專利名稱：雙噴霧罐式局部用藥遞送裝置的制作方法
雙噴霧罐式局部用藥遞送裝置
背景技術(shù)：
局部用治療組合物已常規(guī)用于緩解肌肉、關(guān)節(jié)疼痛以及皮膚刺激和炎癥。近 年來(lái)，已使用傳統(tǒng)的局部用藥活性成分，例如薄荷醇來(lái)治療其他類型的疼痛，例如頭痛 等。盡管薄荷醇被常規(guī)用于局部治療肌肉和關(guān)節(jié)疼痛，但這些類型的產(chǎn)品可作為旋轉(zhuǎn)式 棒劑(dial-ση stick)和霜?jiǎng)┑葎┬陀糜谑┯玫筋^部。這類治療方式說(shuō)明人的疼痛感受極其 不同，醫(yī)學(xué)界和止痛藥使用者尚未完全理解其病源、機(jī)制和治療。局部用治療劑產(chǎn)品的效用可通過(guò)利用對(duì)皮膚表面上的產(chǎn)品或活性成分的封閉來(lái) 改善。在這種情況下，封閉具有多個(gè)優(yōu)點(diǎn)，包括隔絕揮發(fā)性組分；防止局部用治療組合 物擦掉在表面例如衣服上；以及隔絕從局部用治療組合物發(fā)出難聞氣味的成分。還可 以利用對(duì)局部用治療組合物的封閉，以方便通過(guò)對(duì)局部用成分均勻地施加壓力而遞送局 部用成分透過(guò)皮膚上皮層。例如，通過(guò)使用粘性貼劑而施加于皮膚上的局部用治療組合 物的涂層而實(shí)現(xiàn)的封閉也可提高活性成分的作用，這是由于在粘性貼劑下皮膚的滲透性 增強(qiáng)?？衫枚喾N裝置以方便在皮膚表面形成封閉，包括添加繃帶、織物、疏水性液體 層、條帶、將局部用藥浸滲到貼劑中。噴涂織物是新近發(fā)展的技術(shù)，使得織物材料能噴射到個(gè)體的身體的表面上或噴 射到基底上，從而形成織物狀涂層的半持久層。這些通常被稱作非織造類材料，例如在 公布的美國(guó)專利申請(qǐng)No.2005/0222320中示出的，其包括由纖維、粘結(jié)劑和稀釋劑構(gòu)成的 噴涂織物。噴涂織物可包括具有治療或致敏性質(zhì)的成分，例如局部加熱或加溫劑。當(dāng)這 種試劑嵌入到噴涂織物的組合物中時(shí)，其被截留在組合物的基質(zhì)結(jié)構(gòu)中并限制其用于遞 送到皮膚表面上或隨后透過(guò)皮膚吸收至深層組織的可利用性。另外，如果試劑被浸滲到 噴涂織物中，則其必須與噴霧型組合物(即，聚合物、纖維、稀釋劑、推進(jìn)劑和粘結(jié)劑) 相容，以防止織物功能性的活性成分降解。如果活性成分被浸漬進(jìn)纖維中，則在遞送后 活性成分沒有發(fā)生實(shí)際的封閉，這可還會(huì)導(dǎo)致擦掉在衣服、表面上的可能性以及散發(fā)出 難聞的氣味。本領(lǐng)域已描述了用于遞送多種液體的雙液體遞送裝置，包括同時(shí)遞送多種液體 的雙液體遞送裝置。在美國(guó)專利No.4,969,579中，兩種液體一旦從雙室罐中同時(shí)釋放便 混合在一起。在美國(guó)專利No.5,535,950中教導(dǎo)了單個(gè)扳機(jī)可用于從并列式泵活塞遞送兩 種液體。許多局部用疼痛緩解組合物依靠一種或多種對(duì)抗刺激劑作為活性成分。對(duì)抗 刺激劑是通過(guò)產(chǎn)生冷、熱、刺痛或其他感覺來(lái)發(fā)揮功效，據(jù)信可干擾疼痛信號(hào)傳遞給大 腦，從而暫時(shí)減輕肌肉酸痛或關(guān)節(jié)疼痛的感知。例如，奔肌加強(qiáng)型鎮(zhèn)痛乳膏(Ben Gay Ultra Strength pain relieving cream)含有這類對(duì)抗刺激劑活性成分薄荷醇(10% )，樟腦 (4% )和水楊酸甲酯(30% )，搽涂后大約3分鐘內(nèi)開始起效，持續(xù)大約90分鐘?，F(xiàn)有技術(shù)已公開將涼爽劑用作感覺劑，例如美國(guó)專利No.7,189,760中公開的感覺 劑，其中示出了基本上純的化合物N-[[5-甲基-2-(l-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸 乙酯及其制備方法。這種材料被描述為具有相當(dāng)高的生理涼爽活性。
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同樣，美國(guó)專利No.7,030,273公開了另外的涼爽劑。在該專利中，N_烷氧基烷 基取代的_2，3- 二甲基-2-異丙基丁酰胺化合物被證明具有生理涼爽效果。本文描述的發(fā)明改善了局部用治療劑的遞送，并避免了與纖維浸滲相關(guān)的不相 容性問題。

發(fā)明內(nèi)容
