專利名稱：吡唑并[1，5-a]嘧啶的橋聯(lián)雙環(huán)雜環(huán)或螺雙環(huán)雜環(huán)衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于抑制某些細(xì)胞類型的異常生長的新的吡唑并[l，5-a]嘧啶組合 物。本發(fā)明涉及吡唑并[l，5_a]嘧啶的某些橋聯(lián)雙環(huán)雜環(huán)或螺雙環(huán)雜環(huán)衍生物、它們相應(yīng) 的藥學(xué)可接受的鹽和制備它們的方法和用途。吡唑并[l，5_a]嘧啶的橋聯(lián)雙環(huán)雜環(huán)或螺雙 環(huán)雜環(huán)衍生物抑制腫瘤細(xì)胞的生長，這種腫瘤細(xì)胞包含受體酪氨酸激酶、K-Ras和Raf激酶 的致癌形式。
背景技術(shù)：
Raf是表達(dá)癌蛋白激酶A-Raf、B-Raf和C-Raf (亦稱Raf-I)的多基因家族， 如下列出版物中所描述:McCubrey 等人，Leukemia，12 (12)，1903-1929 (1998) ；Ikawa 等人，Mol. and Cell. Biol. 8 (6), 2651-2654 (1988) ；Sithanandarn ^ 人，Oncogene 5, 1775-1780(1990) ；Konishi 等 K, Biochem. and Biophys. Res. Comm. 216 (2), 526-534 (1995)。所有三種Raf激酶功能上存在于某些人類造血細(xì)胞中，并且它們的異常表 達(dá)能夠?qū)е录?xì)胞因子依賴性的消除。它們的調(diào)節(jié)機(jī)制在C-Raf和A-Raf方面不同，似乎全部 活性需要在激酶區(qū)域的N區(qū)內(nèi)的額外絲氨酸和酪氨酸磷酸化，如Mason等人在EMBO J. 18， 2137-2148(1999)中所描述。另外，B-Raf激酶似乎比A-Raf激酶或C-Raf激酶具有更高 的基礎(chǔ)激酶活性。三種Raf激酶在促有絲分裂和抗凋亡信號的傳輸過程中起到關(guān)鍵性作 用。B-Raf激酶常常在各種人類癌癥中發(fā)生突變，如Wan等人在Cellll6，855-867 (2004)中 所描述，表明特異性Raf激酶與癌癥有關(guān)。胞質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸激酶B-Raf激酶和血小 板生長因子受體(PDGFR)家族的受體酪氨酸激酶常常通過等量氨基酸的突變而在癌癥中 活化。為什么這些非常不同的激酶都有類似的致癌熱點(diǎn)，和為什么PDGFR近膜區(qū)域也經(jīng)常 是致癌靶向，結(jié)構(gòu)研究已經(jīng)提供了重要的見解，如DilA在Nature Reviews, Cancer 4(9)， 718-27(2004)中的描述。B-Raf編碼Ras-調(diào)節(jié)的激酶，這種激酶介導(dǎo)細(xì)胞生長和控制細(xì)胞生長與存活的惡 變途徑的活化。Ras/Raf/MEK途徑的活化導(dǎo)致從細(xì)胞表面至細(xì)胞核的活動的級聯(lián)反應(yīng)，最終 影響細(xì)胞增殖、細(xì)胞調(diào)亡、分化和轉(zhuǎn)化。在66%的惡性黑色素瘤和在其它癌癥(包括結(jié)腸直 腸癌)的更小片段中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了活化B-Raf突變，如下列所報道=Davies H.，等人Q002) Nature 417 :906 和 Rajagopalan H.，等人(2002) Nature 418，934。最近，已經(jīng)證明，B-Raf 常常在各種人類癌癥中發(fā)生突變，如Wan等人在QO(M)Cell 116，855-867中的描述。B-Raf 突變也說明了在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中常見的MAP激酶途徑的活化。據(jù)報道，在NSCLC中 注明日期的某些B-feif突變是非-V600(89%;P < 10力，強(qiáng)烈地說明在NSCLC中B-feif突變 性質(zhì)上不同于黑素瘤中的那些突變。由此，在對Raf激酶抑制劑的響應(yīng)過程中，可能在肺癌 和黑素瘤之間有治療差別，如Karasarides等人在Oncogene 23(37),6292-6298(2004)中 和 Bollag 等人在 Current Opinion in Invest. Drugs, 4 (12), 1436-1441 (2003)中所描述。 盡管不常見，人類肺癌中的B-Raf突變可以確定對靶向治療敏感的腫瘤亞型，如Brose等人 在 Cancer Research 62(23) :6997-7000(2002)中和在美國專利申請公開號 2005/267060中所描述。Raf激酶也是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵組份，通過這種途徑，特異性胞外刺激可以在哺 乳動物細(xì)胞中引起確切的細(xì)胞反應(yīng)?；罨募?xì)胞表面受體在質(zhì)膜的內(nèi)部將Ras/Rap蛋白活 化，這也可以補(bǔ)充和活化Raf蛋白?；罨腞af蛋白將胞內(nèi)的蛋白激酶MEKl和MEK2磷酸 化和活化。隨后，活化的MEKs催化p42/p44促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化和活 化。活化MAH(的各種胞質(zhì)和核底物直接或間接地與細(xì)胞對于細(xì)胞環(huán)境變化的響應(yīng)有關(guān)。事 實(shí)上，通過小分子抑制劑來限制B-Raf突變體異種移植物中的腫瘤生長，已經(jīng)表明B-Raf突 變預(yù)示了對于藥理MEK抑制的敏感性，如Solit等人在Nature (給編者的信，2005年11月 6日)中所描述。在哺乳動物中已經(jīng)確定了編碼Raf蛋白的三種不同的基因；A-Raf、B-Raf 和C-Raf (亦稱Raf-Ι)，而源于mRNA的差別剪接的同種變體是已知的。因此，合乎需要的 是，確定和鑒定可抑制腫瘤細(xì)胞生長的化合物，包括受體酪氨酸激酶、K-Ras激酶、A-Raf激 酶、B-Raf突變體激酶、B-Raf激酶和C-Raf激酶的致癌形式。國際專利公開WO 2004/052315描述了某些酪氨酸激酶抑制劑，包括某些雙環(huán)取 代的吡唑并[l，5_a]嘧啶。然而，沒有公開橋聯(lián)雙環(huán)吡唑并[l，5_a]嘧啶，并且對于其它環(huán) 系(包括稠合到吡唑并[5，l_a]嘧啶環(huán)骨架的橋聯(lián)雙環(huán)部分)如何影響橋聯(lián)雙環(huán)吡唑并 [1,5-a]嘧啶的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(SAR)也了解的很少。還需要選擇性抑制Raf激酶活性并且 用于治療任何Raf激酶所介導(dǎo)病癥的新的化合物。本發(fā)明的橋聯(lián)雙環(huán)吡唑并[l，5_a]嘧啶 組合物實(shí)現(xiàn)了這種未滿足的需要，并且在哺乳動物中用于治療與Raf激酶有關(guān)的疾病，包 括癌癥和炎癥。本發(fā)明概述相應(yīng)地，本發(fā)明提供了式A的化合物
權(quán)利要求
1.式A的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是4-吡啶基或4-嗎啉基，其任選被一個至四個選自下列的取代基取代-J，-NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S (O)mR7, -NR7R7, -NR7S (0) mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O) R7, -C(O) R7, -C(O) OR7, -C(O) NR7R7, -OC(O) R7, -OC(O) OR7, -OC(O) NR7R7, NR7C(O) R7, -NR7C(O) OR7, -NR7C(O) NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O) R7, -R8C(O) OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O) R7，-R8OC (0) OR7, -R8OC (0) NR7R7, -R8NR7C (0) R7，-R8NR7C (0) OR7, -R8NR7C (0) NR7R7, -OPO (OR7)2, _ YR8R10, -YR8NR7R7 和-YRici。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是下式的芳基環(huán)或雙環(huán)
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是苯基環(huán)或吲唑基環(huán)，其任選被一個至四 個選自下列的取代基取代-J，-NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7，-S(O) mR7，-NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O) R7, -C(O)OR7, -C(O) NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O) OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O) R7, -NR7C(O) OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O) NR7R7, -R8OC(O) R7, -R8OC (0) OR7, -R8OC(O) NR7R7, -R8NR7C(O) R7, -R8NR7C (0) OR7, -R8NR7C (0) NR7R7, -YR8R10, -YR8NR7R7 禾Π -YR100
