專利名稱：11β-羥基類固醇脫氫酶1的環(huán)狀抑制劑的制作方法
11 β-羥基類固醇脫氫酶1的環(huán)狀抑制劑相關(guān)申請本申請要求于2009年2月4日遞交的美國臨時申請?zhí)?1/206，785、2008年7 月25日遞交的美國臨時申請?zhí)?1/137，148和2008年5月1日遞交的美國臨時申請?zhí)?61/049,650的優(yōu)先權(quán)。本申請還要求了指定美國并且2008年7月25日遞交的用英語公開的國際申請?zhí)?PCT/2008/009017的優(yōu)先權(quán)，其要求了 2008年5月1日遞交的美國臨時申請?zhí)?1/049，650 的優(yōu)先權(quán)。上述申請的全部教導(dǎo)通過引用方式結(jié)合在本文中。 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及11 β -羥基類固醇脫氫酶型1 (11 β -HSD1)的抑制劑、其藥物組合物以 及使用它的方法。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素，例如皮質(zhì)醇(氫化可的松)，為調(diào)節(jié)脂肪代謝、功能和分布的類固醇 激素，并且在碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪代謝中起作用。還已知糖皮質(zhì)激素對發(fā)育、神經(jīng)生 物學(xué)、炎癥、血壓、新陳代謝和程序性細胞死亡具有生理作用。皮質(zhì)醇和其他皮質(zhì)類固醇結(jié) 合糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR) 二者，它們是核激素受體超家族的成員并 且已經(jīng)顯示在體內(nèi)介導(dǎo)皮質(zhì)醇功能。這些受體直接通過DNA結(jié)合鋅指結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄激活結(jié) 構(gòu)域調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。直到最近，糖皮質(zhì)激素作用的主要決定因素歸于三個主要因素(1)糖皮質(zhì)激素 的循環(huán)水平(主要通過下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸驅(qū)使)；( 循環(huán)中糖皮質(zhì)激素的蛋 白結(jié)合；和(3)靶組織內(nèi)的細胞內(nèi)受體密度。最近，已經(jīng)確定了糖皮質(zhì)激素功能的第四個決 定因素通過糖皮質(zhì)激素活化和鈍化酶的組織特異性前受體(pre-receptor)新陳代謝。這 些11 β -羥基類固醇脫氫酶(11 β -HSD)前受體控制酶通過調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素來控制GR和MR 的激活。迄今為止，已經(jīng)克隆和表征了 11-β-HSD的兩種不同同工酶11 β-HSDl (亦稱為 11-β-HSD 型 1、113HSD1、HSD11B1、HDL 和 HSD11L)禾口 11 β -HSD20 11 β -HSDl 為從非活性 的11-酮形式再生活性皮質(zhì)醇的雙向氧化還原酶，而11 β -HSD2為通過將其轉(zhuǎn)化為可的松 來鈍化生物學(xué)活性的皮質(zhì)醇的單向性脫氫酶。按照它們生理作用中的差別，以不同組織特異性的方式表示兩種同種型。 11 β -HSDl廣泛分布在鼠和人體組織中；酶和相應(yīng)的mRNA的表達已經(jīng)在人體肝臟、脂肪組 織、肺、睪丸、骨和睫狀體上皮中被檢測到。在脂肪組織中，增加的皮質(zhì)醇濃度刺激脂肪細 胞分化并且可在促進內(nèi)臟肥胖病中起作用。在眼睛中，11 β -HSDl可調(diào)節(jié)眼內(nèi)壓并且可造 成青光眼；某些數(shù)據(jù)表明11 β-HSDl的抑制可引起患有眼內(nèi)高血壓的患者中眼內(nèi)壓的下降 (Kotelevstev 等人(1997)，Proc. Natl. Acad. Sci. USA94 (26) 14924-9)。盡管 11 β -HSDl 催化11-β -脫氫和反向11-氧化還原反應(yīng)二者，但11 β -HSDl主要充當(dāng)完整細胞和組織中的NADPH依賴性氧化還原酶，催化從惰性可的松生成活性皮質(zhì)醇(Low等人(1994) J. Mol. Endocrin. 13 第167-174頁)。對比而言，11 β -HSD2的表達主要發(fā)現(xiàn)于鹽皮質(zhì)激素靶組織 如腎(皮層和髓質(zhì))、胎盤、乙狀結(jié)腸和直腸結(jié)腸、唾液腺和結(jié)腸上皮細胞系中。lli3_HSD2 充當(dāng)催化皮質(zhì)醇鈍化為可的松的NAD依賴性脫氫酶(Albiston等人(1994)Mol. Cell. Endocrin. 105 :R11_R17)，并且已經(jīng)顯示保護MR免于糖皮質(zhì)激素過量(例如高濃度的受 體-活性皮質(zhì)醇)(Blum 等人(2003)Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75 第 173-216 頁)。在11 β -HSDl或11 β -HSD2基因中的突變導(dǎo)致人體病理學(xué)。例如，具有11 β -HSD2 突變的個體缺乏這一皮質(zhì)醇-鈍化活性，并且因此表現(xiàn)為以高血壓、低鉀血和鈉滯留為 特征的表觀鹽皮質(zhì)激素過量綜合征(還稱為‘SAME’ ) (Edwards等人(1988)LanCet 2 986-989 ；Wilson 等人(1998)Proc. Natl. Acad. ki. 95 第 10200-10205 頁)。