本文所述的本發(fā)明是通過(guò)某種手段遞送局部用鎮(zhèn)痛組合物的方法和裝置，所述 手段是方便的并提供對(duì)組合物的封閉。在本發(fā)明中，通過(guò)噴霧型聚合物、噴霧型聚合物 復(fù)合物或可噴涂織物提供封閉。在一個(gè)實(shí)施例中，提出了這樣一種方法，其利用噴涂織 物或聚合物復(fù)合物通過(guò)封閉來(lái)改善局部用藥的作用、功效和穩(wěn)定性。此外，通過(guò)利用本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了其它的優(yōu)點(diǎn)，包括可施用局部用藥而沒有油質(zhì) 或油膩；可保持局部用治療組合物，因?yàn)槠洳粫?huì)擦掉在外部表面(即，衣服)上；可隔 絕可能與某些局部用鎮(zhèn)痛產(chǎn)品相關(guān)的難聞氣味；以及可靶向遞送局部用藥。在一個(gè)實(shí)施例中，局部用治療組合物從多室容器的一個(gè)室中遞送，而噴涂織物 或聚合物復(fù)合物從容器內(nèi)的單獨(dú)的加壓室順序遞送，以封閉所述局部施用。有利的是，用于治療劑和封閉組合物的單獨(dú)隔室可提供在儲(chǔ)存過(guò)程中的更好的 穩(wěn)定性并使這些組合物之間的相互作用量減少，從而簡(jiǎn)化了組合物混合物設(shè)計(jì)并且還增 加產(chǎn)品的儲(chǔ)存壽命。在本發(fā)明的一方面，噴霧裝置將治療劑遞送至皮膚上，該治療劑被適形保護(hù)涂 層封閉和保護(hù)，因此形成含藥貼劑。含藥貼劑的噴霧施用形成與人體任何區(qū)域適形的貼 劑，并且即使在皮膚經(jīng)受彎曲和拉伸的區(qū)域(例如手肘和膝蓋的區(qū)域)處也表現(xiàn)出良好的 粘附性。所述貼劑的基本上為惰性的封閉組合物可提供對(duì)于下層的局部用治療組合物的 保護(hù)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的第一部分包括從噴霧裝置遞送局部用治療組合物；其中局部用治療劑 為液體、懸浮劑、膏霜、乳狀劑或油膏劑的形式。如就液體的情況而言，局部用治療劑 根據(jù)載體的形式從多種裝置遞送，所述多種裝置可包括手動(dòng)氣溶膠泵式噴霧器或加壓泵 式噴霧器。在一個(gè)實(shí)施例中，噴霧還可經(jīng)由另外含有推進(jìn)劑的加壓泵式噴霧室遞送。在局部用載體為粘稠懸浮液、霜膏或乳狀液的實(shí)施例中，則手動(dòng)泵可通過(guò)單次 或多次壓下泵桿來(lái)遞送固定量的局部用治療劑。由于按順序的次序進(jìn)行局部用治療劑 和噴涂織物的遞送，因此可利用單個(gè)泵桿或按鈕來(lái)執(zhí)行局部用藥和噴涂織物的釋放的步 驟。在該實(shí)施例中，在伴有泵杠桿的物理障礙的情況下，泵杠桿或按鈕的部分凹陷首先 將局部用治療劑遞送至目標(biāo)皮膚區(qū)域，其中對(duì)泵杠桿的額外按壓將噴涂織物釋放在局部 用藥的頂部。本文所用的“局部用治療組合物”指用于應(yīng)用到皮膚上的組合物，其意圖在一 段時(shí)間緩解瘙癢或疼痛。其可包括利用灼熱活性成分或灼熱感受劑、涼爽活性成分或涼 爽感受劑、麻木或麻刺感受劑、抗刺激劑或局麻劑的組合物。本文使用“封閉組合物”被描述為指代用于在遞送局部用治療組合物之后應(yīng)用的組合物，其封閉和密封皮膚上的局部用治療組合物。如本文所用，“順序遞送”指這樣一種遞送方法，其中含有治療劑的局部用治 療組合物被首先遞送至患者皮膚的給定區(qū)域，封閉組合物被隨后遞送，基本上被遞送到 局部用治療組合物的頂部。遞送裝置的描述局部用治療組合物和噴涂織物可被容納在多種不同的容器中和封裝構(gòu)造中，以 將兩種成分按順序的方式遞送。在噴霧遞送裝置的一個(gè)實(shí)施例中，兩種組分通過(guò)兩個(gè)分離的孔被遞送到皮膚表 面上，這兩個(gè)分離的孔被用兩個(gè)分離的按鈕或釋放杠桿手動(dòng)控制。在該實(shí)施例中，局部 用藥的初始遞送可首先通過(guò)一個(gè)孔和一個(gè)按鈕或釋放杠桿的應(yīng)用來(lái)實(shí)現(xiàn)，并且封閉組合 物(即，噴涂織物)的遞送通過(guò)第二按鈕或釋放杠桿的手動(dòng)應(yīng)用來(lái)順序執(zhí)行。在該實(shí)施 例中，消費(fèi)者意圖通過(guò)書面操作指南將這些組分順序應(yīng)用到皮膚上。消費(fèi)者和患者因此 可選擇在添加或不添加封閉組合物的情況下使用局部用治療組合物。在使用兩個(gè)孔遞送兩種組分的實(shí)施例中，書面操作指南也可伴有視覺提示，其 指導(dǎo)消費(fèi)者順序遞送這些成分。這些指示包括(但不限于)兩個(gè)泵式遞送孔的豎直定 位，其中局部用藥孔高于或低于封閉組合物。其它裝置包括變化泵按鈕、釋放杠桿或遞 送孔的尺寸，包括改變高度、長(zhǎng)度或?qū)挾?。所述兩個(gè)孔、泵按鈕或釋放杠桿可為彩色代 碼或被編號(hào)，其中局部用治療組合物包括“1”或“ + ”，而封閉組合物包括“2”或
