷基，其中所述芳基可以被取代基取代，所 述取代基選自含有1-3個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-3個(gè)碳原子的羥烷基、-NR' R”、-CO2R'、 R’ C0N(R”)-、R’ SO2N(R”)-和R’ R”NS02-，其中R’和R”可以相同或不同地是氫原子或含 有1-3個(gè)碳原子的烷基；(iii)RivRvNC0(CH2)n-，其中η是0-2的整數(shù)，且Riv和Rv可以相同 或不同地是氫原子或芳基；和(iv) Cy- (CH2)m-,其中m是0-2的整數(shù)，且Cy是嗎啉或哌啶殘 基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rl、R2和R3表示在下表中
5.藥物制劑，包含有效量的根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其酸加成 鹽或堿加成鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含一定量的式(I)的化合物或其 酸加成鹽或堿加成鹽，從而確保0.001至100mg/kg/天的以游離形式表示的式(I)化合物 的給藥水平。
7.制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿加成鹽的方法，
8.根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其中所述反應(yīng)在有機(jī)堿或無機(jī)堿化合物存在下在有機(jī) 溶劑中進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求7和8中任一項(xiàng)的制備方法，其中所述反應(yīng)在有選自下述的活化劑存 在下進(jìn)行碘化鉀、碘化鈉、碘化銫、碘化四丁基銨和碘化三甲基苯銨。
10.制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿加成鹽的方法，
11.根據(jù)權(quán)利要求10的制備方法，其中所述反應(yīng)在有堿性化合物存在下在偶極非質(zhì)子 有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
12.制備式(II)化合物的方法
13.根據(jù)權(quán)利要求12的制備方法，其中所述反應(yīng)(1)在有選自氫氧化鈉和氫化鈉的堿 性化合物存在下，在選自酮類、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二嚙烷和乙腈的偶 極非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行，且所述反應(yīng)( 在有炭載鈀催化劑存在下在氫氣氛下在醇溶劑 中進(jìn)行。
14.式(II)的化合物
15.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿加成鹽，用于制藥用途
16.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿加成鹽用于制備藥物組合物的用 途，
17.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿加成鹽用于制備藥物組合物的用途，
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于治療 由糖尿病、癌癥、免疫缺陷、創(chuàng)傷、局部缺血、多發(fā)性硬化、坐骨神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和皰疹后 綜合征造成的神經(jīng)性疼痛。
全文摘要
式(I)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿加成鹽其中R1、R2和R3如在說明書中所定義。本發(fā)明還涉及制備它的方法和制備它的中間體、和包含它的藥物組合物。本發(fā)明還涉及新的2H-吡咯并[3，4-c]喹啉化合物用于制備可有效治療血清素源性系統(tǒng)紊亂的藥物組合物的用途。
文檔編號(hào)A61P9/00GK102099358SQ200980127582
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月29日
發(fā)明者A·古格里爾蒙提, G·弗爾洛蒂, L·普倫扎尼, M·A·阿里希, N·卡佐拉, R·考斯提, R·蒂桑圖 申請(qǐng)人:方濟(jì)各安吉利克化學(xué)聯(lián)合股份有限公司