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R2選自鹵素取代的苯基，C1-C6烷基磺酰氨基取代的苯 基，氨基甲酸酯基取代的苯基，C1-C6烷氧基取代的苯基氨基甲酸酯基，芐腈，羥基取代的芐 腈，C1-C6烷氧基取代的芐腈，羥基苯基，C1-C6烷基取代的羥基苯基，鹵素取代的羥基苯基， C1-C6烷氧基苯基，鹵素取代的C1-C6烷氧基苯基，羥基吡啶基，C1-C6烷氧基吡啶基，氨基苯 基，鹵素取代的氨基苯基，羥基取代的氨基苯基，甲酰胺取代的苯基，羥基取代的苯甲酰胺， C1-C6烷氧基取代的苯甲酰胺，C1-C6烷氧基取代的氨基苯基，脲取代的苯基，苯甲酰氨基， C1-C6烷基取代的苯甲酰氨基，鹵素取代的苯甲酰氨基，吲唑基，C1-C6烷基取代的吲唑基，鹵 素取代的吲唑基，^fRC1-C6烷基取代的吲唑基，全氟C1-C6烷基取代的吲唑基，苯并咪唑基， 鹵素取代的苯并咪唑基，二氫-吡咯烷基，取代的二氫-吡咯烷基，二氫-吲哚基，取代的二 氫-吲哚基和P惡二唑基取代的苯基。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中R6是選自下列的橋聯(lián)雙環(huán)雜環(huán)其中
7.權(quán)利要求4的化合物，其中R5是R6。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中R5是X-W-R6，X是芳基或雜芳基，且W是鍵。
9.權(quán)利要求4的化合物，其中R5是X-W-R6，X是芳基或雜芳基，且W是ZNR7或NR7Z。
10.權(quán)利要求4的化合物，其中R5是包含1-3個選自N、0和S的雜原子的雙環(huán)螺雜 環(huán)，其任選被一個至四個選自下列的取代基取代-J，-NO2, -CN, -N3, -CH0, -CF3, -OCF3, -R7,-OR7, -S (O)mR7, -NR7R7, -NR7S (O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O) R7，-C(0)R7，-C(O)OR7, -C (0) NR7R7, -OC(O)R7, -OC (0) OR7, -OC (0) NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O) OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O) NR7R7, -R8OC (0) R7，-R8OC (0) OR7, -R8OC (0) NR7R7, -R8NR7C (0) R7，-R8NR7C (0) OR7, -R8NR7C (0) NR7R7 和 10。
11.化合物，其選自3-(7-{6-[(1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-4-基甲基)氨基]吡啶_3_基}-2-吡啶-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3- (7- {6- [ (3S)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基氨基]吡啶-3-基} -2-吡啶-4-基吡 唑并[l，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3- (7- {6- [ (3R)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基氨基]吡啶-3-基} -2-吡啶-4-基吡 唑并[l，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，(3R) -N- {4- [3- (3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]吡 啶-2-基}奎寧環(huán)-3-胺，(3R)-N-{5-[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)_2_吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶_7_基]吡啶_2_基}奎寧環(huán)-3-胺，3-{7-[(1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-4-基甲基)氨基]-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基}苯酚，3-[3-(3_甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，3- [3- (3-羥基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮雜雙環(huán) [3.2. 1]-辛烷-8-羧酸乙酯，3-[7-(8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_基] 苯酚，3-[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮雜雙 環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-[3-(4-氯-3-羥基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，5-[7-(8-氮雜雙環(huán)[3· 2. 1]辛-3-基)-2-批啶-4-基批唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-氯苯酚，5-[7-(8-乙?；?8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)_2_吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-氯苯酚，2-氯-5-{7-[8-(甲磺?；?-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛-3-基]-2-吡啶_4_基吡唑并 [1,5-a]嘧啶_3_基}苯酚，5-[7-(8-乙酰基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-氯苯基乙酸酯，7- (8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-3- (4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并 [1,5-a]嘧啶，3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7- (8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基 吡唑并[l，5_a]嘧啶，2-氯-5-[7-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-基]苯酚，7-(8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)-2_吡啶_4_基吡唑并[1， 5-a]嘧啶，7- (8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-3- (2-甲氧基吡啶_4_基)-2-吡啶-4-基 吡唑并[l，5_a]嘧啶，4-[7-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]吡啶-2-酚，4-[7-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]苯胺，1-{4-[7-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]苯基}脲，3-(3-甲氧基苯基)-7-W-(8-甲基_3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基)苯基]-2-吡 啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-{7-[4-(8-甲基_3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基)苯基]_2_吡啶-4-基吡唑并 [1,5-a]嘧啶_3_基}苯酚，3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-744-(8-甲基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)苯 基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，2-氯-5-{7-W-(8-甲基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基)苯基]-2-吡啶-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基}苯酚，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚_2_基]苯基}-3-(3-甲氧基苯基)-2-吡 啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚_2_基]苯基} _2_吡啶-4-基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7-{4-[(lS，4S)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚_2_基]苯基}-2_吡啶-4-基 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}-3-(4-氟-3-甲氧基苯 基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，5-(7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚_2_基]苯基} _2_吡啶-4-基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚，3-(1!1-吲唑-4-基)-7-{6-[(15，45)-5-甲基 _2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基] 吡啶-3-基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基] 苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(3-甲氧基苯基)-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]-庚 _2_ 基] 苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2.2. 