“++”。在該實(shí)施例中，所述裝置包括兩個(gè)室，一個(gè)含有局部用治療組合物，一個(gè)含 有封閉組合物，每個(gè)室具有其自身的分離的遞送孔。所述兩個(gè)室連接以形成單個(gè)遞送裝 置。在一個(gè)實(shí)施例中，所述遞送裝置包括多個(gè)室，其中一個(gè)室含有局部用治療組合 物而第二室含有封閉組合物，并且所述兩種組分通過(guò)具有單個(gè)噴霧按鈕的單個(gè)孔被順序 遞送至皮膚上。在該實(shí)施例中，閥被包含在遞送孔中，其控制所述順序遞送的步驟。在 該實(shí)施例中，遞送按鈕、杠桿或噴嘴的按壓允許局部用治療組合物的定量遞送和隨后的 封閉組合物的定量遞送。在一個(gè)實(shí)施例中，通過(guò)允許通過(guò)按鈕或杠桿的一次按壓和一個(gè) 孔進(jìn)行遞送的止回閥或隔板實(shí)現(xiàn)這種順序定量供給。在一個(gè)實(shí)施例中，存在一對(duì)分離的 孔，其中局部用治療組合物和封閉組合物的順序遞送通過(guò)遞送杠桿的單次按壓來(lái)實(shí)現(xiàn)。 在一個(gè)實(shí)施例中，該實(shí)施例中的所述裝置包括定時(shí)釋放閥，其通過(guò)彈簧支撐定時(shí)機(jī)構(gòu)來(lái) 操縱。遞送局部用治療組合物和封閉組合物的其他裝置包括裝有壓力致動(dòng)翅片，其中局 部用藥的壓力在不同于封閉組合物的壓力下釋放，并且這種壓差致動(dòng)所述翅片。在一個(gè)實(shí)施例中，所述遞送裝置包括多個(gè)室，其中一個(gè)室內(nèi)含有局部用治療組 合物而第二室內(nèi)含有封閉組合物，并且所述兩種組合物通過(guò)兩個(gè)分離的孔被順序遞送到 皮膚上，用單個(gè)噴霧按鈕控制這兩個(gè)孔的順序操作，其中ω所述局部用治療組合物被首 先遞送，而封閉組合物隨后被遞送以覆蓋所述局部用治療組合物；或(ω在局部用治療 組合物已經(jīng)開始遞送但是仍在繼續(xù)之后的一段時(shí)間后開始封閉組合物的遞送；或Gii)封 閉組合物的遞送與局部用治療組合物的遞送同時(shí)開始。在上述(ω和Gii)的情況下，為 了確保封閉組合物覆蓋住已經(jīng)沉積的局部用治療組合物，噴霧孔朝著相鄰但空間上分離 的區(qū)域定位，在噴霧沉積系統(tǒng)在皮膚上的運(yùn)動(dòng)時(shí)，局部用治療組合物首先沉積并且封閉組合物至少部分地沉積在局部用治療組合物的頂部上。在一個(gè)實(shí)施例中，局部用治療組合物和封閉組合物通過(guò)手動(dòng)泵遞送。在單獨(dú)的 實(shí)施例中，局部用治療組合物通過(guò)遞送杠桿的手動(dòng)按壓遞送，封閉組合物通過(guò)壓縮的推 進(jìn)劑遞送。在另一實(shí)施例中，兩個(gè)室均含有壓縮的推進(jìn)劑。在單獨(dú)的實(shí)施例中，第三室 含有壓縮的推進(jìn)劑，其用于遞送局部用治療組合物和封閉組合物二者。用于本發(fā)明的合適的推進(jìn)劑包括(但不限于)揮發(fā)性烴(例如，丙烷、正丁烷和 異丁烷)的混合物；二甲基醚(DME)、甲基乙基醚；一氧化二氮、二氧化碳、氫氟烷烴 (HFA) HFA 134a(1, 1，1，2，-四氟乙烷)或 HFA227 (1，1，1，2，3，3，3-七氟丙 烷)和它們的混合物。外層噴霧罐具有一個(gè)或多個(gè)室或部分。所述室可由多種材料構(gòu)成，所述多種材 料包括(但不限于)鋼、錫板、鋁、銅、聚丙烯、聚乙烯或它們的組合或合金。就受壓 縮被噴涂的封閉組合物而言，遞送裝置包括孔、致動(dòng)器、墊圈、彈簧和汲取管，汲取管 向下延伸到含有封閉組合物的室中。對(duì)局部用治療組合物的說(shuō)明本發(fā)明的局部用治療組合物可制備成多種形式以便涂覆于患者的皮膚上(局部 應(yīng)用)。例如，所述組合物可按照如下形式被施加凝膠、霜膏、油膏、液體、噴霧液 體、噴涂/刷涂制劑、固化乳狀液或霜膏(即，面膜)、氣溶膠、粉末、油、香脂、藥 膏或粘合劑繃帶。本發(fā)明的局部用治療組合物可以是可熔固體、半固體、溶液、懸浮液 或乳狀液的形式。另外，該組合物可浸漬在繃帶、水膠體敷料、治療貼劑或擦拭布產(chǎn)品 上。在一個(gè)實(shí)施例中，局部用治療組合物可具有抗?jié)裥?