類似地，在 11 β-HSDl和在編碼共定位NADPH產(chǎn)生酶、己糖6-磷酸脫氫酶(H6PD)的基因中的突變，可 導(dǎo)致可的松還原酶缺乏癥(CRD)；這些個體表現(xiàn)為ACTH-介導(dǎo)的雄激素過量(多毛癥、月 經(jīng)紊亂、雄激素過多癥)、表型類似多囊卵巢綜合征(phenotype resembling polycystic ovary syndrome) (PCOS) (Draper 等人(2003) Nat. Genet. 34 :434-439)。值得注意的是，在HPA軸中通過缺乏或過量分泌或作用破壞體內(nèi)平衡分別導(dǎo)致庫 興氏綜合征或者阿狄森氏病(Miller 和 Chrousos (2001)Endocrinology and Metabolism, Felig和Frohman編輯(McGraw-Hill,紐約)，第4版第387-524頁)。患有庫興氏綜合 征或接受糖皮質(zhì)激素治療的患者發(fā)展為可逆性內(nèi)臟脂肪肥胖病。庫興氏綜合征患者的表型 與Reaven代謝綜合征(又名綜合征X或胰島素抵抗綜合征)的表型十分相似，其癥狀包 括內(nèi)臟肥胖病、葡萄糖不耐受、胰島素抵抗、高血壓、2型糖尿病和高脂血癥Reaven(1993) Ann. Rev. Med. 44 第121-131頁)。盡管糖皮質(zhì)激素在人類肥胖病中的作用沒有充分表征， 越來越多的證據(jù)表明11 β-HSDl活性在肥胖病和代謝綜合征中起重要作用(Bujalska等 人(1997) Lancet 349 第 1210-1213 頁)；(Livingstone 等人(2000) Endocrinology 131 第 560-563 頁；Rask 等人(2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 第 1418-1421 頁；Lindsay 等人(2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 第 2738-2744 頁；Wake 等人(2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 第 3983-3988 頁)。來自小鼠轉(zhuǎn)基因模型中的研究數(shù)據(jù)支持脂肪細胞ΙΙβ-HSDl活性在內(nèi)臟肥胖 病和代謝綜合征中起重要作用的假設(shè)(Alberts等人(2002)Diabetologia. 45(11)第 15沈-32頁)。在aP2啟動子的控制下，在轉(zhuǎn)基因小鼠中在11 β-HSDl的脂肪組織中的 過表達產(chǎn)生與人類代謝綜合征非常相似的表型(Masuzaki等人QOOlWcience四4 第 2166-2170 頁；Masuzaki 等人(2003) J. Clinical Invest. 112 第 83-90 頁)。此外，在 這些小鼠中，ΙΙβ-HSDl的增加的活性與在人類肥胖病中觀察到的非常相似(Rask等人 (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 第 1418-1421 頁)。另外，對通過同源重組產(chǎn)生的 缺乏ΙΙβ-HSDl的小鼠的研究的數(shù)據(jù)表明由于活性糖皮質(zhì)激素濃度中組織特異性的缺 乏，11 β-HSDl的損失導(dǎo)致胰島素敏感度和葡萄糖耐量的增加(Kotelevstev等人(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94 第 14924-149 頁；Morton 等人 U001) J. Biol. Chem. 276 第 41293-41300 頁；Morton 等人(2004) Diabetes 53 第 931-938 頁)。公開的數(shù)據(jù)支持以下假設(shè)11 β -HSDl的增加的表達有助于提高脂肪組織中可的 松到皮質(zhì)醇的局部轉(zhuǎn)化，并且因此11 β-HSDl對人類中向心性肥胖病的致病原因和代謝綜合征的出現(xiàn)起作用(Engeli等人，(2004) Obes. Res. 12 第9-17頁)。因此，ΙΙβ-HSDl 為用于治療代謝綜合征的有希望的藥物靶標(biāo)(Masuzaki等人，^00 Curr. Drug Targets ImmuneEndocr. Metabol. Disord. 3 第 255-62 頁)。此外，可證實對 11 β -HSDl 活性的抑制 在治療許多糖皮質(zhì)激素相關(guān)的紊亂中有益。例如，11 β -HSDl抑制劑可有效用于抗擊肥胖 病和/或代謝綜合癥候群的方面，包括葡萄糖不耐受、胰島素抵抗、高血糖癥、高血壓和/或 高脂血癥(Kotelevstev 等人(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94 第 14汜4_14汜9 頁；Morton 等人(2001) J. Biol. Chem. 276 第 41293-41300 頁；Morton 等人(2004) Diabets 53 第 931-938頁)。另外，對11 β -HSDl活性的抑制可對胰腺具有有益影響，包括增強葡萄糖刺 激的胰島素釋放(Billaudel 和 Sutter (1979)Horm. Metab. Res. 11 第 555-560 頁；Ogawa 等人(1992) J. Clin. Invest. 90 第 497-504 頁；Davani 等人(2000) J. Biol. Chem. 275 第 34841-34844 頁)。此外，假定在一般認知功能中的個體間差異已經(jīng)與長期暴露于糖皮質(zhì)激素中的變 化性(Lupien等人(1998) Nat. Neurosci. 