1] 庚-2-基]苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，5- (7- {4- [ (1S，4S) -5-乙基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]-庚-2-基]苯基} -2-吡 啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚，5-(7-{4-[(lS，4S)-5-乙?；?2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}_2_ 吡 啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚，7- {6- [ (1S，4S) -5-甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]吡啶-3-基} -3- (7-甲 基-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3- (7-氯-IH-吲唑-4-基)-7- {6- [ (1S，4S) -5-甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1] 庚-2-基]吡啶-3-基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3- (7-氟-IH-吲唑-4-基)-7- {6- [ (1S，4S) -5-甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1] 庚-2-基]吡啶-3-基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-{6-[(lS,4S) -5-甲基 _2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]吡啶 _3_ 基}_2_ 吡 啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(IH-吲唑-4-基)-7-12-甲基-4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1] 庚-2-基]苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-[(lS，4S)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-4-氟苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-氟-2-[(15，45)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(lS，4S)-5-{2-[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-7-基]-5-氟苯基}-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，3- (4-氯-3-甲氧基苯基)-7- {2-[ (1S，4S) -2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-4-氟 苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-{4-氟-2-[(15，45)-5_ 甲基 _2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1] 庚-2-基]苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS,4S)-2,5- 二氮雜雙環(huán)-[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氟-4-[(15，45)-5_ 甲基 _2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，2-氟-5-(7-{4-[(lS，4S)-5-甲基_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}-2_ 吡 啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-12-甲基-4-[(lS，4S)-5-甲基_2，5_二氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚-2-基]苯基}-2_吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，2-氟-5-(7-12-甲基-4-[(lS，4S)-5-甲基_2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7- {4- [ (1S，4S) -2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-2-甲基苯基} _2_ 吡啶-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3- (7- {2-甲基-4- [ (1S，4S) -5-甲基_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]苯基} -2-吡 啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7-{2-氯-4-[(15，45)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}-2-吡啶-4-基 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7-{2-氯-4-[(15，45)-5_ 甲基 _2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}-2_ 吡 啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，7-{2-氯-4-[(lS，4S)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氯-4-[(lS，4S)-5-甲基-2，5- 二二氮雜雙環(huán)[2· 2. 1]庚-2-基]苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-[3-(3-羥基-4-甲基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮雜雙 環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，5-[7-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-氟苯酚，3-[3-(2，3_ 二氟苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-(3-{3-[(甲磺?；?