，并且抵抗隨后從皮膚上被洗掉 的可能性。合適的外用止痛劑包括(但不限于)在1983年2月28日的美國(guó)聯(lián)邦公報(bào)第48卷 第 27 其月的“Tentative Final Monograph for External AnalgesicDrag Products over-the-counter human use"中公開的那些。這些規(guī)范中收錄的外用止痛藥包括造成發(fā)紅的抗刺激劑， 例如0.5-5%的異硫氰酸酯、10-60%的水楊酸甲酯和6-50%的松節(jié)油；產(chǎn)生涼爽感的 刺激劑，例如> 3%至11%的樟腦或1.25-16%的薄荷醇；產(chǎn)生血管舒張的刺激劑，例 如0.025-0.10%的組胺二鹽酸鹽或0.25-1%的煙酸甲酯；不造成發(fā)紅的刺激劑，例如 0.025-0.25%的辣椒堿、含有0.025-25%辣椒堿的辣椒或含有0.025_.25%辣椒堿的辣椒油 樹脂。合適的抗癢劑包括皮質(zhì)類固醇(例如(但不限于)氫化可的松和氟氫縮松)以及 草藥劑(例如(但不限于)洋甘菊、茶樹油和金盞花)。用于治療及組合物中的合適的局 部用抗組胺劑包括(但不限于)多塞平。在一個(gè)實(shí)施例中，治療組合物包括鎮(zhèn)痛活性成 分以及抗癢劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，治療組合物首先包括第一鎮(zhèn)痛活性成分和含有抗癢 劑的封閉組合物。合適的非專著收錄的涼爽感受劑選自包括(但不限于)以下物質(zhì)的組(-)_異 蒲勒醇、(2S)-3-(l-薄荷氧基)丙烷-1，2-二醇、“Frescolat MGA” /薄荷甘油縮 酮、“Frescolat ML” /乳酸薄荷酯、“WS_14” /N_t_ 丁基-ρ-薄荷烷-3-羧酰胺、
“WS-23” /2-異丙基-N，2，3-三甲基丁酰胺、WS_12/N_(4-甲氧苯基)-ρ-薄荷 烷-3-羧酰胺、“WS-3” /N-乙基-ρ-薄荷烷-3-羧酰胺以及“WS-5” /3-(ρ-薄荷烷-3-羧酰氨基)乙酸乙酯。在其它實(shí)施例中，局部用治療組合物還可包括鼻內(nèi)遞送藥物物質(zhì)，包括(但不 限于)鎮(zhèn)痛藥物、抗感染藥物、心臟病靶向藥物、抗抑郁藥物、激素補(bǔ)充劑和藥物、毒 癮治療藥物(例如尼古丁或尼古丁類似物)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療藥物、糖尿病治療藥物或 用于治療疾病或緩解患者的疾病的癥狀或狀況的任何其它藥物或活性劑。在一個(gè)實(shí)施例 中，鎮(zhèn)痛藥物包括(但不限于)酮洛芬、布洛芬、雙氯芬酸、尼氟滅酸、聯(lián)苯乙酸和吡羅 昔康。在其它實(shí)施例中，局部用治療組合物還可包括滲透增強(qiáng)劑，其增強(qiáng)針對(duì)局部用 治療組合物中含有的藥物或活性劑的皮膚滲透性。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的局部用治療組合物包含皮膚病學(xué)可接受的載體。這 種載體適用于局部用藥，其可以與本文所述的活性成分相容。有效并安全的載體占本發(fā) 明組合物的約50重量％至約99重量％，更優(yōu)選占組合物的約75重量％至約99重量％， 并且最優(yōu)選地占組合物的約75重量％至約95重量％?？捎糜诒景l(fā)明的局部用治療組合物能配制成溶液。溶液劑通常包含水性溶劑 或有機(jī)溶劑(例如，約50%至約99.99%或約90%至約99%的美容上可接受的水性溶劑 或有機(jī)溶劑)。適合的有機(jī)溶劑的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇(200-600)、聚丙二醇 (425-2025)、甘油、1，2，4-丁三醇、山梨醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇以及它們的混 合物。可用于本主題發(fā)明的局部用治療組合物可配制成包含潤(rùn)膚劑的溶液。此類組合 物優(yōu)選包含約2%至約50%的一種或多種潤(rùn)膚劑。如本文所用，“潤(rùn)膚劑”是指用來(lái)防 止或緩解干燥，以及用來(lái)保護(hù)皮膚的物質(zhì)。各種各樣的合適的潤(rùn)膚劑是已知的，并且可 用于本文。