1 第69-73頁)相關(guān)，以及在某些腦亞區(qū)中導(dǎo)致慢 性暴露于糖皮質(zhì)激素過量的HPA軸的失調(diào)已經(jīng)在理論上被認為導(dǎo)致認知功能衰退(McEwen 和 Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5 第 205-216 頁)，則人們可預(yù)測對 11 β -HSDl 的抑制可減少在腦中對糖皮質(zhì)激素的暴露并且從而防止對神經(jīng)元功能有害的糖皮質(zhì)激素 影響，包括認知損害、癡呆病、和/或抑郁癥。值得注意的是，已知壓力和糖皮質(zhì)激素影響認 知功能(de Quervain等人(1998) Nature 394 第787-790頁)；并且已經(jīng)表明通過其控制 腦中的糖皮質(zhì)激素作用，11 β -HSDl可影響神經(jīng)毒性(Rajan等人(1996) Neuroscience 16 第 65-70 頁；Seckl(2000)Neuroendocrinol.18 第 49-99 頁)。還存在糖皮質(zhì)激素和11 β-HSDl在調(diào)整眼內(nèi)壓(IOP)中起作用的證據(jù)(Mokes 等人(2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41 第 1629-1683 頁；Rauz 等人(2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42 第2037-2042頁)；如果不做處理，升高的IOP可導(dǎo)致部分視野損 失以及最終導(dǎo)致失明。因此，在眼睛中對11 β -HSDl的抑制可降低局部糖皮質(zhì)激素濃度和 Ι0Ρ,并且因此11 β -HSDl可潛在地用于治療青光眼和其他視力障礙。轉(zhuǎn)基因aP2_lli3HSDl小鼠顯示高動脈血壓并且對食鹽具有增加的敏感度。此 外，轉(zhuǎn)基因小鼠中血漿血管緊張素原濃度提高，如為血管緊張素II和醛留酮；并且用血管 緊張素II拮抗藥治療小鼠降低高血壓(Masuzaki等人Q003) J. Clinical Invest. 112 第 83-90頁)。這表明通過11 β-HSDl活性可引起或惡化高血壓。因此，11 β-HSDl抑制劑可 用于治療高血壓和高血壓相關(guān)心血管紊亂。在成熟脂肪細胞中對11 β -HSDl的抑制還預(yù)期 減少纖溶酶原激活劑抑制劑I(PAI-I)的分泌，其為獨立的心血管風(fēng)險因素(Halleux等人 (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab 1. 84 第 4097-4105 頁)。糖皮質(zhì)激素可對骨組織具有不利影響；并且暴露至甚至中等糖皮質(zhì)激素劑量的延 長可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 第 3441-3447 頁)。 另外，11 β -HSDl已經(jīng)表明存在于人類主要的成骨細胞以及來自成人骨細胞的培養(yǎng)物中 (Cooper等人(2000)Bone27 第375-381頁)，以及11 β -HSDl抑制劑生胃酮已經(jīng)表明削弱 糖皮質(zhì)激素對骨結(jié)節(jié)形成的負面作用(Bellows等人(1998)Bone 23 第119-125頁)。因 此，對11 β-HSDl的抑制預(yù)計降低成骨細胞和破骨細胞內(nèi)的局部糖皮質(zhì)激素濃度，從而在 各種形式的骨疾病，包括骨質(zhì)疏松癥中產(chǎn)生有益效果。
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11 β -HSDl抑制劑還可用于免疫調(diào)節(jié)。盡管察覺到糖皮質(zhì)激素抑制免疫系統(tǒng)，但事 實上，存在HPA軸和免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜的動態(tài)交互作用(R00k(1999)Baillier' s Clin. Endocrinol. Metabl. 13 第576-581頁)。糖皮質(zhì)激素在調(diào)節(jié)細胞介導(dǎo)的響應(yīng)和體液免疫響 應(yīng)之間的平衡中起作用，具有通常與體液響應(yīng)有關(guān)的高糖皮質(zhì)激素活性。因此對11 β -HSDl 的抑制可用作將免疫響應(yīng)轉(zhuǎn)向細胞介導(dǎo)的響應(yīng)的方式。某些疾病狀態(tài)，例如肺結(jié)核、麻瘋病 (漢森氏病)和牛皮癬引發(fā)轉(zhuǎn)為體液響應(yīng)的免疫響應(yīng)，然而更有效的免疫響應(yīng)可為細胞介 導(dǎo)的響應(yīng)。因此，11 β -HSDl抑制劑可用于治療這樣的疾病。據(jù)報導(dǎo)糖皮質(zhì)激素抑制傷口愈合，特別是在患有潰瘍的糖尿病患者中(Bitar等 人(1999) J. Surg. Res. 82 第 234-243 頁；Bitar 等人(1999) Surgeryl25 第 594-601 頁； Bitar (2000) Surgery 127 第 687-695 頁；Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152 第 547-554 頁)。 表現(xiàn)為減少的葡萄糖耐量和/或2型糖尿病的患者通常還具有受損的傷口愈合。已經(jīng)表明 糖皮質(zhì)激素增加了感染的風(fēng)險和傷口愈合的延緩(Anstead(1998) Adv. Wound Care 11 :第 277-285頁)。此外，存在傷口體液和未愈合傷口中皮質(zhì)醇的提高的濃度的相互關(guān)系(歐洲 專利申請?zhí)? 902 288)。最近公開的專利申請表明某些11 β-HSDl抑制劑可用于促進傷口 愈合(PCT/US2006/043, 951)。如本文證實，持續(xù)需要抑制11 β -HSDl的新的和改進的藥物。本發(fā)明的新型化合 物為11 β -HSDl的有效抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式Im1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為11 β -HSDl的有效抑制劑。本發(fā)明為式(Li!1)表示的化合物