氨基]-苯基}-2_吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-基)-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，{4-[7-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]苯基}氨基甲酸甲酯，4-[7-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]-辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-羥基芐腈，{4-[7-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁酯，4-[7-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-甲氧基苯胺，2-氨基-5-[7-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛-3-基)_2_吡啶_4_基吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-基]苯酚，N-{4-[7-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-羥基苯基}甲酰胺，N-{4-[7-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-甲氧基苯基}甲酰胺，3-[3-(IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，7-(8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶_4_基吡唑并-[1， 5-a]嘧啶，3-[3-(7-氯-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5_a]嘧啶-7-基]_8_氮雜 雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-{2-吡啶-4-基-3-[7-(三氟甲基)-1Η-吲唑-4-基]吡唑并[l，5_a]嘧 啶-7-基}-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]-辛烷-8-羧酸乙酯，7-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-3-(7-甲基-IH-吲唑-4-基)-2-吡 啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-[3-(7-甲基-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基]_8_氮 雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-(7-氯-IH-吲唑-4-基)-7-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基)_2_吡啶-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶，7- (8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基-3- [7-(三氟甲基)-IH-吲 唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-[3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基]_8_氮雜 雙環(huán)[3.2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，3- (7-氯-6-氟-IH-吲唑-4-基)-7- (8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶，3-[3-(2_氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-7-基]-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]-辛烷-8-羧酸乙酯，3-[3-(IH-吲哚-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-[3-(IH-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮雜雙環(huán) [3.2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-[3- (2-氧代-2，3- 二氫-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基]-8-氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷_8_羧酸乙酯，7- (8-乙基-8-氮雜雙環(huán)-[3. 2. 1]辛-3-基)-3- (1H-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡 唑并[l，5_a]嘧啶，3- [3- (2-氧代-2，3- 二氫-IH-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-基]-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，2-氯-5-[7-O，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]苯酚，7- (8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]-辛-3-基)-3- (1H-吲唑-4-基)_2_ (吡啶-4-基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶，3-(3-(3-(1,3,4-喝二唑-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基)-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，(lS，4S)-5-{3-氟-4-[3-(IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基]苯基}-2，5-二氮雜雙環(huán)-[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-{4-[(lS，4S)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氟-4-[(15，45)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2_ 氟-4-[(lS，4S)-5-甲基-5-氧化-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基} -3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并-[1，5-a]嘧啶，(lS，4S)-5-{3-氯-4-[3-(IH-吲唑-4-基)_2_ 吡啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基]-苯基} _2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，1-12-氯-4-((lS，4S)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基)-苯基]-3_(1Η_ 吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶二鹽酸鹽，7- [2-氯-4- ((1S，4S) -5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基)-苯基]-3- (1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S) -5-{3，5- 二氟-4-[3-(IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基]苯基} -2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7- (4- ((1S，4S) -2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]-庚烷-2-基)_2，6- 二氟苯基)-3- (1H-吲 唑-4-基)-2-(卩比啶-4-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-(2,6- 二 氟-4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，(lS，4S)-5-{4-[3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-7-基]苯基} -2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-W-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基)-苯基]-3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡 啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，3- (7-氟-IH-吲唑-4-基)-7- {4- [ (1S，4S) -5-甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1] 庚-2-基]苯基}-2_吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶鹽酸鹽，(lS，4S)-5-{3-氟-4-[3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)_2_ 吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-7-基]苯基} -2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-2-氟苯基}-3-(7-氟-IH-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基 _2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1] 庚-2-基]苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S) -5- {3，5- 二氟-4- [3- (7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a] 嘧啶-7-基]苯基} -2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-{4-[(lS，4S)-2，5- 二 氮雜雙環(huán)[2· 2. 