在Sagarin編寫的化妝品、科學(xué)與技術(shù)，1972年第2版，第1卷第32-43頁(yè) (Cosmetics, Scienceand Technology, 2nd Edition, Vol.1, pp.32—43 (1972))禾口 Wenninger 和McEwen編寫的國(guó)際化妝品成分詞典和手冊(cè)(International CosmeticIngredient Dictionary and Handbook)的第1656-61、1626和1654-55頁(yè)的(美國(guó)化妝品洗滌用品與日用香精 香料協(xié)會(huì)，華盛頓特區(qū)，1997 年第 7 版(The Cosmetic，Toiletry, and Fragrance Assoc.， Washington, D.C., 7th Edition, 1997))(以下簡(jiǎn)稱“ICI手冊(cè)”)包含了各種各樣的合適 物質(zhì)的實(shí)例。乳液可以由包含潤(rùn)膚劑的溶液制備。乳液通常包含約至約20% (例如，約 5%至約10% )的一種或多種潤(rùn)膚劑和約50%至約90% (例如，約60%至約80% )的水 分?？梢杂砂瑵?rùn)膚劑的溶液配制的另一種產(chǎn)品是軟膏。軟膏通常包含約5%至約50% (例如，約10%至約20% )的一種或多種潤(rùn)膚劑和約45%至約85% (例如，約50%至約 75% )的水分?？梢杂砂瑵?rùn)膚劑的溶液配制的另一種產(chǎn)品是油膏劑。油膏劑可包含簡(jiǎn)單的動(dòng) 物或植物油基質(zhì)或半固體碳?xì)浠衔?。油膏劑可包含約2%至約10%的一種或多種潤(rùn)膚 劑和約0.1%至約2%的一種或多種增稠劑?？捎糜诒疚牡脑龀韯┗蛟稣硠┰赟agarin編 寫的化妝品、科學(xué)與技術(shù)，1972年第2版，第1卷第72-73頁(yè)(Cosmetics，Science and Technology, 2nd Edition, Vol.1, pp.72-73 (I972))和 ICI 手冊(cè)第 I693-I697 頁(yè)中有更加全 面的公開。
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可用于本發(fā)明的局部用治療組合物能配制成乳狀液。如果載體是乳狀液，那么 約至約10% (例如，約2%至約5%)的載體包含乳化劑。乳化劑可以為非離子型、 陰離子型或陽(yáng)離子型。合適的乳化劑在例如美國(guó)專利No.3,755,560、No.4,421,769、麥克 卡森的洗滌劑和乳化劑，1986年北美版，第317-324頁(yè)(McCutcheon' s Detergents and Emulsifiers, NorthAmerican Edition, pp.317-324 (1986))以及 ICI 手冊(cè)第 1673-1686 頁(yè)中 有所公開。 洗劑和軟膏可配制成乳劑。通常此類乳液包含0.5 %至約5 %的乳化劑。此類軟 膏通常含有約至約20% (例如約5%至約10% )的潤(rùn)膚劑；約20%至約80% (如30 至約70% )的水；和約至約10% (如約2%至約5% )的一種或多種乳化劑。水包油和油包水型單乳液護(hù)膚制劑，例如洗劑和軟膏是化妝品領(lǐng)域所熟知 的，并且可用于本主題發(fā)明。多相乳狀液組合物(例如水包油包水型，如美國(guó)專利 No.4,254,105和No.4,960,764中所公開的)也可用于本主題發(fā)明。通常，此類單相乳狀液 或多相乳狀液含有水分、潤(rùn)膚劑和乳化劑作為其基本成分。本發(fā)明的局部用治療組合物還可配制成凝膠(例如，使用合適的膠凝劑制成水 性凝膠、醇類凝膠、醇/水型凝膠或油性凝膠)。用于水性凝膠和/或醇類凝膠的適當(dāng)膠 凝劑包括但不限于天然樹膠、丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物以及纖維素衍生物(例 如羥甲基纖維素和羥丙基纖維素)。用于油(例如礦物油)的適當(dāng)膠凝劑包括但不限于氫 化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氫化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。此類凝膠通常包含介 于約0.1重量％和5重量％之間的此類膠凝劑。本發(fā)明的局部用治療組合物也可配制成固體組合物(例如蠟基棒、條皂組合 物、粉末或含有粉末的擦拭物)。脂質(zhì)體組合物也是可用于本主題發(fā)明的組合物。脂質(zhì)體的實(shí)例為可以包含 或不包含磷脂的單層、多層和寡層脂質(zhì)體。