權(quán)利要求
1.一種(Im1)的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式an1)
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(Io1)
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中η 為 0、1、2 或 3 ；G1為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、鹵素、氰基 或硝基；式Io1中氧代二氫吡啶基在可取代的環(huán)氮原子上任選被C1-C4烷基、(C3-C4)環(huán)烷基、 (C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基或(C1-C2)鹵代烷基取代；且式Io1中氧代二氫吡啶基在環(huán)碳原子上任選被氟、氯、氰基、羥基、氨基、(C1-C4)烷基、 (C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵 代烷氧基、CONH2, (C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基或(C1-C4)烷基羰基氨基 取代。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1為甲基或乙基。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1為甲基或乙基；且R3為MeSANHCH2CH2CH2、 H2NC ( = 0) CH2CH2^H2NC ( = 0) CMe2CH2、3-羥基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、2-羥乙基、2-羥 基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
7.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1為甲基或乙基；R2為任選被1、2或3個選自 鹵素、氰基、CONH2, (C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3為 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC( = 0) CH2CH2, H2NC( = 0) CMe2CH2、3-羥基丙基、3-羥基-3-甲基丁 基、2-羥乙基、2-羥基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
8.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ip1)
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R1為甲基或乙基。
10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R1為甲基或乙基；R3為MeSANHCH2CH2CH2、H2NC(= 0) CH2CH2^H2NC ( = 0) CMe2CH2、3-羥基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、2-羥乙基、2-羥基-2-甲 基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
11.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R1為甲基或乙基；R2為任選被1、2或3個選自 鹵素、氰基、CONH2, (C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3為 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC( = 0) CH2CH2, H2NC( = 0) CMe2CH2、3-羥基丙基、3-羥基-3-甲基丁 基、2-羥乙基、2-羥基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
12.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R1為甲基或乙基；R2為苯基或氟苯基；R3為2-羥 基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；取代基G2a選自(C1-C4)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基、 (C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基和(C1-C2)鹵代烷基；且Ga任選選自氫、甲基或乙基。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