1]庚-2-基]-2，6- 二 氟苯 基}-3_(7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-(2,6- 二 氟-4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基}-3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-[3-(IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-8-氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]-辛烷-8-羧酸乙酯，2-{3-[3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5_a]嘧啶-7-基]_8_氮雜雙環(huán) [3.2. 1]辛_8_基}乙醇，3-(1H-吲唑-4-基)-7-(8-異丙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基)-2-吡啶-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-[8-(甲磺?；?-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基]-2-吡 啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-[3-(IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮雜雙環(huán) [3. 2.1]辛烷-8-甲酰胺，2-{3- [3- (1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛-8-基}-N，N-二甲基-2-氧代乙胺，{3-[3-(IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]_8_氮雜雙環(huán) [3.2. 1]辛_8_基}乙腈，N-乙基-3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶_7_基]-8-氮 雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-甲酰胺，7-(8-乙?；?8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶_4_基 吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-[3- (1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶~7~基]-N，N- 二甲 基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-甲酰胺，(15，45)-5-{[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶_4_基吡唑并[l，5_a]嘧啶_7_基]甲基} -2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，(lS，4S)-5-{4-[3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-5-基]苯基}-2，5-二氮雜雙環(huán)-[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，(lS，4S)-5-{3-[3-(lH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶 _7_ 基]苯 基} -2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-{3-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚_2_基]苯基}-3_(1Η-吲唑-4-基)_2_吡 啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，(lS，4S)-5-{4-[3-(7-氯-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-7-基]苯基} -2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-{3-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基] 苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氯-IH-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(2S) -2- ({3- [3- (1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]_8_ 氮 雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基}羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，3- (1H-吲唑-4-基)-7- (8-L-脯氨?；?8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基)-2-吡 啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，1-{3- [3- (1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛 _8_基}丙-2-酮，3-[3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5_a]嘧啶-5-基]_8_氮雜 雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(3-甲氧基苯 基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-2-氟苯基}-2-吡啶 _4_ 基 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7-{2-氟-4-[(15，45)-5_ 甲基 _2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}-2_ 吡 啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-2-甲基苯基}-3-(7-氟-IH-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-7-(2-甲基-4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5- 二 氮雜雙 環(huán)-[2. 2.1]庚-2-基]苯基}-2_吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-(8-氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛-3-基)-3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑 并[l，5-a]嘧啶，{3- [3- (7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮雜 雙環(huán)[3.2. 1]辛_8_基}乙腈，3-(7-氯-IH-吲唑-4-基)-5-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-746-(8-甲基_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)吡 啶-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3- (7-氯-IH-吲唑-4-基)-7- {4- [ (1S，4S) -5-甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1] 庚-2-基]苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-(1，4-二氧雜螺[4. 5]癸-8-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶_4_基吡唑并[1， 5-a]嘧啶，3-(1!1-吲唑-4-基)-7-{4-[(15，45)-5-甲基 _2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-2-基] 苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4Q-2，5- 二 氮雜雙環(huán)-[2. 2. 