根據(jù)在藥劑學(xué)和藥理學(xué)期刊(Journal of Pharmaceutics and Pharmacology)第 34 卷(1982)第 473-474 頁(yè)的 Mezei & Gulasekharam 的“脂質(zhì)體一針對(duì)局部用藥給藥途徑的選擇性藥物遞送體系；凝膠劑型(Liposomes-A Selective Drag Delivery Systemfor the Topical Route of Administration ； Gel Dosage Form) ” 中所述的方法或其修改形式，這種組合物可通過(guò)首先將橙皮素與磷脂(例如二棕櫚酰磷 脂酰膽堿、膽固醇和水)組合來(lái)進(jìn)行制備。用于形成脂質(zhì)體的適當(dāng)組合物的表皮脂質(zhì) 可替代磷脂。然后可將制備的脂質(zhì)體結(jié)合到上述載體中的一種(例如凝膠或水包油乳 狀液)內(nèi)，以形成脂質(zhì)體組合物。其他組合物和局部施用脂質(zhì)體的用途在以下文獻(xiàn)中 有所描述Mezei，Μ.的“作為皮膚藥物遞送體系的脂質(zhì)體(Liposomes as a Skin Drag Delivery System) ”，藥物科學(xué)論題(D.Breimer 和 P.Speiser 編寫)，其出版社為 Elsevier SciencePublishers B.V.，紐約，N.Y.，I985 年，第 345I58 頁(yè)(Topics inPharmaceutical Sciences (D.Breimer and P.Speiser, eds.)，Elsevier SciencePublishers B.V., New York, N.Y., 1985, pp.345-358) ； PCT 專利申請(qǐng) No.W096/3ll94 ; Niemiec 等人，藥學(xué)研究第 12 期，第 1184-1488 頁(yè)(1995) (Niemiec，et al.，12Pharm.Res.ll84_88 (1995))和美國(guó)專 利 No.5,260,065。在一個(gè)實(shí)施例中，脂質(zhì)體為非離子型。在一個(gè)實(shí)例中，脂質(zhì)體包含(a) 二月桂 酸甘油酯；(b)具有存在于膽固醇中的類固醇主鏈的化合物；以及(C)具有約12至約18個(gè)碳原子的脂肪酸醚。在另一個(gè)實(shí)施例中，脂質(zhì)體包含二月桂酸甘油酯、膽固醇、聚氧 乙烯-10-硬脂基醚以及聚氧乙烯-9-月桂基醚。在一個(gè)實(shí)施例中，這些成分的比率為約 38 12 33 17。在一個(gè)實(shí)施例中，脂質(zhì)體在局部用治療組合物中的含量按組合物的總體積計(jì)為 約 10mg/ml 至約 100mg/ml，例如約 15mg/ml 至約 50mg/ml。除了前述的組分外，用于本主題發(fā)明的局部用治療組合物還可包含各種各樣的 另外的油溶性物質(zhì)和/或水溶性物質(zhì)，這些物質(zhì)通常用于組合物中，按本領(lǐng)域既定的水 平施用于皮膚、頭發(fā)和指甲?？捎糜诒景l(fā)明的組合物中還可存在各種其他的材料。這些物質(zhì)包括吸附劑、濕 潤(rùn)劑、蛋白質(zhì)和多肽、防腐劑和堿劑。此類試劑的實(shí)例在ICI手冊(cè)第1650-1667頁(yè)中有 所公開。本發(fā)明的組合物還可以包含螯合劑(例如EDTA)和防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸 酯)。合適的防腐劑和螯合劑的實(shí)例在ICI手冊(cè)的第1626頁(yè)和第1654-1655頁(yè)列出。另 外，可用于本文的局部用治療組合物可包含常規(guī)化妝品輔助劑，例如染料、遮光劑(如 二氧化鈦)、顏料和芳香劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，活性成分被摻入到霜膏或乳液載體中，例如在美國(guó)專利 Νο.6,284,234中公開的類型。優(yōu)選的實(shí)施例包括a)從約至約10%的非離子型類脂； b)含有水或水和親水性化合物的混合物的約75%至約98%的載體溶液和由一元醇、多元 醇或它們的混合物組成的第二載體；和c)有效量的活性成分。封閉組合物的遞送本發(fā)明的封閉組合物可作為可噴涂織物、交聯(lián)聚合物或在噴涂時(shí)聚合或交聯(lián)的 聚合物遞送。在一個(gè)實(shí)施例中，封閉組合物為可泵出或可噴灑溶液、懸浮液或乳狀液， 當(dāng)噴于皮膚上時(shí)，該溶液、懸浮液或乳狀液形成連續(xù)或不連續(xù)的涂層、粘合膜或非織造 織物。例如，在公布的美國(guó)專利申請(qǐng)2005/0222320中描述了噴涂織物。