14.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
15.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
16.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有下式(Ip3)
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R1為甲基或乙基。
18.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R1為甲基或乙基；R3為MeSO2NHCH2CH2CH2、( H2NC ( = 0) CH2CH2、H2NC ( = 0) CMe2CH2、3-羥基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、2-基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
19.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R1為甲基或乙基；R2為任選被1、2或3個選自 鹵素、氰基、CONH2, (C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3為 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC( = 0) CH2CH2, H2NC( = 0) CMe2CH2、3-羥基丙基、3-羥基-3-甲基丁 基、2-羥乙基、2-羥基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
20.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R1為甲基或乙基；R2為苯基或氟苯基；R3為 2-羥基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；取代基G2a選自(C1-C4)烷基、(C3-C4)環(huán)烷 基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基和(C1-C2)鹵代烷基；且Ga任選選自氫、甲基或乙基。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
22.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
23.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
24.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
25.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
26.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
27.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
28.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
29.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下述式(Ik)
30.一種治療患有與11 β-HSDl的活性或表達相關(guān)的疾病的受試者的方法，包括向所 述受試者施用有效量的權(quán)利要求1- 中任一項的化合物的步驟。
31.一種抑制11 β-HSDl活性的方法，包括向需要這樣的治療的哺乳動物施用有效量 的權(quán)利要求1- 中任一項的化合物的步驟。
32.—種藥物組合物，包含i)藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑；和ii)權(quán)利要求1- 中 任一項的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。
33.一種治療患有與11 β-HSDl的活性或表達相關(guān)的疾病的人的方法，包括向所述人 施用有效量的權(quán)利要求1- 中任一項的化合物的步驟。
34.一種抑制11 β-HSDl活性的方法，包括向需要這樣的治療的人施用有效量的權(quán)利 要求1- 中任一項的化合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Io1、Io2、Io5、Ip1、Ip3的新型化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，及其藥物組合物，其可用于與調(diào)節(jié)或抑制哺乳動物中11β-HSD1相關(guān)的疾病的治療。本發(fā)明進一步涉及新型化合物的藥物組合物以及使用它們減少或控制細胞中皮質(zhì)醇的生成或抑制細胞中可的松到皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化的方法。
文檔編號A61K31/5355GK102089300SQ200980115046
公開日2011年6月8日 申請日期2009年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月1日
發(fā)明者C·M·泰斯, D·A·克拉雷蒙, F·希梅爾斯巴赫, K·勒弗瑟里斯, L·莊, S·B·辛格, S·卡卡蒂安, W·趙, Y·葉, Z·徐 申請人:生命醫(yī)藥公司, 貝林格爾·英格海姆國際有限公司