2]辛-2-基]苯基}_3-(1Η_ 吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-4，6-二 氟苯基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，5-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-2-[3_(1Η-吲唑-4-基)_2_ 吡 啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N，N— 二甲苯胺，7-(2,4- 二 氟-6-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，2-[3- (1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶~7~基]-N，N- 二甲 基-5-[(lS，4S)-5-甲基_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚_2_基]苯胺，7_{順式-4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚-2-基]環(huán)己基}_3-(1Η_ 吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-[順式-4-(3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛-8-基)環(huán)己 基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-[反式-4-(3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]-辛-8-基)環(huán)己 基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-[順式-4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)環(huán)己 基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-[反式-4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)環(huán)己 基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1!1-吲唑-4-基)-7-{順式-4-[(15，45)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _5_ 基] 環(huán)己基}-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(1!1-吲唑-4-基)-7-{反式-4-[(15，45)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _5_ 基] 環(huán)己基}-2_吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7_{反式-4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚-2-基]環(huán)己基}_3-(1Η_ 吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_基]_3_(三氟甲基)苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]_1_ 萘基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1] 庚-2-基]-3-(三氟甲基)苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-1-萘基}-2_吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-3，5-二 氟苯基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-2，3-二 氟苯基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-2，5-二 氟苯基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-(3,5- 二 氟-4-[(lS，4S)-5-甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-(2,3- 二 氟-4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-(2,5- 二 氟-4-[(lS，4S)-5-甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-5-乙基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]-庚-2-基]_2，6_ 二氟苯 基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-{2，6_ 二氟-4-[(lS，4S)-5-異丁基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-{2，6_ 二氟-4-[(lS，4S)-5-異丙基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-5-環(huán)丁基 _2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-2，6- 二氟苯 基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-(1,4- 二氧雜螺[4. 5]癸-8-基)-3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)_2_吡啶-4-基吡唑 并[l，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-2-基]-2-氟苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氟-4-[(15，45)-5_ 甲基 _2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-2-基]苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1!1-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-7-{2，3，5，6-四氟-4-[(15，45) ~5~ 甲基-2，5-二 氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]苯基}吡唑并[l，5-a]嘧啶，(lS，4S)-5-{3-氯-4-[3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)_2_ 吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-7-基]苯基} -2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7- {順式-4-[ (1S，4S) -2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]環(huán)己基} -3- (7-氟-IH-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3- (7-氟-IH-吲唑-4-基)-7- {順式-4- [ (1S，4S) _2_ 氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1] 庚-5-基]環(huán)己基}-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-7-{反式-4-[(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1] 庚-5-基]環(huán)己基}-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-7-[順式-4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基) 環(huán)己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-7-[反式-4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基) 環(huán)己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-7-[順式-4-(3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_8_基) 環(huán)己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-7-[反式-4-(3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_8_基) 環(huán)己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7- {反式-4-[ (1S，4S) -2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]環(huán)己基} -3- (7-氟-IH-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氯-4-[(15，45)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]_ 庚 _2_ 基]苯基} _3_ (7-氟-IH-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-3-氟苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_基]_2_(三氟甲基)苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-溴-4-[(lS，4S)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{3-氟-4-[(15，45)-5_ 甲基 _2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1] 庚-2-基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-{2-溴-4-[(15，45)-5_ 甲基 _2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-(1,4- 二氧雜螺[4. 