封閉組合物還可包括在噴涂時(shí)由于干燥或UV固化而硬化的聚合物或與空氣中存 在的水分接觸的交聯(lián)劑或與空氣中存在的氧氣接觸的交聯(lián)劑。實(shí)例包括氰基丙烯酸酯， 例如2-辛基氰基丙烯酸酯，其與空氣中存在的水分接觸而快速共聚化。在另一個(gè)實(shí)施例中，封閉組合物從具有分別存儲(chǔ)聚合物和交聯(lián)劑的多個(gè)(優(yōu)選 為兩個(gè))隔間的容器中噴出，并且封閉組合物通過(guò)在噴射過(guò)程中將聚合物與交聯(lián)劑混合 而形成，如本領(lǐng)域所知。在一個(gè)實(shí)施例中，封閉組合物在皮膚上形成多孔涂層，以為皮膚提供透氣性。 在一個(gè)這樣的實(shí)施例中，封閉組合物包括多孔粒子與可交聯(lián)聚合物的混合物，其中多孔 粒子被嵌入于由封閉組合物形成的涂層中。然后，由于用于空氣和水分滲透性的多孔粒 子的存在，致使涂層更加透氣。在另一個(gè)實(shí)施例中，由于在施用過(guò)程中存在于或形成于 封閉組合物中的微氣泡，導(dǎo)致封閉組合物形成微孔涂層。在一個(gè)實(shí)施例中，用于遞送感受提示的成分摻入到含聚合物的溶液、懸浮液或 乳狀液中，該溶液、懸浮液或乳狀液在施用時(shí)形成粘附于皮膚并且硬化的固態(tài)網(wǎng)片或夾帶層。在一個(gè)實(shí)施例中，封閉組合物可包括指示與局部用治療組合物不同的標(biāo)識(shí)符。該標(biāo)識(shí)符可采取感受提示的形式，所述感受提示例如是不同于局部用治療組合物的芳香 劑或色彩。在一個(gè)實(shí)施例中，封閉組合物含有標(biāo)識(shí)符，例如反射性薄片、彩色微珠或纖 維，它們指示封閉組合物不同于局部用治療組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，封閉組合物基本上覆蓋局部用治療組合物。如本文所用的，
“基本上覆蓋”包括涂覆或覆蓋至少75%，例如至少約90%;例如至少約95%的首先施 用的局部用治療組合物的表面面積。在另一個(gè)實(shí)施例中，封閉組合物覆蓋至少100%的 皮膚上的局部用治療組合物，或者完全覆蓋皮膚上的局部用治療組合物。在又一個(gè)實(shí)施 例中，封閉組合物覆蓋在皮膚上的局部用治療組合物的外面，延伸至超出施用了局部用 治療組合物的區(qū)域之外，大致均勻地沿著所有方向在局部用治療組合物所覆蓋的區(qū)域上 延伸，例如覆蓋大約110%的局部用治療組合物面積的區(qū)域；例如覆蓋大約150%的局部 用治療組合物面積的區(qū)域。在一個(gè)實(shí)施例中，治療組合物和封閉組合物按照?qǐng)A形圖案施 用，而封閉組合物覆蓋治療組合物至少2mm，或約至少5mm，或約至少10mm。在一個(gè)實(shí)施例中，局部用治療組合物、封閉組合物或二者具有使被沖洗掉的可 能性最小的能力或耐沖洗特性。耐沖洗的組合物是已知的。例如，公布的美國(guó)專利申 請(qǐng)No.2005/0232876描述了用作美容、保護(hù)和治療皮膚病的組合物的護(hù)膚組合物，當(dāng)將 其涂敷于皮膚時(shí)可具有光滑性和耐水性。在實(shí)例中，測(cè)量本發(fā)明組合物薄膜上的水的接 觸角，以表明這些混合物的耐水性。接觸角是對(duì)表面潤(rùn)濕性的度量，并且在Test Method ASTMD5725-99 (測(cè)試方法ASTM D5725-99)中有所描述。在一個(gè)實(shí)施例中，封閉組合物包含無(wú)毒揮發(fā)性溶劑，其在施用時(shí)在封閉組合物 中被干燥。合適的溶劑包括(但不限于)乙醇、甲醇和異丙醇。在一個(gè)實(shí)施例中，所述組合物在至少1小時(shí)或至少2小時(shí)或至少4小時(shí)或至少8 小時(shí)的時(shí)間內(nèi)被用戶磨損。遞送順序在一個(gè)實(shí)施例中，首先基本上所有的局部用治療組合物被施用到皮膚上，然后 基本上所有的封閉組合物被施用到皮膚上，并基本上覆蓋所述局部用治療組合物。在另一實(shí)施例中，局部用治療組合物和封閉組合物二者一開始同時(shí)被噴射到皮 膚上的相鄰區(qū)域上。然后噴嘴運(yùn)動(dòng)以擴(kuò)展覆蓋面積，從而封閉組合物的覆蓋區(qū)域跟隨局 部用治療組合物施用區(qū)域，并且立即覆蓋局部用治療組合物。局部用治療組合物的噴射 首先關(guān)閉，這時(shí)封閉組合物仍然在噴射，以完全覆蓋局部用治療組合物施用區(qū)域。在上述兩種遞送方法中，皮膚的每個(gè)區(qū)域被局部用治療組合物以及隨后的封閉 組合物順序覆蓋。在一個(gè)實(shí)施例中，治療組合物包括額外的交聯(lián)劑，其使得封閉組合物中的聚合 物在與治療組合物接觸時(shí)發(fā)生交聯(lián)。合適的交聯(lián)劑包括(但不限于)硼酸、甘油、聚乙 二醇和單月桂酸甘油酯。
權(quán)利要求
1.一種局部用藥遞送裝置，其包括罐，所述罐具有第一室，所述第一室含有包含 至少一種活性成分的局部用治療組合物；和第二室，所述第二室含有封閉組合物；其 中，所述遞送裝置順序地將所述局部用治療組合物和所述封閉組合物遞送到患者的皮膚 上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用藥遞送裝置，其中，所述活性成分在被局部施用時(shí)在 一段時(shí)間內(nèi)提供鎮(zhèn)痛的效果。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用藥遞送裝置，其中，所述封閉組合物在從所述裝置中 分配之后產(chǎn)生噴涂的織物或噴霧型聚合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用藥遞送裝置，其中，所述局部用治療組合物的活性成 分選自下組灼熱劑、涼爽劑、局麻劑、抗刺激劑、灼熱感受劑、涼爽感受劑和麻刺感 受劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用藥遞送裝置，其中，所述封閉組合物含有與所述局部 用治療組合物相關(guān)的標(biāo)識(shí)符。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用藥遞送裝置，其中，所述局部用組合物和封閉組合物 通過(guò)閥進(jìn)行定量控制并且通過(guò)單一噴嘴順序遞送。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用藥遞送裝置，其中，通過(guò)致動(dòng)第一釋放按鈕從所述裝 置中分配所述局部用治療組合物，并且通過(guò)致動(dòng)第二釋放按鈕從所述裝置中分配所述封 閉組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用藥遞送裝置，其中，所述封閉組合物覆蓋在所述局部 用治療組合物的外面。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的局部用藥遞送裝置，其中，被所述封閉組合物覆蓋的面積為 所述局部用治療組合物的面積的大約110%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用藥遞送裝置，其中，所述局部用治療組合物含有第 一鎮(zhèn)痛活性成分和第二抗癢活性成分。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用藥遞送裝置，其中，所述封閉組合物含有抗癢劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用藥遞送裝置，其中，所述局部用治療組合物含有交 聯(lián)劑。
13.—種局部用鎮(zhèn)痛治療裝置，其包括罐，所述罐具有第一室，所述第一室含有包 含至少一種鎮(zhèn)痛活性成分的局部用鎮(zhèn)痛治療組合物；和第二室，所述第二室含有封閉組 合物；其中，所述裝置順序地分配所述局部用鎮(zhèn)痛治療組合物和所述封閉組合物。
14.一種通過(guò)順序施用局部用鎮(zhèn)痛治療組合物和封閉組合物來(lái)治療疼痛的方法。
15.一種用于遞送鎮(zhèn)痛組合物的方法，所述方法包括如下步驟a.將局部用鎮(zhèn)痛組合物施用到患者的外部皮膚表面上；以及b.隨后施用封閉組合物，所述封閉組合物基本上覆蓋患者的外部皮膚表面上的所述 局部用鎮(zhèn)痛組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于順序遞送局部用鎮(zhèn)痛組合物和封閉組合物的遞送裝置和方法。這兩種組合物被容納在含有至少兩個(gè)室的單個(gè)裝置中，所述裝置用于將這些組合物手動(dòng)和/或施壓地遞送至患者的皮膚上。
文檔編號(hào)A61L26/00GK102014885SQ200980114740
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月21日
發(fā)明者L·B·克里克桑諾夫, R·L·羅賓遜 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司