5]癸-7-烯-8-基)-3-(1Η-吲唑-4-基)_2_吡啶-4-基吡唑 并[l，5-a]嘧啶，7-{2，6-二氟-4-[(15，45)-5_ 甲基 _5_ 氧化-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-{5-[(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _5_ 基甲基] 呋喃-3-基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S)-5-( {4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶 _7_ 基]呋 喃-2-基}甲基)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-{5-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基甲基]呋喃-3-基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S)-5-( {5-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶 _7_ 基]噻 吩-2-基}甲基)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-{5-[(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _5_ 基甲基] 噻吩-2-基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{5-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基甲基]噻吩 _2_ 基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(3-內(nèi))-3-[3-(1Η-吲唑-4-基)-6-甲基-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基]-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-(1Η-吲唑-4-基)-746-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)吡 啶-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1!1-吲唑-4-基)-7-{6-[(15，45)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)-[2. 2. 1]庚 _5_ 基]吡 啶-3-基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(lS，4S)-5-{3-[3-(lH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶 _7_ 基]芐 基} -2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，(lS，4S)-5-{4-[3-(lH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶 _7_ 基]芐 基}-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]-庚烷-2-羧酸叔丁酯，3- (1H-吲唑-4-基)-7- {4-[ (1S，4S) -2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]-庚-5-基甲基] 苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基甲基]-2-氟苯基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7- {2-氟-4- [ (1S，4S) -2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基甲基]苯基} -3- (1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7- {2-氟-4- [ (1R，4R) -2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基甲基]苯基} -3- (1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{3-[(lS，4S)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基甲基]苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基甲基]苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，9- {3-氟-4- [3- (1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶_7_基]芐 基} -3，7- 二氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷， 和它們的藥學(xué)可接受的鹽。
12.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括下列步驟(a)式1的取代的酮
13.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括下列步驟(a)式2的烯氨酮化合物
14.按照權(quán)利要求13的方法，包括在步驟(b)之前分離式3c和3d化合物的額外步驟。
15.按照權(quán)利要求13的方法，包括在步驟(c)之前分離式!Be和3f化合物的額外步驟。
16.按照權(quán)利要求13的方法，包括在步驟(c)之后分離化合物的額外步驟。
17.藥物組合物，其包含按照權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
18.藥物組合物，其包含按照權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物與其它激酶-抑制藥物 組合物或化學(xué)治療劑，和藥學(xué)可接受的載體的組合。
19.按照權(quán)利要求16或17的藥物組合物，其能夠抑制Raf激酶活性。
20.在哺乳動物中治療與抑制Raf激酶活性有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予哺乳 動物藥學(xué)有效量的按照權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病與B-Raf激酶依賴性病癥、突變體B-Raf激酶病 癥或C-Raf激酶依賴性病癥有關(guān)。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病包括炎癥或癌癥。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌，腎癌，膀胱癌，甲狀腺癌，口腔癌， 喉癌，食道癌，胃癌，結(jié)腸癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌，皮膚癌，肝癌，前列腺癌和腦癌。
24.治療B-Raf激酶依賴性癌的方法，該方法通過給予患者權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的 化合物。
25.權(quán)利要求M的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌，腎癌，膀胱癌，甲狀腺癌，口腔癌， 喉癌，食道癌，胃癌，結(jié)腸癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌，皮膚癌，肝癌，前列腺癌和腦癌。
全文摘要
本發(fā)明描述了式A的化合物和其藥學(xué)可接受的鹽，其可選擇性的抑制Raf激酶活性，并且可有效用于治療Raf激酶介導(dǎo)的病癥。
文檔編號A61K31/519GK102083835SQ200980115328
公開日2011年6月1日 申請日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月29日
發(fā)明者丹·M·伯格, 亞歷詹德羅·L·鄧尼克, 南?！ね欣锼? 張春春, 杰里米·I·萊文, 王曉*, 米紐·D·杜蒂亞, 達(dá)林·W·霍珀, 馬丁·J·迪格蘭迪 申請人:惠氏有限責(zé)任公司